以视神经炎为主的视神经脊髓炎谱系疾病17例临床分析

韦企平，谷新怡，孙艳红，周剑，郝美玲

视神经脊髓炎（neuromyelitis optica,NMO）是主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统的炎性脱髓鞘性疾病。以视神经炎为主要临床表现，并有血清或脑脊液水通道蛋白-4抗体（AQP4-Ab）阳性的视神经炎（optic neuritis,ON）可称为NMO相关性视神经炎（neuromyelitis optica related optic neuritis,NMO-ON）。根据Wingerchuk等新提出的NMO谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder,NMOSD）诊断标准[1]，NMO-ON可归入NMOSD。本文报告17例以视神经炎为主或仅有视神经炎临床表现的NMOSD，对其发病特点和临床病程做回顾性分析，旨在加强对本病的认识和明确其治疗方向。

1 对象与方法

1.1 研究对象

研究对象来自于2016年1月—2017年7月北京中医药大学东方医院眼科门诊（9例）和住院病例（8例），共计17例32只眼（2例单眼发病），由视神经专病医师完成系列检查，包括查阅既往病历记录、详细询问病史、视力和矫正视力、眼压、眼前节和眼底、视野、视觉诱发电位（VEP）、光学相关断层扫描（OCT）等；因大多数病例已在外院完成或重复进行过多项寻找病因的检查，故除常规血、尿及生化检查外，血清或/和脑脊液的免疫相关指标、生物标记物检测及磁共振（MRI）颅脑、脊髓扫描均以补查的方式完成缺项检查（其中5例血清或脑脊液AQP4-Ab送外院检查）。

NMOSD诊断标准 依据近年新提出的诊断标准[1]：至少有1个核心临床症状，血清和/或脑脊液AQP4-IgG呈阳性[细胞转染免疫荧光法（CBA）]，排除其他可能的诊断。其中6个核心临床症状包括：①ON；②急性脊髓炎；③延髓最后区综合征：无其他原因能解释的发作性呃逆、恶心、呕吐；④急性脑干综合征：头晕、复视、共济失调等；⑤急性间脑综合征：症状性发作性睡病、低钠血症、体温调节异常等，脑MRI有NMOSD的特征性间脑病变；⑥大脑综合征（意识水平下降，认知语言等高级皮层功能减退、头痛等）伴有NMODS特征性大脑病变。NMO-ON的诊断参考中华医学会眼科学分会神经眼科学组专家共识[2]。

治疗过程 因就诊的患者病程、病情及用药种类及疗程各不相同，故本组17例治疗未设对照组，对外院转诊或患者希望中医治疗的12例患者，在基本遵循原有激素或/和免疫抑制剂治疗的原则上，根据病情辨证论治加用中药，住院患者同时配合针刺治疗。对首诊我科的5例则以激素治疗为主，配合中药治疗。根据激素应用剂量、持续时间和患者对激素治疗的反应，或以滋阴地黄汤滋阴降火为主，或以锁灵温肾汤温肾壮阳，益气养阴为重。有视神经萎缩者辅助针刺治疗。每个疗程2周，平均治疗4～6个疗程。

1.2 分析方法

对所收集病例的一般情况、发病特点、治疗情况、病程经过及预后进行归纳分析。

2 结果

17例血清或/和脑脊液AQP4-Ab均呈阳性或强阳性，并以ON为主要或唯一临床表现。其中女性15例，男性仅2例；年龄15～54岁，其中＜20岁2例，21～40岁11例，＞41岁4例。病程最短1个月，最长20年，其中＜3个月2例，3～12个月5例，1～3年2例，4～6年5例，7年、8年和20年各1例。

可能发病诱因中2例为产后发病，2例妊娠中发病 （其中1例终止妊娠），1例感冒后发病，1例有干燥综合征，1例有抑郁症；另1例打狂犬疫苗后皮肤过敏未在意，打第三针疫苗后发病。17例中除1例1只眼外，均有复发，16例31只眼的复发次数为1次5只眼，2次13只眼，3次11只眼，4次和11次各1只眼。

