活化凝血时间监测冠心病介入术后肝素抗凝应用的研究进展

林小叶，刘 斌，刁鸿英，郭子源

(吉林大学第二医院 心血管内科，吉林 长春130041)

*通讯作者

活化凝血时间监测冠心病介入术后肝素抗凝应用的研究进展

林小叶，刘 斌*，刁鸿英，郭子源

(吉林大学第二医院 心血管内科，吉林 长春130041)

近年来医学技术飞速发展，目前，经皮冠状动脉介入治疗已广泛应用于临床，并成为治疗冠心病的重要和主要手段。手术治疗容易引起斑块破裂、血管内皮细胞损伤、异物刺激等极易激活凝血系统，形成血栓，造成心肌损伤，对近期和远期预后产生影响。术后抗凝药物的合理应用也是关系到手术预后的重要因素[1]。由于经皮冠状动脉介入术是在肝素化下进行的，为预防术后急性及亚急性支架内血栓的形成，术后必须采用抗凝药物、抗血小板药物治疗[2]。活化凝血时间(Activated Clotting Time of Whole Blood，ACT)可用于监测肝素和直接凝血酶抑制剂的应用[3]。在经皮冠状动脉腔内血管成形术(PTCA)及支架植入后监测活化凝血时间，可随时调整抗凝剂的使用剂量，为个体化应用提供客观依据，在保证药物抗凝效果的同时最大化抗凝效果，同时为PTCA和支架置入手术安全顺利的进行提供保障[4]。本文就活化凝血时间在监测冠心病患者手术治疗后抗凝剂的应用作一综述。

1 活化凝血时间概述

活化凝血时间目前在国内外已经广泛应用于临床，特别是在心脏手术血液体外循环的应用中，是检测凝血时间的标准指标[5]。对活化凝血时间水平进行监测能够明确患者血液中需要的抗凝药物剂量和鱼精蛋白拮抗剂量，能够有效避免手术后发生渗血或血栓。活化凝血时间的测定能够确定患者采用肝素抗凝的程度，便于控制肝素的使用剂量，确保支架中血液运行通畅，避免生成血栓；同时也可应用于PTCA联合支架植入手术后是否拔管的重要指征。吴俊等[6]对PTCA治疗患者进行研究，通过活化凝血时间监测值确定患者是否进行拔管处理，结果显示通常在术后4 h拔出鞘管，拔管时活化凝血时间安全值为<200.0 s。PTCA联合支架植入手术中应用肝素剂量大，以防止术后血栓的生成，术后对活化凝血时间进行监测，为正常水平(80-120 s)的1.5-2.0倍[7]。如果拔管监测活化凝血时间超过200 s，则需延长拔管时间。临床中可通过对活化凝血时间进行监测完成对患者的针对性治疗。

2 活化凝血时间监测的发展

2.1 凝血时间监测方法的发展

测定凝血时间的方法包括毛细血管采血法、静脉采血法和活化凝血时间法等[8]。(1)毛细血管采血法：采集血液时容易混入组织液，因此即使处于内源性凝血因子匮乏的情况下，仍会发生外源性凝血，影响检测结果，出现假阴性结果，此法检测灵敏度差，临床目前已经淘汰。(2)静脉采血法：较毛细血管采血法而言，混入的组织液较少，实用性较高。(3)活化凝血时间法：作为内源性系统第三的筛选试验之一，活化凝血时间法是将白陶土部分凝血活酶悬液添加到等待检测的血液中，通过接触激活活化系统的凝血因子并且给予凝血反应足够多的催化面积。临床应用中通常是采用活化凝血时间仪器完成检测，检测速度快、操作方便，在临床的应用效果得到肯定。

2.2 活化凝血时间监测的实践意义

临床上曾由于缺乏对经皮冠状动脉介入术(PCI)患者凝血状态的个体监测，造成在抗凝剂使用量上的偏差，导致副作用直接威胁部分患者的生命安全[9]。为解决冠心病患者在介入治疗中的凝血问题，在试验中采用活化凝血时间仪对患者进行活化凝血时间监测，能够在出现状况的第一时间内迅速采取应对措施，保障手术的顺利实施。临床对冠状动脉性心脏病患者介入手术后抗凝剂使用中监测活化凝血时间，发现低分子肝素对活化凝血时间值有一定影响，阿司匹林一类抗血小板药物则对活化凝血时间影响不大[10]。杨睿海等[11]对冠心病介入治疗术后患者进行活化凝血时间监测，以调整肝素的使用剂量，结果活化凝血时间监测患者肝素使用剂量明显低于未监测患者，组间统计学差异具有显著意义(P<0.05)。证明活化凝血时间监测对冠心病介入治疗肝素的应用具有指导意义。能够测定凝血时间的方法有很多，但就目前而言，包括活化凝血时间法在内的绝大多数方法由于缺少对内源性凝血因子的检测，其敏感度或者准确性都不如活化部分凝血活酶时间法。

3 活化凝血时间监测与冠心病PCI肝素抗凝

3.1 冠心病PCI的抗凝治疗机制

冠脉介入治疗术时，鞘管进入血管，导致血管内皮受到一定程度的伤害。内皮由于受到损伤，组织因子大量生成激活外源性凝血路径，产生微量的凝血酶，先后活化血小板和凝血因子，最后激活X a凝血因子。肝素类药物的作用原理是抑制凝血因子活性，提高抗凝血酶的活性，以达到抑制凝血酶的效果。经皮冠状动脉介入术后，取出鞘管，血管壁受到伤害，内皮下的组织被暴露出，皮下带负电荷的胶原纤维激活Ⅻ因子启动内源性凝血，其凝血作用显著减弱[12]。在支架植入术后不间断的使用肝素抗凝，造成术后出血。虽然低分子肝素皮下注射的生物利用度高且与普通肝素药理作用相仿，但因其分子质量低，所以对凝血因子 Ⅱa的抑制作用比普通肝素小[13]。

