第五章 最佳支持治疗

第五章 最佳支持治疗

消化道恶性肿瘤的并发症处理、毒副反应的防治以及营养支持治疗是消化道恶性肿瘤姑息治疗领域的重要内容。消化道恶性肿瘤常见的并发症如恶性腹腔积液和恶性肠梗阻等由于病因复杂，缺乏有效治疗手段，治疗效果差，给患者带来了巨大的痛苦，也是致死的常见原因；抗肿瘤治疗药物引起的消化道毒副反应如果预防及处理不当，将给患者带来严重的恐惧感，对患者的情感、社会和体力功能都会产生明显的负面影响，降低患者的生活质量和治疗的依从性；此外，患者具有良好体力状态评分和营养状况是抗肿瘤治疗取得良好疗效的先决条件之一，而消化道恶性肿瘤患者往往由于消化道症状及肿瘤消耗等原因导致营养不良甚至恶液质。对于肿瘤专科医生及相关医务人员而言，临床工作中更多地关注肿瘤治疗的直接效果，是在情理之中，但对肿瘤相关的并发症、抗肿瘤药物相关的毒副反应及患者营养状态等认识不足，或者对近年来出现的靶向药物治疗毒副反应认识欠缺，预防和治疗不到位，让患者处在高度治疗风险下，最终不仅治疗中断、失败，而且也让医务人员处于高度的职业风险中，这一状况也要引起高度重视的。本章将就消化道恶性肿瘤常见的并发症、治疗过程中比较典型和突出的毒副反应以及营养支持治疗等内容提出合理治疗建议。

第一节 恶性腹水的治疗和合理用药

一、 概述和基本治疗原则

（一） 概述

恶性腹水是指恶性肿瘤引起的腹水，可以由肿瘤直接侵犯腹膜所致，也可以是肿瘤的局部作用，如门静脉高压或下腔静脉压迫。15%的胃肠道肿瘤患者在其疾病发展过程中会出现腹水。消化道恶性肿瘤伴腹水的患者预后较差，中位生存期约5.7个月。大量腹水导致腹压升高，引起多种不适症状，包括腹痛（53%）、恶心（37%）、畏食（36%）、呕吐（25%）、乏力（17%）、呼吸困难（11%）等。

腹水中找到肿瘤细胞是诊断的金标准。涂片细胞学检测的敏感度为60%。腹水细胞学阴性时，可检测腹水及血清的肿瘤标志物，如CEA、CA125有一定意义。

（二） 治疗原则

恶性腹水见于疾病晚期，治疗以改善生活质量为主，尽量减少侵入式治疗手段，降低并发症。主要的治疗手段包括穿刺引流、利尿、化疗。其他的治疗手段还有腹腔化疗或腹腔热灌注化疗。

1. 利尿、限盐 利尿是非癌性腹水治疗的主要方法，有效率43%，但利尿剂的作用受血清腹水白蛋白梯度（serum ascites albumingradient，SAAG）水平限制，恶性腹水SAAG＜1.1g/dL，对利尿剂不敏感。许多观察性研究发现利尿、限盐、限水对于恶性腹水并无明显作用，并且增加了低血容量及肾衰竭的风险。仅在肝转移伴门脉高压、低蛋白血症的患者中，采用利尿治疗可能取得一定疗效。或者在腹水早期，或配合其他治疗方案联合使用，治疗过程中应密切监测电解质。

利尿药物最常选用螺内酯150～450mg/d，呋塞米可以联合螺内酯应用，最佳的利尿作用可以达到800 mL的腹水重吸收量，体质量减轻＜1 kg/d。

2. 腹腔穿刺引流 90%的患者接受腹腔穿刺或穿刺引流后可以明显缓解症状，虽然症状缓解维持时间非常短暂。穿刺引流的并发症包括低血压、腹腔感染及肠穿孔。腹腔引流同时扩容治疗，可减少严重低血压及肾脏损害。根据肝硬化腹水治疗研究显示在腹水引流时，采用蛋白输注纠正低血容量的疗效优于血浆。所以在腹腔引流时，建议同时补充蛋白（6～8g/L），但补充胶体对恶性腹水的治疗作用尚不明确。两项临床观察性研究显示，腹腔引流5 L以上且不伴有扩容治疗的患者，未见明显不良反应。目前研究显示反复腹腔穿刺是安全的，但反复穿刺或持续引流有增加腹腔感染、败血症的概率。对于症状缓解不明显，需要反复穿刺的患者，仍建议置管引流。

