糖尿病肾病相关检验指标与2型糖尿病视网膜病变的相关性研究进展

冯玉沛 ，罗向霞 ，王晗 ，杨敏

糖尿病（diabetes mellitus,DM）是目前常见的一种代谢性疾病，其在全球患病率很高且处于快速增长的阶段。据国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation,IDF）2015年11月统计，全球约有4.15亿人患有糖尿病[1]。其中有75%的糖尿病患者生活在快速城市化的发展中国家，据IDF不完全统计，我国2015年糖尿病患者已达1.14亿人[2]。而糖尿病微血管病变常累及视网膜、肾、心肌、神经组织及足趾，临床上常以糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy,DR）、糖尿病性肾病（diabetic kidney disease，DKD）为主要表现，其微血管壁的病变、微血流紊乱、微循环血液理化特性的改变不断进展，最终致盲、致残及致死，因此近年来防治糖尿病微血管并发症成为医学研究的热点和难点。

1 尿蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）与DR

以尿微量白蛋白监测糖尿病慢性并发症微小血管病变的发生和发展，对发现早期糖尿病肾病、早期糖尿病视网膜病变并及时逆转病变有重要的临床意义[3]。研究发现DR在糖尿病病程早期就可出现，且随病程延长，发生率增加，可作为判断糖尿病微血管病变发生的主要标志并预测DKD的发生。而以UAER作为判断标准时有相当一部分患者可能被简单划归为DKD，但实际上有40%糖尿病患者的尿微量白蛋白升高是由其他非糖尿病因素引起的[4]。通过眼底检查发现视网膜病变结合UAER结果，对DKD的早期明确诊断有实际意义[5]。

邹古明等[6]在对经肾穿刺活检确诊的95例2型糖尿病肾病患者进行眼底检查后发现，DKD患者肾脏损伤病理分型与视网膜病变呈正相关，但其中仍有23.2%患者无视网膜病变，他们认为临床指标中仅24 h尿蛋白定量与糖尿病视网膜病变的发生和发展有一定关系。亦有研究指出尿微量白蛋白可以作为DKD临床期的标志，对DR的发生和发展也有一定的提示作用[7]，但DKD与DR的发生并不完全同步。尿微量白蛋白作为DKD诊断生物标志物的特异性较差，增殖期糖尿病视网膜病变的出现，能够预测肾功能损伤程度，但其与尿微量白蛋白排泄率相关性不大[8]。

2 肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）

由于高血糖导致肾小球高灌注和高滤过，因此在2型糖尿病患者患病初期就出现GFR升高[9]。高血糖所致的糖基化终产物堆积可促使肾小球系膜增殖和肾小球基底膜增厚，除此之外，多元醇通路活化、蛋白激酶C激活、磷酸戊糖途径、氧化应激以及各种细胞因子等的共同作用[10]，促使广泛的毛细血管阻塞和足细胞减少而导致尿蛋白损耗和肾功能下降，即GFR下降。随着肾小球基底膜的进一步增厚，系膜基质增多并出现裂隙，使得尿蛋白渗漏并增多[11]。可见GFR先于尿蛋白出现、贯穿DM整个病程。

糖尿病合并DR而无DKD的原因可能与DKD在Ⅰ、Ⅱ期时不能被早期发现有关，也有研究认为，DR可能早于DKD发生[12]。然而近期研究发现，衡量肾功能的另一指标肾小球滤过率（GFR）与DR的进展呈负相关[13-14]。一项对1613例2型DM患者有关eGFR和DR相互关系的研究结果表明，eGFR为99.4 mL·min-1是预测DR发生的关键点，认为eGFR（estimated GFR）不仅可以作为DKD的诊断指标，也可以预测DR的发生或发展[15]。

3 血清胱抑素C

胱抑素C（cystatin C，Cys C））亦称半胱氨酸蛋白酶抑制剂C，其广泛存在于各种组织的有核细胞及体液中，是低相对分子质量蛋白中与GFR最相关的内源性标志物，且不受年龄、性别和炎症、感染、肿瘤等其他生理因素的影响。肾脏是循环中清除CysC的唯一器官，经肾小球滤过而被降解不再重新进入血循环。因此是一种比肌酐更新、更灵敏的反映肾小球滤过率的检测指标[16]；Suzuki等[17]对2型糖尿病研究发现，CysC可以有效检测出早期糖尿病肾病，并对慢性肾脏病2期的筛选可能非常有用。已有研究表明，2型糖尿病患者的CysC水平与大血管病变及肾病之间均存有关联[18-19]。

人们在大鼠的玻璃体及各层视网膜细胞均发现有CysC的表达[18]；临床研究表明[20]2型糖尿病伴视网膜病变组患者的CysC水平高于2型糖尿病不伴视网膜病变组。He等[21]的研究进一步显示CysC的升高与糖尿病视网膜病变的严重程度正相关，CysC每升高1.25 mg/L，重度视网膜病变发生的风险升高11倍，因此，CysC是预测发生严重糖尿病视网膜病变的高效廉价的血清学指标。陈兰英等[22]通过Logistic多元逐步回归分析表明，CysC是影响2型糖尿病患者视网膜病变发生的独立危险因素，提示检测CysC水平对糖尿病视网膜病变的早期诊断和防治可能具有一定的临床指导意义。

4 同型半胱氨酸

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一种含硫基的非必需氨基酸，其通过诱导过氧化氢产生，使具有细胞毒作用的自由基活性增加，对血管内皮功能造成直接损伤。动脉粥样硬化发生发展的重要危险因素是高Hcy[23]。已有研究显示，Hcy是2型糖尿病大血管病变的独立危险因素[24]。如果降低血Hcy含量，有可能降低糖尿病肾病的发病率[25]。易小艳等[26]认为Hcy在一定意义上可作为这种标志物来检测，其水平升高与肾功能受损密切相关，同时由于肾功能受损加剧了Hcy在患者体内积蓄，继发性加剧了肾脏微血管病变，如此恶性循环使肾功能受损加重，从而增加患者死亡的风险。

近年来，研究发现Hcy在DR的发生发展中发挥作用[27]。然而国内外对血浆Hcy水平与DR的相关性研究不多，且研究结论各家报道不一。有研究显示，糖尿病视网膜病变患者的血浆Hcy的水平明显高于无DR的糖尿病患者[28-29]。近年来多项研究表明高同型半胱氨酸可引起视觉系统障碍，如视网膜动脉硬化[30]、青光眼[31-32]、湿性年龄相关性黄斑病变[33-34]、视网膜血管阻塞或非动脉炎性缺血性视神经病变引起的视神经萎缩[35-36]等。然而Nguyen等[37-38]报道指出其并未发现视网膜病变与高同型半胱氨酸血症的相关性。武圣洁[39]研究发现Hcy、C反应蛋白（C-reactive protein,CRP）在DR患者中明显高于正常对照组，且随着病情的发展而增高，Hcy与CRP呈正相关。Hcy可通过促进炎症反应、损伤血管内皮来影响DR的发生和发展。

糖尿病微血管病变 （diabetic microvascular complication,MCD）主要表现在视网膜、肾，临床上常以DR、DKD不断进展和恶化使得糖尿病患者致盲、致死，因此，MCD的防治成为目前糖尿病研究的热点和难点。现代医学研究发现DR与DKD二者发病机制、危险因素及临床关系相近，故正确认识DR与DKD间的关系与特点，早期建立系统的监测和诊断并在具有症状前适当采取系列有效措施，对有效延缓疾病的进展有积极的意义。