清胰Ⅱ号临床与实验研究现状分析

周小爽，欧水平

(遵义医学院附属医院 药剂科，贵州 遵义 563099)

综述

清胰Ⅱ号临床与实验研究现状分析

周小爽，欧水平

(遵义医学院附属医院 药剂科，贵州 遵义 563099)

清胰Ⅱ号是治疗急性胰腺炎的有效中药复方，临床应用已有30多年历史。近年来也积极开展清胰Ⅱ号的基础实验研究，现从组方分析、临床应用、实验研究(药效学及作用机制、药剂学、药动学)等方面，对清胰Ⅱ号的研究现状进行分析总结，为医院制剂及新药研发提供参考。

清胰Ⅱ号；临床应用；实验研究

急性胰腺炎(Acute Pancreatitis，AP)是临床常见的急腹症之一，随着医疗技术的进步，病死率虽有所下降，但仍有20%～30%AP发展为重症急性胰腺炎(Severe Acute Pancreatitis，SAP)，甚至胰腺癌，严重威胁着人类的健康[1-2]。清胰Ⅱ号是前大连医学院专家总结的临床经验方，现已记载于《古今名方》，具有疏肝利胆、清热泻下、行气化瘀、降逆护胃、缓急止痛的功效，主要用于脾胃湿热型急性胰腺炎，疗效确切。近年来，本院积极开展清胰Ⅱ号的临床及基础实验研究，现从组方分析、临床应用、实验研究(药效学及作用机制、药剂学、药动学)等方面，对清胰Ⅱ号的研究现状进行分析总结，并提出展望，为医院制剂及新药研发提供参考。

1 组方分析

清胰Ⅱ号由大黄、赤芍、丹皮、栀子、厚朴、延胡索、木香、芒硝等组成，大黄苦寒沉降，泻下攻积、利湿退黄为君药，能荡涤肠胃，推陈致新，是其通里攻下的主要成分，与芒硝相须为用，共奏泻热通便之功效；赤芍散瘀止痛，丹皮活血化瘀，栀子清热利湿、凉血解毒，厚朴下气除满，延胡索、木香行气止痛，诸药合用，既能泻下攻积除湿热，利湿退黄去黄疸，又能活血化瘀而止痛。组方遵循中医治疗急腹症以“通”为用的原则，组方严谨。

2 临床研究

本院用清胰Ⅱ号治疗AP及SAP已有30多年的悠久历史。肝胆外科进行了临床试验观察研究[3]，通过在常规治疗(制酸药物及5-Fu或加贝酯；体温高者加用抗生素；腹水多者穿刺置管引流。SAP者加胃肠减压、吸氧、支持及监护)的基础上同时用清胰Ⅱ号。清胰Ⅱ号用法用量为：将清胰Ⅱ号1剂浓煎至100 mL。轻型者予50 mL口服，2 次/d，首次加倍，如有腹胀时另加芒硝10 g；重型者予50 mL胃管注入保留2 h，3次/d，首次100～150 mL+芒硝10～15 g；并予清胰Ⅱ号100 mL+生理盐水100 mL保留灌肠，2～3次/d。芒硝用量视病情酌情增减。配合消炎散外敷腹部，24 h更换1次，电针双下巨虚2～3次/d，每次1 h。待病情好转后继服清胰Ⅱ号1～2周(50 mL，2次/d)。该研究共选择了916例AP患者(均依据临床、生化、腹穿液或B超、CT明确诊断)，男377例，女539例，发病时间最短3 h，最长7 d。其中轻型AP患者758例，显效648例，有效110例，总有效率100%；住院SAP患者共158例，通过治疗，中转手术7例，显效102例，有效33例，死亡16例，总有效率85.4%，病死率10.1%，死亡主要原因有休克、多器官系统衰竭、急性呼吸窘迫综合征、胰性脑病等，患者平均住院18d。

本院亦对清胰Ⅱ号治疗老年急性胰腺炎肝损害患者的疗效进行了观察和研究[4]，探讨清胰Ⅱ号对老年AP伴肝损害的疗效及可能的作用机制。选择60例老年AP伴肝功能损害患者为研究对象，随机分为清胰Ⅱ号治疗组及常规治疗组，每组30例。其中清胰Ⅱ号治疗组男21例，女9例，年龄58～73岁；常规治疗组男19例，女11例，年龄57～74岁。两组患者入院后均给予常规治疗，如禁食、抗生素、补液、奥美拉唑等，病情严重者再加用生长抑素、胃肠减压等治疗手段，清胰Ⅱ号治疗组在常规治疗基础上同时使用中药清胰Ⅱ号(口服，100 mL，2次/d；保留灌肠，清胰Ⅱ号100 mL+生理盐水100 mL，2～3次/d)。每位病人于入院第1天和第7天检测两组肝功能及血清TNF-α、IL-18水平，结果表明治疗后两组肝功能均有所恢复，但清胰Ⅱ号治疗组疗效优于常规治疗组(Plt;0.01)，治疗后两组血清TNF-α和IL-18水平均也有所下降，但清胰Ⅱ号治疗组较常规治疗组下降更明显，组间比较有显著性差异(Plt;0.01)。说明清胰Ⅱ号对老年急性胰腺炎伴肝损害患者有较好的临床疗效，其机制可能与降低炎性介质TNF-α、IL-18水平、促进AP肝损害恢复有关。