3. 腹腔化疗 腹腔化疗可以提高局部药物浓度，消灭肿瘤细胞，抑制肿瘤生长；局部产生纤维化，降低腹腔渗出。根据药物及病种的不同，腹腔化疗的有效率可达33%～85%。顺铂、丝裂霉素、氟尿嘧啶、紫杉醇可用于腹腔化疗。顺铂是最有效的治疗药物，缓解率达50%。氟尿嘧啶单药或联合治疗，疗效相似，未达到50%。由于多柔比星、奥沙利铂等对腹膜有腐蚀性，可发生化学性腹膜炎，临床不建议使用。腹腔化疗有增加腹膜粘连及发生化学性腹膜炎、肠梗阻的可能，对已有不全肠梗阻的患者要慎用。

4. 腹腔热灌注化疗（HIPEC） 腹腔热灌注化疗可以增加组织浸润，降低药物抵抗，多项研究表明该方法的安全性及有效性。腹腔热灌注化疗仅适于无大肿块，无肝病，或肝外疾病者。热灌注药物可采用的药物有顺铂、丝裂霉素、氟尿嘧啶等。但灌注的周期、温度和最佳化疗药物并不确定。

目前的研究显示，腹腔热灌注化疗对术后预防腹腔转移，或对已有腹腔转移者有效。

二、 药物治疗选择

1. 顺铂 顺铂60mg溶于生理盐水，腹腔穿刺放液后腹腔灌注；同时利多卡因100mg、地塞米松10mg腹腔注入，d1、d8为一周期［1］。腹腔灌注顺铂后需调整体位，从平卧头低位→平卧头高位→左侧卧位→右侧卧位→俯卧位，各种体位均需保持15分钟，以使药物充分接触腹腔的所有腹膜。

2. 紫杉醇和多西他赛 紫杉醇60～80mg/m2溶于生理盐水，d1、d8腹腔灌注，21天为一周期。多西他赛40mg/m2溶于生理盐水腹腔灌注，d1、d8、d21为一周期［2］。在灌注化疗前后分别腹腔灌注500 mL生理盐水，腹腔灌注前常规使用地塞米松、西咪替丁、苯海拉明预防过敏，同时给予呋塞米20mg静注以及使用5-HT3受体拮抗剂止吐等对症治疗。

3. 氟尿嘧啶 氟尿嘧啶800mg/（m2·d），d1～d5，q4w［3］（国内有报道为400mg/m2，q2w［4］）灌注，灌注结束后注意变换体位，做好记录。

4. 抗肿瘤血管生成药物 在恶性腹水治疗方面，目前小型临床研究显示，重组人血管内皮抑素常与顺铂联合用药，对控制顽固性腹水有一定的前景，具体方案为：腹腔灌注地塞米松5mg＋生理盐水100 mL，顺铂30～60mg＋生理盐水250 mL，重组人血管内皮抑素30～60mg＋生理盐水100 mL，每两周重复［1,7-8］，但尚缺乏大样本对照研究证据。

贝伐珠单抗是血管抑制剂，可与VEGF结合，阻碍VEGF与其受体在内皮细胞表面的相互作用，同时降低组织间的液压，使肿瘤组织周边微环境正常化。贝伐珠单抗治疗浆膜腔积液主要采用静脉使用的方法，近年来，也有研究者采用腹腔灌注方法。腹腔内灌注贝伐珠单抗剂量为5mg/kg，q4w［9］，但目前相关研究均为小样本观察，仍缺乏有说服力的大规模临床试验。

第二节 恶性肠梗阻的治疗和合理用药

一、 概述和基本治疗原则

（一） 概述

恶性肠梗阻（malignant bowel obstruction，MBO）是指原发性或转移性恶性肿瘤造成的肠道梗阻；据估计全球3%～15%的癌症患者发生MBO，最常见的原发肿瘤为卵巢癌、结直肠癌和胃癌［10］。

按照梗阻原因，肠梗阻可分为机械性肠梗阻、动力性肠梗阻（麻痹性肠梗阻和痉挛性肠梗阻）和缺血性肠梗阻。对于消化道恶性肿瘤所致的恶性肠梗阻、痉挛性肠梗阻和缺血性肠梗阻较为少见，常见的为机械性肠梗阻和麻痹性肠梗阻：癌性病因（癌症侵犯和播散）是导致机械性肠梗阻的主要原因，部分非癌性病因（如手术或放疗后肠粘连、体弱衰竭所致粪便嵌塞）是机械性肠梗阻的其他原因；而麻痹性肠梗阻可由低钾血症等非癌性病因导致。