3.2 活化凝血时间监测与低分子肝素的应用

活化凝血时间的监测是参考肝素的半衰期。经动脉造影行冠脉介入术的患者较支架植入的患者，在活化凝血时间数值上并没有明显变化，但支架植入的患者活化凝血时间数值上相对延长[14]。接受低分子肝素治疗也会影响患者活化凝血时间，和治疗前活化凝血时间相比较发现时间相对延长。监测活化凝血时间值，可发现在经皮冠状动脉介入术过程中，普通肝素在经皮下推注后迅速起效，大概于手术4 h后其数值基本降至手术前的水平。这一快速反应过程大致满足肝素在体内代谢的条件，即直接静脉推注可立即起效；在手术后的3 h-4 h活化凝血时间能恢复至术前水平，而肝素的半衰期是在2 h-3 h之间[15]。支架植入后，低分子肝素注射的时间并不会过多的影响患者。普通肝素和低分子肝素的叠加效果基本维持在相近水平，皮下推注低分子肝素的时间并不会对其造成太大影响[16]。肝素具有剂量效应，由于用活化凝血时间监测在检测肝素变化上具有高度的精确性和灵敏度，而且操作简单又方便，所以每次检测时间并不久(<3 min)[17]。因此在肝素的监测中活化凝血时间法非常适用，此法不但填补了肝素只能进行静脉推注或滴注使用的局限性，又能够随时对经皮冠状动脉介入术患者的肝素水平用活化凝血时间仪进行严密的监控，避免由于个体差异在手术过程中产生的对临床经验不适用而造成的出血现象。

活化凝血时间仪器应用于抗凝治疗的定量监测中，使得患者在出血时能够遵循定量依据，而不用根据经验加用凝血剂治疗，能够有效阻止血液凝固，减少出血量[18]。在经皮冠状动脉介入术中不论是否植入支架，运用活化凝血时间仪在经皮下静脉推注肝素后监测活化凝血时间，发现激活的一部分凝血酶原时间数值与原来相比扩大2.5倍以上，患者随时可能发生出血。肝素注射后的每10 min监测一次活化凝血时间值，发现活化凝血时间数值正逐渐降低恢复至正常水平，术后4 h活化凝血时间值已经基本恢复到术前水平。若检查患者的患病史的过程中并没有发现显著的异常问题，整个手术过程中严格按照要求操作进行，考虑可能是因为不同患者对肝素的敏感性存在显著差异，因此导致结果不同。相关临床研究证实[19,20]低分子肝素在导管室中的应用具有较高的安全性。国外学者进行相关研究[21]，发现经静脉注入肝素后，体外实验与体内实验结果均表示活化凝血时间具有明显的抗凝效应。并且普通肝素的使用导致活化凝血时间延长，低分子肝素导致的活化凝血时间延长更稳定。Faraoni,D.等[22]研究发现，经静脉注射不同剂量的低分子肝素。低剂量注射30 min后活化凝血时间均值约为165.0 s左右，高剂量则约为190.0 s，组间差异显著(P<0.05)[23]。表明活化凝血时间对静脉注射低分子肝素后是敏感的，由此可推测术前经静脉注射低分子肝素后并采用活化凝血时间监测抗凝效果具有可行性，临床检查以及治疗中均可对活化凝血时间进行监测以此来指导抗凝治疗。Guzzetta,N.等[24]研究发现活化凝血时间与临床结果具有明显的相关性，但未能证实活化凝血时间与临床出/缺血事件的相关性，考虑与样本选取范围和数量相关。因为静脉注射低分子肝素后活化凝血时间明显延长，且维持时间久，能够迅速检测，方便快捷。因此笔者认为活化凝血时间可作为临床中冠心病介入治疗后肝素抗凝的监测指标，指导肝素的实际应用具有积极意义。

4 总结与展望

活化凝血时间在肝素治疗监护中有应用价值，可以为临床上经皮冠状动脉介入手术患者个体肝素的应用剂量提供客观依据[25]。同时也可保障支架植入手术安全顺利的进行。活化凝血时间是在凝血时间的基础上进行改良，虽然此法仍存在一定的不足之处，例如缺少对内源性凝血因子的检测，但在临床中依然发挥着重要作用。ACT监测肝素浓度客观、有效，为预防冠脉介入患者出血提供理论依据。

近年来随着医疗水平的提高和监测技术的不断发展，部分传统的监测技术正在受到社会各界不同程度的质疑和挑战。而支架置入术和术后用活化凝血时间仪监测，可根据监测的数值进行肝素量的调整并及时反馈抗凝效果，还能够为手术的顺利进行提供安全保障。因此，活化凝血时间法是目前监测肝素用量的较好指标；但活化凝血时间法亦存在许多的不足。虽然测定凝血时间的方法多样化，但就目前而言，包括活化凝血时间法在内的绝大多数方法由于缺乏对内源性凝血因子的检测，其敏感度或者准确性都不如活化部分凝血活酶时间法。由此可见活化凝血时间法还是有发展的空间和进步的可能性。

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