桥本甲状腺炎合并甲状腺乳头状癌诊断进展

雒毅强，张 广

(吉林大学中日联谊医院 甲状腺外科，吉林省外科转化医学重点实验室，吉林省甲状腺疾病防治工程实验室，吉林 长春130033)

桥本甲状腺炎合并甲状腺乳头状癌诊断进展

雒毅强，张 广*

(吉林大学中日联谊医院 甲状腺外科，吉林省外科转化医学重点实验室，吉林省甲状腺疾病防治工程实验室，吉林 长春130033)

桥本甲状腺炎(HT)，又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎(CLT)，是一种器官特异性自身免疫性疾病，其主要特点是特异性甲状腺自身抗体形成和甲状腺内大量淋巴细胞浸润，最终导致甲状腺组织结构破坏和甲状腺功能低下。甲状腺癌(TC)是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，病理分型分为甲状腺乳头状癌，甲状腺髓样癌，甲状腺滤泡状癌，甲状腺未分化癌，其中甲状腺乳头状癌(PTC)是TC中最常见的病理分型，约占70%-80%。HT和PTC作为最常见的甲状腺疾病之一，发病率均呈现上升趋势。近年来，HT合并PTC的报道层出不穷，引起了学者们的广泛关注。然而，一直以来二者之间的关系都存在着争议，同时规范化的诊疗模式在国内外尚无统一标准。本文就其流行病学、病理学改变、发病机制及诊断等方面做一综述，为临床医生和相关研究工作者提供借鉴。

1 HT合并PTC的流行病学研究

HT合并TC最早由Lindsay等在1952年提出，临床并不常见。随着医疗水平的进步、疾病检出率的上升，HT合并PTC的患者变得屡见不鲜，其中甲状腺乳头状微小癌(PTMC)多见，发病率逐年增高。Repplinger等[1]对(1994-2007年)1198例甲状腺手术患者进行回顾性研究，发现217例HT患者中合并PTC患者63人(29%)，而981例非HT患者合并PTC患者230人(23%)(P=0.051)，而在所有女性TC患者中，59例HT患者有56例同时合并PTC(95%)，明显高于非HT患者的81%(159/196)(P=0.006)，提示HT与PTC之间可能有相关性，尤其在女性患者中；Konturek[2]等对(2002-2010年)7545例甲状腺手术患者进行回顾性研究，在452例HT患者中发现PTC患者106人(23.5%)，7093例非HT患者中发现PTC患者530人(7.5%)(P<0.001)，结果表明与非HT患者相比，HT患者发生PTC的风险明显升高。文献报道，国内外HT合并TC发病率存在差异,国外为0.3%-58.0%[3，4]，国内为0.6%-52.26%[5，6]，原因可能与人种、环境、性别、手术指征、PTC检出水平不同以及微小癌的漏诊等多种因素有关。

2 HT合并PTC的组织病理学特点

HT病变甲状腺组织内均可见大量淋巴细胞、浆细胞浸润,有淋巴滤泡形成，而合并甲状腺癌的HT中，癌组织与HT 病变混合存在,癌细胞主要呈小灶状似“ 播种样” 散布于HT 病变中,在HT与癌组织之间或存在移行区现象[7]。Chui等[8]在研究中发现HT中存在一些微小不典型增生病灶，尤其一些较重的甲状腺炎腺体内可伴有多灶微小癌，这些病灶与PTC癌灶很像，但是由于缺乏浸润性生长、乳头状结构及核内假包涵体，所以不能认为是PTC，可能是PTC的癌前病变。HT 癌变的病理诊断尚无统一标准,王家耀等建议:①符合HT合并TC的诊断标准;②有甲状腺肿大及功能低下至少3 年以上病史或3 年前病理学诊断过HT;③HT 病变与癌之间有非典型增生移行区;④抗甲状腺抗体血清免疫学检查(甲状腺微粒体抗体,甲状腺球蛋白抗体)阳性，前三条为基本条件[9]。

3 HT合并PTC的发病机制

对于HT合并PTC，多数研究倾向于二者之间存在密切关系[10]，然而也有学者认为二者之间可能只是偶然并存的关系[11]。目前为止，HT合并PTC的发病机制尚不明确，主要包括三种假说：HT促进PTC形成；HT和PTC存在共同病因；HT为一种TC的宿主免疫反应。可能存在的机制如下：

3.1 分子生物学机制

3.1.1 RET/PTC重排 研究表明，RET基因重排与PTC之间密切相关,这种基因改变可能为PTC的特异性标志[12]。通常情况下，RET 启动子处于失活状态，当RET 基因与异源基因融合后，异源基因的启动子上调了RET-TK 在甲状腺滤泡细胞中的表达，可能进一步导致PTC形成。Rhoden等通过荧光原位杂交和逆转录聚合酶链反应技术在HT中非肿瘤细胞检测到了RET/PTC重排，并提出炎症过程可能促使RET/PTC发生重排的假设，进一步导致PTC发生[13]。此外，炎症相关的自由基的产生、细胞因子的分泌以及滤泡上皮细胞的增生等因素可能通过影响染色体的结构而诱发RET/PTC重排[14]。因此，RET/PTC重排激活可能是HT发生癌变的一个分子生物学基础。