3 实验研究

近年来本院也积极开展清胰Ⅱ号的基础实验研究，采用现代科学技术方法对清胰制剂(汤剂、口服液、颗粒剂)开展了药效学及作用机制、药剂学、药动学等方面的实验研究，为临床应用及新药开发提供了理论及实验依据。

3.1 药效学及作用机制研究 肝胆外科对清胰制剂的药效学及作用机制研究较为深入，多年临床研究显示，清胰Ⅱ号对SAP疗效确切，它具有保护胰腺细胞、调节细胞因子释放、清除肠道内毒素、保护肠粘膜、防止肠道菌群和内毒素移位、利胆、降酶等作用，可防止过氧化损伤，提高上皮再生能力；还可抑制炎性因子释放，阻断炎症连锁反应，调节机体免疫平衡，减少胰腺损伤及并发症发生等[5-11]。兑丹华等[5-8]研究结果表明，清胰Ⅱ号可降低SAP香猪的死亡率，可减轻脏器(胰腺、胰外器官及肺)病理性损伤及组织细胞结构破坏程度，以及减轻肺间质水肿、肺泡毛细血管壁缺血、缺氧程度，显著降低静脉血浆内毒素浓度及降低血清淀粉酶、血清胃泌素、IL-1B、IL-6浓度，且能显著增加血浆胃动素浓度，说明清胰Ⅱ号对胰腺、胰外器官及肺有保护作用。彭慈军等[9]研究表明，P-选择素在SAP肺损伤发病机制中可能具有重要作用，清胰Ⅱ号可降低血清、肺组织P-选择素的浓度，减轻胰腺和肺组织的病理损伤程度，从而发挥其保护作用。庄宝雄等[10]探讨早期应用清胰Ⅱ号治疗对AP患者细胞炎性因子水平的影响。通过将120例AP患者随机分为治疗组和对照组，对照组给予一般治疗，治疗组在一般治疗的基础上加用清胰Ⅱ号，于入院当天及第4、7、10天早晨抽取外周血进行检测，结果表明，AP患者入院当天血清淀粉酶、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8浓度均明显高于健康人，治疗组第4～10天患者血清中血淀粉酶、IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-8的浓度下降速度明显，与对照组比较，有显著性差异。说明早期加用清胰Ⅱ号治疗AP可加强治疗效果，清胰Ⅱ号可抑制胰酶活性，调节细胞因子分泌，还可抑制多种炎性因子释放，减少胰腺损伤以及并发症发生。蔡治方等[11]研究清胰Ⅱ号对重症急性胰腺炎大鼠肠黏膜屏障功能的影响，结果表明清胰Ⅱ号可使SAP大鼠腹水生成减少，降低大鼠血清中二胺氧化酶(Diamine Oxidase)及D-乳酸浓度，减轻回肠黏膜病理损害，保护SAP大鼠肠黏膜。

本院对清胰颗粒的药效及作用机制也进行了一系列的研究：李鹏等[12-13]探讨CD44在SAP大鼠肝脏、胰腺及肺脏损害机制中的作用，并观察清胰颗粒对CD44的影响及机理。结果表明，SAP组病情重，CD44表达增强，说明CD44表达与胰腺炎病情严重程度可能相关，推测CD44可能在SAP合并多脏器功能损害中发挥着重要作用。在使用清胰颗粒治疗后，胰腺、肝及肺组织CD44表达程度，及血AST、ALT浓度、肺的湿重/干重比(W/D)与模型组比较，明显降低，说明经过清胰颗粒治疗以后，SAP大鼠胰腺、肝及肺损害程度可明显减轻。张华甫等[14]研究表明，清胰颗粒可明显减少炎性细胞因子IL-1、IL-6、IL-8的过度释放，ALT、AST、LDH明显下降，可有效改善病理性的肝组织，降低肝损伤生化指标。说明清胰颗粒可以从基因分子水平调控引起急性肝损伤的炎性细胞因子及介质。这为清胰Ⅱ号颗粒剂的临床开发提供前期实验依据。蔡治方等[15]研究清胰颗粒对SAP合并急性肾损伤(Acute Renal Injury，ARI) 的治疗作用，结果表明清胰颗粒组腹水量、血清肌酐、尿素氮及淀粉酶浓度与模型组比较，明显降低，说明清胰颗粒对SAP合并ARI 可能有逆转或保护作用。肖青川等[16]研究清胰颗粒对急性坏死性胰腺炎大鼠肠道细菌移位的影响，结果表明，ANP大鼠回肠组织中Hmgb1mRNA 表达上调，NO、ET-1含量升高，多种内脏细菌培养均呈现阳性，回肠组织形态学发生改变。经清胰颗粒治疗后，Hmgb1 mRNA 表达水平相对下调，NO、ET-1 水平下降，移位细菌数量下降，回肠含水量下降，病理改变程度减轻。故此推测清胰颗粒保护ANP肠道损伤的作用，可使ANP时肠道细菌移位减少。