恶性肠梗阻的诊断要点主要包括：①恶性肿瘤病史；②既往未行或曾行腹部手术、放疗或腹腔内灌注化疗；③间歇性腹痛、腹胀、恶心、呕吐等症状，伴或不伴肛门排气或排便；④腹部体检可见肠型、腹部压痛、肠鸣音亢进或消失；⑤腹部CT或腹部X线平片可见肠腔明显扩张和多个液平面。腹部X线平片检查是诊断肠梗阻常用的检查方法。推荐腹部CT扫描作为肠梗阻影像学诊断的首选方法。

（二） 治疗原则

应该根据患者肿瘤的病情和预后、全身状况及患者意愿，并在判断肠梗阻的类型（是机械性还是麻痹性）和所处的病理生理阶段等的前提下，综合制定恶性肠梗阻的治疗方案。

治疗方法包括手术治疗、药物和其他姑息治疗。手术治疗仍然是MBO主要的治疗方法之一，MBO手术治疗的指征、方法选择等并无定论，存在高度的经验性和选择性，但应严格掌握手术指征，仅适用于机械性梗阻和（或）肿瘤局限、部位单一的梗阻，并且有可能对进一步化疗及抗肿瘤治疗获益的患者。可选择的手术方案包括松解粘连、肠段切除、肠段吻合、肠造瘘。其他姑息治疗手段包括补液、全胃肠外营养（TPN）、放置支架、鼻胃管引流及胃造瘘等。

二、 药物治疗选择

在不使用减压装置或在使用胃肠减压装置的同时，控制腹痛、恶心、呕吐和腹胀等症状。常用药物种类包括止痛药（主要为阿片类镇痛药）、止吐药、激素类药物及抗分泌药。药物治疗的剂量和给药途径需个体化。大多数MBO患者不能口服给药，静脉给药最好经中心静脉置管给药；也可选择皮下注射、经直肠或舌下途径给药。

1. 止痛药物 常用止痛药物有：①阿片类药：首选芬太尼透皮贴剂，q72h按时应用［10-11］；也可尝试阿片类药物口服制剂经直肠给药，但药代动力学不明，不适于长期应用。出现暴发痛时应用速效阿片类药物皮下注射或经直肠给药解救。②抗胆碱药：氢溴酸东莨菪碱、山莨菪碱等，用于阿片类药物单药控制不佳的腹部绞痛。

2. 止吐药物 常用的止吐药物分两类：①促动力药：促进胃蠕动和排空的同时也具有中枢性镇吐作用。主要药物为甲氧氯普胺（胃复安）40～120mg/d，适用于肠梗阻早期、不完全性梗阻。由于促动力类止吐药可能会引发腹部绞痛，故不推荐用于完全性机械性肠梗阻。②中枢止吐药：5-HT3受体拮抗剂［10-11］对常规止吐无效患者有效，耐受性良好。昂丹司琼剂量范围12～24mg/d。也可根据病情选择神经安定类药物，如氟哌啶醇、氯丙嗪等；或抗组胺药，如苯海拉明等。另止吐药物可能掩盖症状，需谨慎鉴别使用。

3. 激素类药物 地塞米松常用于止痛或止吐治疗的辅助用药。有Meta分析显示它有助于MBO自发性缓解，通常地塞米松单次剂量5～15mg，早期使用可减轻水肿，MBO治疗使用激素时需要权衡利弊风险。

4. 生长抑素类似物［5-6］生长抑素类似物可抑制胃肠道、胰腺和胆汁等消化液的分泌，加速炎症的消退，减少肠管内出现的积液，促进肠黏膜对消化液的吸收。有研究表明，在降低消化液高分泌和控制恶心、呕吐等有效参数方面，300 μg/d奥曲肽治疗MBO较60mg/d东莨菪碱明显优越［10］。近期有文献综述了20年使用奥曲肽治疗MBO的经验，281例患者治疗的成功率达60%～90%，应作为MBO治疗的首选抗分泌药物［12］。不同研究显示奥曲肽有效剂量200～600 μg/d。长期应用可引起胆石症和胃炎，偶见高血糖、糖耐量异常和肝功能异常。

第三节 消化道恶性肿瘤的营养支持治疗

消化道恶性肿瘤患者营养风险及营养不良发生率高，40%～70%的患者在病程中会伴发不同程度的营养不良，从而导致并发症增多、治疗风险增加等多方面影响。营养治疗已成为消化道恶性肿瘤多学科综合治疗的重要组成部分。采用合理营养支持治疗有助于减少手术、化疗、放疗等并发症，增加患者治疗耐受性，有增强抗肿瘤疗效的作用，改善患者治疗效果，提高生存率［13-14］。