3.1.2 p63基因 p63基因为p53基因家族成员，P63蛋白是良好的外胚层干细胞的标记物，对于胚胎外胚层的发育，上皮干细胞的增生、生长具有重要意义。Unger等[15]通过免疫组化技术在研究中发现，P63常常表达于PTC和HT，且两者之间没有明显差异，而其它良恶性病变中很少或不表达。由此提出两种假设：(1)HT诱导P63的表达。HT中产生的炎性介质或细胞因子可能刺激、诱导P63在成熟滤泡细胞中表达，而P63蛋白可能导致癌变发生；(2)P63表达导致HT。作为一种转录的调节基因，P63在PTC形成过程中表达，此外通过改变免疫细胞表面物质而导致慢性炎症。P63可表达于HT、PTC及实性细胞巢中，且无明显差异，因而P63阳性的实性细胞巢等胚胎残留物处于非胚胎细胞微环境可能引起免疫反应导致HT，而其自身的多能干细胞分化能力也能恶性分化为PTC[16]。所以，P63阳性的实性细胞巢等胚胎残留物可能为HT和PTC的共同致病因素。

3.1.3 CK19 CK19是一种低相对分子质量角蛋白，广泛存在于上皮细胞胞浆中,是构成细胞骨架的一类中间丝状物。较早研究发现，桥本甲状腺炎中CK19阳性细胞呈灶性、小簇状散在分布于淋巴滤泡周围，且有甲状腺乳头状癌细胞核样改变[17]。李晓梅等[18]在HT合并PTC的患者中发现，CK19在相对正常的滤泡上皮细胞中阴性,非典型增生的滤泡上皮有不同程度的阳性表达，乳头状癌组织强阳性表达。在HT滤泡上皮增生组织、非典型增生组织和癌变组织中，CK19阳性表达逐渐增强，表明HT中的非典型增生病灶可能是HT向PTC的过度阶段。

3.1.4 PI3K/AKT信号转导通路 PI3K是细胞内一个重要的信号传导分子，活化后可使AKT转位于细胞膜并获得催化活性，进而激活或抑制下游的靶蛋白，调节细胞的增殖与凋亡。有研究报道，AKT1、AKT2在正常甲状腺组织中无表达，而在HT和分化型甲状腺癌中均高度表达，且无明显差异。慢性炎症可能通过激活PI3K/AKT，后者抑制细胞凋亡和促进细胞增殖最终导致恶化[19]。

3.1.5 其它 近年来出现一些研究在其它分子生物学方面对HT合并PTC的发病机制进行阐述。hOGG1是一种修复DNA氧化损伤的关键酶，其杂合性丢失(hOGG1 LOH)与头颈部鳞状细胞癌、肺癌等发生密切相关。Royer等通过PCR技术发现hOGG1 LOH表达于HT和PTC，其他良性甲状腺疾病无表达，认为长期处于HT状态的患者可能发生hOGG1 LOH等基因改变，最终可能导致PTC的形成[20]；CD98为细胞表面跨膜蛋白二聚体，通过激活相关蛋白来调控细胞内的信号传导，在肿瘤的发生发展中发挥着重要作用。研究报道，相对于正常甲状腺组织和Graves病等甲状腺良性疾病，CD98在HT和PTC中表达下调，表明HT和PTC之间可能存在一定相关性[21]。此外，Chui等[8]通过免疫组化染色技术检测PTC相关标记物，结果发现HT不典型病灶中TTF-1和甲状腺球蛋白表达率为百分之百，HBME-1、CK19、galectin-3和cyclin-D1为弥漫强阳性表达，而在正常甲状腺组织和其它良性病变中阴性表达或局灶性弱阳性表达。

3.2 内分泌机制

目前存在一种TSH假说，认为桥本甲状腺炎引起甲状腺机能减退，导致促甲状腺激素水平的升高，升高的促甲状腺激素长期过度刺激甲状腺滤泡细胞增殖，从而促进了甲状腺乳头状癌形成[22]。有学者报道，伴有结节形成的HT合并PTC的比例(9.4%)明显大于结节性甲状腺肿合并PTC的比例(6.4%)[23]，该研究结果符合TSH假说。伦语等[24]在研究中发现，在PTC患者中HT 患者和不伴HT 患者的TSH 浓度存在明显差异，进一步说明了HT 相关的TSH 升高可能在PTC形成过程中发挥着一定作用。另一方面，循证证据表明，术后TSH抑制治疗可以降低分化型甲状腺癌的复发率和提高分化型甲状腺癌患者的总体生存率。

