眼巩膜受侵母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤1例并文献复习

刘 芳，朱耿军，任立参，沈卫章，赵 岩，徐 文

(吉林大学第二医院 肿瘤·血液科，吉林 长春130041)

*通讯作者

眼巩膜受侵母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤1例并文献复习

刘 芳，朱耿军，任立参，沈卫章，赵 岩，徐 文*

(吉林大学第二医院 肿瘤·血液科，吉林 长春130041)

母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤( blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm，BPDCN)是一种罕见的血液系统恶性肿瘤，易侵犯皮肤和骨髓，目前的诊断还没有完全特征性的指标，治疗上亦无标准有效的治疗手段。BPDCN的发病以老年人居多，现总结我科收治的1例青年男性BPDCN患者临床资料，并结合国内外报道的BPDCN病例，回顾性分析患者的临床特征，提高临床医生对BPDCN的诊疗水平。

1 病例资料

患者，男性，25岁，2014年初发现左上臂皮下肿物，青紫色结节，1年后皮损陆续出现在背部、胸部、大腿、面部。来我院皮肤科取病理示：转移性肿瘤或淋巴网状肿瘤待除外，免疫组化LCA弥漫(+)、Ki67 60%(+)、AE1/AE3(-),CD56弥漫(+)、CK7(-)、CK20(-)、CK20(-)、CD3散在(+)、CD4弥漫(+)、CD20(+)、CD8散在(+)、CD31弥漫(+)，提示母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤，北京友谊医院会诊意见：结合吉林大学第二医院免疫组化，北京友谊医院病理科组化：TDT(散在+)、CD123(+)、CD34(-)、MPO(-)，病理诊断：(左上肢)皮肤母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤。入院后查血常规示：WBC165.7×109/L。Hb132 g/L，Plt 72×109/L。骨髓像示：淋巴细胞(系)明显增多，以大原始及幼稚淋巴细胞为主，占94.5%，其胞体较小、胞浆量少、色蓝、核圆、不规则、染色质粗糙、可见核仁。

根据病史、临床表现、辅助检查可明确诊断为母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤。给予地塞米松+长春新碱+环磷酰胺预处理后，白细胞减少至6.1×109/L。随后开始给予长春新碱+表柔比星+环磷酰胺+培门冬酰胺酶+泼尼松诱导化疗。1个周期后复查骨髓像，原始加幼稚淋巴细胞占2.5%，达到血液学完全缓解(CR)。巩固化疗前行腰椎穿刺，同时给予预防性鞘内注射(地塞米松+阿糖胞苷)，脑脊液示：潘氏试验阳性。考虑中枢神经系统白血病。5天后复查脑脊液，未见异常。遂给予预防性鞘内注射4次。同时行2周期巩固化疗：化疗方案分别为大剂量甲氨蝶呤，依托泊苷+长春新碱+阿糖胞苷+培门冬酰胺酶+地塞米松。巩固化疗结束后复查骨髓：原始加幼稚淋巴细胞为17%。考虑疾病复发。给予吉西他滨+地塞米松+顺铂挽救化疗2周期。1个月后患者因“左眼肿物1周，牙痛2天”再次入院，查体：左眼巩膜可见结节状肿物生长，大小约5 mm×3 mm，边界清楚，无压痛，结膜下少许出血。骨穿结果示：淋巴细胞占33%，其中幼稚淋巴细胞占22%。提示淋巴瘤白血病复发骨髓像。考虑挽救治疗失败。给予柔红霉素+阿糖胞苷三线治疗，化疗后眼部肿物消失，但不久骨髓再次复发，同时中枢浸润而死亡。

2 讨论

BPDCN是一种罕见、侵袭度高、来源于浆细胞样树突状细胞的血液恶性肿瘤。在上个世纪90年代中叶，由于它独特的细胞学和免疫学表型被描述为CD4+自然杀伤细胞肿瘤白血病。在2008年的世界卫生组织关于血液和淋巴组织肿瘤的分类中首次将BPDCN归类到急性髓系白血病和相关前驱肿瘤下[1]。

BPDCN的病因目前仍未知。BPDCN患者早期可仅表现为皮肤发红，无痛痒，继而全身出现多发性红斑，逐渐发展为皮肤青紫色结节，结节逐渐增大，迅速全身播散。也有文献提出一类没有皮肤损害的BPDCN患者，他们相对于有皮损的患者来说预后较差。另外淋巴结、软组织、外周血和骨髓，甚至中枢神经系统都可同时受累，还有纵隔、胰腺受累的报告。一旦累及其他部位，患者病情进展迅速，临床过程凶险。目前BPDCN的诊断主要依靠病理活检、免疫组织化学检查。瘤细胞形态类似于淋巴母细胞，胞体中等大，胞质少，核圆、椭圆或稍不规则，染色质细致，核仁不明显[2]。肿瘤细胞表现为血细胞原始细胞的形态,CD4 、CD56、CD123 表达阳性。大约在1/3的案例中TDT是阳性的。很少情况下，CD56是阴性的，若CD4、CDl23和TcLl阳性亦可诊断[1]。 BPDCN目前的治疗方案可能更多来源于一些治疗恶性血液肿瘤的普遍疗法，比如非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病以及急性髓系白血病。Pagano[3]报道了41名BPDCN患者(26名急粒方案+15名急淋方案)采用了诱导治疗。17名患者(7名急粒方案+10名急淋方案)达到了完全缓解，此研究提示急淋化疗方案较急粒方案有更好的效果，差异有统计学意义(P=0.02)。尽管前瞻的、随机研究还没有比较急淋和急性髓系白血病方案的差异，但国内外的回顾性研究中的数据提示在诱导缓解方面急淋方案有效率高。另外，NaoyaI shibashi[4]报道了一例不愿意接受化疗的77岁来自日本的BPDCN患者，给予其皮肤损害部位总共30Gry的照射剂量，放疗过的皮肤损害面积减小，而没有被照射部位的皮肤病变迅速扩大。造血干细胞移植是目前有可能使BPDCN达到长期缓解的治疗方案，Roos-Weil[5]研究的19名患者在第一次缓解后接受了异基因造血干细胞移植。3年的复发累积发病率、无病生存期、总生存率分别是32%、33%、41%。Tomohiro Aoki[6]等人回顾性分析了来自日本的25名BPDCN患者(14名异体移植+11名自体移植)，4年存活率分别是82%(自体移植)和53%(异体移植)，无进展生存期分别是73%(自体移植)和48%(异体移植)，这一结果表明在BPDCN患者完全缓解后接受自体移植具有较好的前景。来自山东滨州医学院[7]的一篇报道中，一例发现ETV6基因重排的没有皮损的BPDCN的病人，在骨髓完全缓解后出现了严重的头痛，头部CT没有发现明显的异常，该文章没有具体描述该患者脑脊液的性质，在进行鞘内注射(阿糖胞苷、甲氨蝶呤和地塞米松)后头痛症状逐渐缓解。本文中的患者在诱导缓解后，及时的鞘内预防性注射，并没有出现明显的头痛，因此BPDCN全身治疗骨髓完全缓解后预防性的鞘注是必要的。