一、 消化道恶性肿瘤患者营养不良的发生机制

消化道恶性肿瘤患者营养不良机制主要包括：①肿瘤患者通常存在异常高代谢，即基础代谢率增高，耗能增加，导致营养物质消耗较快，进而夺取消耗机体维持自身正常代谢的营养物质；②位于消化道的肿瘤由于占据摄食空间或形成梗阻等会导致食物摄入减少，同时还存在营养物质吸收障碍；③癌痛和心理障碍等因素都可能会导致患者畏食；④由于消化道动力功能受到影响，消化液分泌将发生障碍，加上肿瘤本身分泌炎症因子，这些因素都有可能导致消化道功能障碍，进而影响机体的营养吸收；⑤其他：如肿瘤影响肠道激素分泌，最终影响下丘脑的摄食调节中心等多方面因素共同作用而导致了营养不良的发生。

二、 消化道恶性肿瘤患者的营养状态评估

完整的病史采集和体格检查有助于消化道恶性肿瘤营养状态的评估。包括肿瘤的诊断、分期、目前的治疗情况、用药情况、以前和现在的每日饮食、活动能力以及相关症状［15］。

1. 恶性肿瘤患者一经明确诊断，即应进行营养风险筛查。使肿瘤患者得到合理的营养治疗，关键是要进行规范化的营养风险筛查与营养状况评估。在评估患者营养状况时，肿瘤医师既要高度重视程度，又要掌握科学评估的方法。首先要询问进食情况，如果口服进食量少于正常需要量的60%达到或预期达到5～7天以上时，就应该尽早启用EN（肠内营养）或PN（肠外营养）治疗；其次，要了解体重、体力状态、活动能力等变化情况以及相关症状，其中体重下降是发生营养不良的一个重要表现，因为肌肉或脂肪的消耗均是以器官功能的下降为代价。此外，应积极地寻找营养不良的其他可能原因，针对不同的情况，以利开展EN或PN治疗。

2. 现阶段应用最广泛的恶性肿瘤营养风险筛查工具为PG-SGA及NRS2002。目前，临床上针对肿瘤患者进行营养不良筛选的常用量表包括营养风险筛查量表-2002（NS-2002）、总体主观量表（SGA）、患者主观整体评估量表（PG-SGA）等，应用这些量表的目的是帮助临床医生早期发现营养不良高风险的肿瘤患者。

3. NRS评分≥3分为具有营养风险，需要根据患者的临床情况，制订基于个体化的营养计划，给予营养干预。

4. NRS评分＜3分者虽然没有营养风险，但应在其住院期间每周筛查1次。

5. 询问病史、体格检查及部分实验室检查有助于了解恶性肿瘤患者营养不良发生的原因及严重程度，以对患者进行综合营养评定。

6. 营养风险筛查及综合营养评定应与抗肿瘤治疗的影像学疗效评价同时进行，以全面评估抗肿瘤治疗的受益。

7. 多学科讨论也应全程贯穿在营养支持治疗决策中，治疗过程药物的更改、剂量的调整等均可能与患者的营养和进食等相关，需相应调整营养治疗方案。

三、 消化道恶性肿瘤患者的营养治疗

1. 肿瘤化疗患者的营养治疗目标是：①预防和治疗营养不良或恶液质；②提高对化疗的耐受性与依从性；③控制化疗的副作用；④改善生活质量［16-17］。

2. 肿瘤化疗患者的营养治疗基本共识：①虽然营养治疗能够改善化疗患者的生活质量，增加食欲，但是目前数据显示对血生化指标和临床结局没有明显作用，因此对没有营养不足的化疗患者不推荐常规营养治疗。②当化疗患者每日摄入能量低于每日能量消耗60%的情况超过10天时，或者预计患者将有7天或者以上不能进食时，或者患者体重下降时，应开始营养治疗，以补足实际摄入与理论摄入之间的差额。为了降低感染风险，推荐首选肠内营养，如果患者因为治疗产生了胃肠道黏膜损伤，可以采用短期的肠外营养。③建议肿瘤患者的营养治疗采用标准配方。④化疗期间复合维生素的摄入对Ⅲ期结直肠癌患者的复发率与生存时间没有影响。⑤因为担心营养对肿瘤的支持作用而放弃营养治疗缺乏依据，如果存在临床指征，仍应该使用。