3.3 免疫炎症因素

慢性炎症作为细胞发生恶性转化的致病因素之一，已经成为多数恶性肿瘤发病的主要病理基础。在桥本甲状腺炎患者中，炎症反应通过炎性细胞释放活性氧类等物质损伤DNA,诱导基因发生突变，进一步导致PTC发生[25]。另外，慢性炎症持续刺激可能抑制肿瘤的免疫监视功能，进而导致肿瘤发生免疫逃逸，机体无法及时对肿瘤细胞进行识别和清除，有利于肿瘤的发生、发展[26]。Gopalakrishnan 等[27]通过研究发现HT患者存在CD4/CD8比例显著下降，具有统计学意义。而CD4+/CD8+比值下降甚至倒置被认为是细胞免疫功能受抑制的表现，这种抗肿瘤免疫抑制状态可能为肿瘤形成提供了良好的条件。作为一种自身免疫性疾病，HT患者血清中常常伴有甲状腺自身抗体TGAB、TMAB滴度的升高，同时这些自身抗体，尤其TGAB也是甲状腺恶性结节的独立危险因素，无论是否合并自身免疫性甲状腺疾病[28]，提示HT和PTC可能存在着共同的病理免疫学基础。

3.4 高碘因素

研究表明，高碘可能与多种甲状腺疾病相关。目前国内外学者认为高碘的摄入可从多个方面影响自身免疫性甲状腺炎的发生[29]：(1)高碘刺激B 淋巴细胞产生免疫球蛋白，促进巨噬细胞活性及巨噬细胞和树突样细胞抗原递呈功能；(2)高碘使甲状腺球蛋白碘化后,其自身抗原性加强；(3)高碘导致甲状腺抗氧化能力下降，自由基和γ-干扰素等因子产生增加,损伤甲状腺细胞膜脂或蛋白质，而γ-干扰素作为抗原递呈细胞和辅助性T 细胞的共同刺激信号,使甲状腺组织HLA-Ⅱ类抗原的异常表达，触发针对甲状腺的自身免疫反应。目前没有充分证据表明碘过量与甲状腺癌发生有关，碘过量可以导致乳头状甲状腺癌发病率增加，但是对甲状腺癌总发病率影响不大[30]。碘作为我们重要的环境因素之一，摄入过量可能会同时增加HT和PTC的发病风险，还需要流行病学和基础研究资料进一步证实。

3.5 电离辐射因素

电离辐射与HT和TC关系密切。作为二者共同的致病因素，电离辐射可以直接导致细胞核畸变、相关基因突变,同时可能一定程度上造成甲状腺滤泡上皮细胞破坏。后者一方面可导致抗甲状腺自身抗体的产生而引起HT,另一方面引起血中甲状腺素水平下降,TSH升高,导致甲状腺上皮细胞增生及甲状腺癌的发生[31，32]。

3.6 HT发生可能是机体对肿瘤产生的宿主免疫反应

少数学者认为，PTC产生的抗原导致淋巴细胞在甲状腺实质浸润，促使HT发生，其最终结果可能有利于抑制肿瘤的发生发展[33]。

4 HT合并PTC的诊断

单纯的HT诊断并不困难，但是HT合并PTC尤其是微小癌的时候，其漏诊率相对较高，与HT超声下弥漫性改变、假结节形成、恶性结节不典型等因素有关。由于单纯HT和HT合并PTC的治疗手段截然不同，再加上HT合并PTC术前诊断难度较大，因此术前诊断至关重要。临床上多数HT合并PTC通过术中术后病理组织学确诊。对于术前可疑合并PTC的HT患者来说，高频超声检查作为首选，其对甲状腺结节和颈部淋巴结具有较高的敏感性和特异性。超声引导下细针穿刺细胞学检查(FNA)可以进一步提高诊断的准确性，但是目标结节的定位比较困难，特别是合并微小癌的患者，并且其结果还会受到操作者和阅片者水平的限制。因此，对高度怀疑甲状腺癌病灶如FNA 结果阴性，需要重复穿刺降低假阴性率[34]。随着对HT合并PTC的分子生物学特征研究的不断深入，FNA结合多基因联合诊断可以进一步提高HT合并PTC诊断的准确性，但不推荐作为常规检查。CT、MRI和ECT等检查在HT合并甲状腺结节评估方面均未显示出更大的优势，不应该作为常规检查。HT患者在出现以下情况时应警惕合并PTC[35]：①中年女性患者；②结节较硬，活动性差或病程较长，结节突然增大或伴声音嘶哑、吞咽困难者，在排除其他疾病后应高度警惕合并甲状腺癌；③超声检查表现为实性结节，形态不规则，边界不清，尤其对伴有点状强回声、砂砾样钙化或异常肿大淋巴结者应高度警惕。

综上所述，HT合并PTC发病率逐年增长，目前研究对二者之间的关系存在争议，但是多数研究倾向于HT患者伴发PTC的风险增加，其机制可能是基因突变、重排等分子生物学改变、内分泌以及免疫炎症等多种因素综合作用，还有待于大样本前瞻性研究进一步阐述。尽管如此，对于HT患者我们应该提高重视，加强随访，争取早期诊断，早期治疗。

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吉林省科技厅国际科技合作项目(3D515N653430)

1007-4287(2017)04-0735-04

2016-11-04)

*通讯作者