归纳本组17例32只眼的临床特点为：①青年女性发病为主，占53%（9/17）。②多呈急性或亚急性严重的双侧视力同时或相继下降，伴有眼球疼痛（19/32，59%）。本组32只眼中无光感～手动13只眼， 数指～0.08有 7只眼，0.1～0.3有 7只眼，0.4～0.6及0.7～1.0的分别有2只眼和3只眼；即ON发病就有62.5%（20/32）的患眼急速失明或近失明。③ON具有临床反复发作及发作后残疾叠加的特点，17例中16例31只眼有复发，占96.8%（31/32），其中1例女性24岁发病，20年病程中复发11次，经神经内科和眼科积极治疗，随访视力右眼0.05，左眼0.2，但视野严重缺损呈管状缩小。最终复诊仍有17只眼（53%）失明（9 只眼）或近失明（8 只眼），0.1～0.3 的 7只眼，0.4～0.6及0.7～1.0的仅各有4只眼。说明本病复发率及视力致残率均高。④眼底以球后视神经炎为主（根据就诊时外院病历记录），少数可有视盘轻度水肿，但反复发病后均有不同程度视神经萎缩。视力≥0.1的12只眼视野检查有中心或旁中心暗点。视觉诱发电位和OCT检查与视力、视野损害程度相符。⑤本病大多有亚临床的≥3个节段的横贯性脊髓炎的MRI影像表现，如本组有9例（9/17，53%）累及颈段和/或上胸段的脊髓隐匿病灶，其中5例有肢体无力或麻木感，1例腰部有束带感及小便轻度障碍。另有2例病变侵犯延髓，但无发作性呃逆、恶心。

3 讨论

3.1 视神经脊髓炎谱系疾病研究进展

从NMO到NMOSD，诊断的内涵是不断变化的,并通过阶梯式的发展向所谓精准性迈进。NMO又称Devic综合征或Devic病，既往对本病是一种单独的疾病，还是多发性硬化（multiple sclerosis,MS）、急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis,ADEM）或其他免疫性疾病的综合症状之一，或仅是MS的变异型或临床亚型，一直有争议。1999年Wingerchuk等[3]根据71例NMO的临床特点、脑脊液及血清检查、MRI显像和长期病程评估，认为NMO病程、病理、神经影像学特点及部位均与MS不同，可能是一个独立的疾病，并提出了NMO的诊断标准：①ON，②急性脊髓炎，③除视神经和脊髓外无其他视经系统病变证据；主要支持标准：头颅MRI阴性，脊髓病变节段≥3个椎体，脑积液WBC＞50/mm3。自从Lennon等[4]于2004年提出AQP4-Ab作为NMO的生物标记物 （该新型血清自身抗体由美国Mayo医院研究组发现）在鉴别MS和NMO时具有很高的敏感性和特异性以来，Wingerchuk等根据血清AQP4-Ab是否阳性，修订了NMO的诊断标准[5]：①必要条件：ON，急性脊髓炎；②支持条件：脊髓MRI异常病变≥3个椎体节段，脑MRI病变不符合MS诊断标准，血清NMO-IgG阳性；③确诊：具备全部必要条件和2项支持条件。 2014年该学者又在ANN会议上建议将NMO和NMOSD合并为NMOSD，并于2015年Neurology杂志发文正式更新了NMOSD的诊断标准[1]（见前文）。最新的诊断标准取消了NMO的单独定义，将NMO整合入NMOSD的大范畴内，并把NMOSD分为2组，AQP4-Ab阳性组和AQP4-Ab阴性组，分别制定相应的诊断细则。采用该诊断法的理由是：①NMO和NMOSD患者在生物学特性上、如临床表现、血液和脑脊液结果及影像特征并无明显差异。 ②虽然部分患者最初发病时没有ON或脊髓炎表现，仅出现NMO颅内典型部位病灶及相应的典型临床表现，但发生后续发作从而最终满足NMO诊断的可能性很高。③当前的免疫治疗策略对于NMO和NMOSD是完全相同的。毛志锋等认为[6]，该新诊断标准具有如下特点：①高度依赖AQP4-Ab的检测结果，并特别推荐细胞转染免疫荧光法（CBA）。②对于AQP4-Ab阳性的NMOSD，诊断标准较旧版本宽松。新标准允许NMOSD的诊断既无ON，又无急性脊髓炎，只要AQP4-Ab阳性并有其他颅内典型部位病灶即可满足诊断。其意义在于使得诊断时间前移并尽早开始干预治疗。③AQP4-Ab阳性的诊断标准中，不再对脊髓病灶的长度做出规定，因脊髓病灶的长短和MRI检查的时间点有关，明确诊断的NMO也可以显示短节段脊髓病灶。④AQP4-Ab阴性的NMOSD可能具有更多诊断上的不确定性，所以临床和MRI条件设定的更为严格。笔者认为新诊断标准将AQP4-Ab阴性的NMOSD单独列出，严格其诊断，具有一定的前瞻性和为不断变迁的诊断标准预留空间。实际上，作为在NMO中起免疫反应的主要目标抗原AQP4家族有多位成员（AQP0-AQP12）。迄今已在血清AQP4-Ab阴性的NMOSD患者中先后检测出抗水通道蛋白1（AQP1）抗体和抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体（MOG-Ab），且MOG-Ab阳性的NMOSD患者临床表现和预后与AQP4-Ab阳性的NMOSD不同[7]。