3. 热量的计算 基础热量消耗又称基础代谢率（BMR），是指人体在清醒而又极度安静的状态，不受肌肉活动、环境温度、食物及精神紧张等因素影响时的能量代谢率。

总热量消耗是指全天的能量消耗，包括基础代谢消耗、体力活动消耗、食物特殊动力消耗和机体生长发育、修复的消耗。

测算患者的热量消耗有许多方法，例如间接能量测定仪、代谢计算机等。然而，在大多数医院里没有此类设备，常用的计算方法仍用下列公式：

男性：BMR＝66.5＋13.8×体质量（kg）＋5.0×身高（cm）－6.8×年龄（周岁）

女性：BMR＝65.5＋9.5×体质量（kg）＋1.8×身高（cm）－4.7×年龄（周岁）

对恶性肿瘤患者在围化疗期内进行人工营养支持治疗时，建议使用如下简化公式：

40千卡/（公斤体质量·天）×年龄系数×BF

年龄系数：60岁以下＝1.0；60～70岁＝0.9；70岁以上＝0.8

4. 消化道恶性肿瘤患者的营养治疗方法推荐 对于胃肠道功能正常的患者应首选肠内途径。肠内营养可以通过口服、鼻胃管、鼻空肠营养管等途径给予，应根据患者的具体情况进行选择。对于食管癌、胃癌等上消化道癌肿患者行鼻胃管或者鼻空肠营养管、经皮内镜下胃造口术等，肠内营养输注应遵守由少到多、由慢到快、由稀到浓的循序渐进原则，可以大大减少肠内营养不良反应的发生。可选用含膳食纤维的整蛋白营养制剂，具有刺激结肠黏膜增生、保护肠黏膜屏障、改善糖耐量的作用。也可选用免疫营养制剂，免疫营养制剂是在标准营养配方中加入免疫营养物如谷氨酰胺、精氨酸、核苷酸、ω-3脂肪酸等［18-20］。

为确保肠内营养制剂的安全输入，应根据病情、配方种类和输入途径，决定肠道营养的用量和浓度。肠道营养应以等渗浓度开始。输注方式常采用连续输注和间歇重力滴注等方式。给予肠内营养时应像静脉营养一样予以监测。

对于肝功能良好、脂肪耐受良好的患者，可选用低碳水化合物、高脂肪、含膳食纤维、ω-3脂肪酸、核苷酸、中链脂肪酸的肿瘤专用营养制剂，如肠内营养乳剂TPF-T等，以其营养来源的患者，当患者非恶液质时，推荐剂量为按体质量一日20～25 mL（约126 kJ）/kg。对于恶液质患者，推荐剂量为按体质量一日30～40 mL（约167～209 kJ）/kg。对于以其作为补充营养的患者，推荐剂量为一日400～1200 mL（2177～6531 kJ）。其他如肠内营养粉剂（TP）等亦可根据能量需求配置口服或经管饲等途径使用。

对于合并糖尿病患者，可选用含有低碳水化合物、支链淀粉、果糖、膳食纤维的糖尿病专用制剂，如肠内营养乳剂TP-HE等，以其为唯一营养来源的患者：推荐的平均剂量为按体质量一日20～30 mL（126～188 kJ）/kg；而以其为补充营养的患者：一日使用500 mL（3140 kJ）。

对于存在消化道功能障碍或存在机械性梗阻或无法耐受肠内营养的患者应进行肠外营养。在肠外营养中应该注意适当降低葡萄糖的供给，注意血糖波动，适时、适量使用胰岛素控制血糖在正常范围，减少肠外营养相关并发症发生。脂肪乳可提供较高的热量及必需脂肪酸，在营养治疗中非常重要，因此，中（长）链脂肪乳剂更有利于改善患者的肝功能和营养状况。此外，维生素（尤其是脂溶性维生素）、微量元素等的补充对于此类患者也非常重要。结直肠不全梗阻患者可口服氨基酸类和低聚肽类肠内营养制剂，因此类制剂在空、回肠已完全吸收，几乎无渣，不会加重结直肠梗阻。目前临床上针对肠道功能不全亦有专门的口服短肽型肠内营养剂供使用，不增加肠道负担。

终末期营养治疗是否给予不仅仅是一个医学问题，还更多地涉及伦理、患者及家属意愿的层面。营养治疗可提高终末期恶性肿瘤患者生活质量。终末期患者治疗原则：减除肿瘤负荷，联合胃肠功能调理、营养素及热量补充、代谢调理剂治疗，阻断恶液质进展，以达到改善生活质量、延长生存期的治疗目的。在下列情况时不建议予营养治疗：①接近生命终点时：大部分患者只需极少量的食物和水来减少饥渴感，并防止因脱水而引起的意识错乱。此时，过度营养治疗反而会加重患者的代谢负担，影响其生活质量。②生命体征不稳和多脏器衰竭者：此类患者原则上不考虑系统性的营养治疗。

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