本文中的患者首发症状即为皮肤结节，间隔仅2个月，复诊时即出现骨髓的浸润，治疗期间也出现了中枢的侵犯，同时出现罕见的巩膜浸润病灶。说明此病可以侵犯各个器官，恶性度极高。该患者再次复发后采用髓系白血病方案(DA)，短时有效，但很快再次进展。说明其对未用过的化疗药物敏感，但很快耐药。BPDCN 对哪种化疗药物持久，多国专家曾进行许多尝试。Leitenberger[8]报道了一个2周期CHOP方案治疗后复发的BPDCN患者，在每周用普拉曲沙之后皮肤肿瘤消退。Hatano[9]通过应用低剂量的依托泊苷使一个BPDCN复发的患者达到了很长时间的缓解。但这些都是个案报道。靶向药物对BPDCN是否有效目前答案未知。 Shieh[10]用硼替佐米联合地塞米松及沙利度胺治疗1 例BPDCN患者，治疗后病情迅速缓解，虽然患者最终死于肿瘤溶解综合征，但仍显示了硼替佐米在治疗该病方面的强大作用。该病中位生存时间12 -14个月。Bekkenk[11]等对63 例BPDCN 患者多因素分析表明，年龄<40岁、TdT高表达(>50%) 是独立的预后良好因素。另有文献报道发病时WBC较高、Plt较低的患者，总生存时间较短[12]。

总之，BPDCN目前仅仅通过回顾性的案例报道来指导治疗决策，前瞻性的数据还很缺乏。急淋和急粒的诱导缓解治疗方案可以短期内相对提高BPDCN的缓解率，有时急淋方案要优于急粒方案。相关的数据提示在第一次诱导缓解治疗后接受造血干细胞移植，可以带来较长时间的缓解率。最后希望靶向药物能在不久的将来为BPDCN患者带来福音。

[1] Swerdlow S H.WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues /[M].International Agency for Research on Cancer,2008：145-147.

[2] 刘恩彬,陈辉树,张培红,等.母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤病理学观察[J].诊断病理学杂志,2011(4):257.

[3] Pagano L,Valentini C G,Pulsoni A,et al.Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm with leukemic presentation:an Italian multicenter study[J].Haematologica,2012,98(2):239.

[4]Ishibashi N,Maebayashi T,Aizawa T,et al.Radiation therapy for cutaneous blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm:a case report and review of the literature.[J].International Journal of Clinical & Experimental Medicine,2015,8(5):8204.

[5]Roos-Weil D,Dietrich S,Boumendil A,et al.Stem cell transplantation can provide durable disease control in blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm:a retrospective study from the European Group for Blood and Marrow Transplantation[J].Blood,2013,121(3):440.

[6]Aoki T,Suzuki R,Kuwatsuka Y,et al.Long-term survival following autologous and allogeneic stem cell transplantation for blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm.[J].Blood,2015,125(23):3559.

[7]Gao N A,Wang X X,Sun J R,et al.Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm with leukemic manifestation and ETV6 gene rearrangement:A case report[J].Experimental & Therapeutic Medicine,2015,9(4):1109.

[8]Leitenberger J J,Berthelot C N,Polder K D,et al.CD4+ CD56+ hematodermic/plasmacytoid dendritic cell tumor with response to pralatrexate[J].Journal of the American Academy of Dermatology,2008,58(3):480.

[9]Hatano Y,Ogata M,Ohishi M,et al.Maintenance of long-term remission using oral administration of low-dose etoposide in a patient demonstrating a relapse of blastic natural killer-cell lymphoma[J].Clinical & Experimental Dermatology,2007,32(1):96.

[10]Shieh M P,Reisian N,Walavalkar V,et al.Excessive therapeutic response in a case of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm[J].Clinical Advances in Hematology & Oncology H & O,2012,10(1):56.

[11]Bekkenk M W,Jansen P M,Meijer C J,et al.CD56+ hematological neoplasms presenting in the skin:a retrospective analysis of 23 new cases and 130 cases from the literature[J].Annals of Oncology,2004,15(7):1097.

[12]周继豪,孙 璇,林海清,等.母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤一例并文献复习[J].白血病·淋巴瘤,2015,24(5):290.

1007-4287(2017)04-0722-03

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