另一方面，大约90%NMO患者和50%NMOSD患者AQP4抗体阳性[8]，有部分NMO及NMOSD患者尽管采用最可靠的检验方法检验患者急性期治疗前样本血清，AQP4抗体仍为阴性。故仅靠1次血清或/和脑脊液AQP4-Ab阴性尚不足以确认或排除NMO-ON或NMOSD，综合神经影像学所见、全身症状，并随诊观察对最终诊断很有价值。如笔者曾诊疗1例25岁女性患者，2016年10月28日因左侧胸部以下丧失冷热感，曾到某医院检查MRI、AQP4及MOG等均正常，用甲强龙冲击3 d后症状缓解。2017年1月1日左眼视力急剧下降并有牵引痛，在美国某医院检查AQP4-Ab阴性，经激素冲击治疗6d，左眼视力稳定在0.6～0.8。2月22日在美国Mayo医院检测AQP4-Ab仍属阴性，但接近临界值。8月29日因有轻度眼痛不适，视力波动，再查AQP4-Ab呈阳性，但MRI及MOG抗体仍为阴性。包括Mayo医院在内的两家医院都诊断NMOSD，并建议注射利妥昔单抗。先后注射两次该药后，笔者微信随访病情稳定。

3.2 治疗

目前对于以ON为主的NMOSD的治疗，急性期应尽快控制病情，减轻视神经损害，通常以大剂量激素治疗为主，必要时加用免疫抑制剂如硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗等；近年临床随诊发现对激素或其他免疫抑制剂治疗无效的部分病例，利妥昔单抗治疗有效，但该药可引起低血压、白细胞减少等副作用，且价格昂贵影响其临床使用及推广[6]。对部分病情严重或药物难以控制的患者，根据2016年美国单采协会 （The American Society for Apheresis,ASFA）血浆置换（plasma exchange,PE）临床治疗指南[9]，国内有条件的综合医院已开展PE治疗，并取得初步成效。神经眼科学组已反复论证并初步形成专家共识。PE治疗危重ON或NMO-ON的适宜症可参考相关临床治疗指南[8]。对不同免疫抑制剂的应用原则、投用时机、剂量和选用方法，应主要参考神经内科医师的用药意见。笔者临床实践发现，由于许多患者急性发病期需要大剂量激素治疗，病情反复发作的，激素序贯递减疗程大多在1～2年以上。故此，我们对该类患者常在全身辨证的基础上用中药调理，观察发现对于减轻激素的副作用和缓解全身症状有益。在病情缓解期或复发期，除继续用免疫抑制或调节药物稳定病情外，采用中药扶正祛邪，培元固本治疗有助于减少复发和部分取代毒、副作用较大的免疫抑制药物。已有明显视神经萎缩的晚期的康复治疗，除必要的小剂量免疫维持用药外，中药配合针刺治疗可能发挥积极作用。当然，中医参与本类疾病的确切疗效尚待积累更多病例，设计严谨的随机对照研究进行探索。