3.2 药剂学研究 本院药剂科和药学院对清胰制剂药剂学方面进行了初步研究，首先对清胰口服液的研究，主要涉及提取工艺，生产工艺和质量标准：匡菊香等[17]以大黄素、大黄酚含量为评价指标，采用正交试验法优选清胰汤的提取工艺。姚晓东等[18]对清胰口服液的生产工艺和质量标准进行了研究，采用正交试验优化工艺影响因素，建立稳定的生产工艺条件，并对部分参数进行控制，结果表明最佳提取工艺条件为：水提取2 次，加水量为药材总量的16 倍，煎煮20 min 后加入大黄，继续煎煮10 min，合并提取液，0.85mPa，55 °C浓缩至1 mL相当于1 g 原药材；建立清胰口服液中大黄、赤芍的TLC 鉴别方法，以及制剂中大黄素和大黄酚、栀子苷和芍药苷、和厚朴酚及厚朴酚的RP-HPLC 含量测定方法，结果表明单味药材TLC 中斑点及Rf 值与对照药材/对照品一致，三个批次清胰口服液中大黄素和大黄酚的含量206.13～222.06 μg/Ml、栀子苷5.59～5.98 mg/mL、芍药苷6.07～8.85 mg/mL、和厚朴酚3.01～3.22 μg/mL、厚朴酚11.41～12.81 μg/mL；并建立清胰口服液的 RP-HPLC 指纹图谱，10 个批次指纹图谱相似度均在0.9 以上，从整体角度对清胰口服液进行质量控制；以及对制剂中挥发性化学成分的GC/MS分析。该研究为清胰口服液质量标准的建立和后期药效学研究提供了依据。其次是对清胰颗粒的初步研究：荆晶[19]、周卿等[20-22]采用HPLC对清胰汤颗粒中栀子苷、芍药苷、丹皮酚、大黄素等有效成分进行了含量测定，含量依次约为1.47、1.25mg/g，19.1、92.1μg/g。杨建文等[23]对清胰颗粒的质量标准进行了研究，对大黄进行薄层色谱定性鉴别，采用HPLC法测定栀子苷的含量，规定其含量限度不低于0.13%。总体对清胰液体制剂的研究较为系统、深入，而对清胰颗粒的药剂学研究较少，缺乏系统性。

3.3 药动学研究 李永渝等[24-25]采用贵州小香猪复制AP 模型，采用高效液相色谱法测定口服清胰Ⅱ号后门静脉、腔静脉血清中大黄的有效成分大黄素的含量，结果表明，清胰Ⅱ号在口服后24、48h时间点测得的大黄素血药浓度稳定，且门静脉与腔静脉的无明显差异，72 h 有所增高，可能与重复给药致蓄积有关。另外发现在AP 发生后的一段时间内，AP 香猪的肠道仍有一定的吸收功能，这可能是清胰Ⅱ号促使胃肠运动、保护胃肠功能作用的结果。田应彪等[26]研究大鼠灌胃给予清胰颗粒后，其有效成分大黄素在大鼠体内的药动学过程，并计算药动学参数。结果表明给药剂量不同，其药动学有明显差别，除CL 外，t1/2α、t1/2β、Cmax及AUC随剂量增加而增加，剂量大者达峰时间明显滞后；且血药浓度-时间曲线有双峰现象，这可能与肝肠循环、双部位吸收有关。

4 展望

中药是我国的传统药物，对疾病的预防、保健及根治有着重要作用。常从临床经验方入手，研制开发中药新药。如复方丹参滴丸、三九胃泰、正天丸、壮骨关节丸、胃必宁和尿毒清等中成药，均来源于临床经验方，为防治疾病起了重要作用的同时，也获得了显著的社会和经济效益。

清胰Ⅱ号源于遵义医学院附属医院临床经验方，临床用于治疗急性胰腺炎30余年，疗效确切，基础实验研究扎实，作用机制明确，安全性高。本方临床以汤剂入药，汤剂虽适合中医辨证施治、随症加减的原则和灵活性，但体积大，易变质，服用、携带、储藏均不方便；费时、费工且质量难以控制等；不适宜现代临床用药及工业化生产。前期研究表明，剂型改为颗粒剂后，既能保证疗效，又便于病人服用、携带、储藏，且在质量可控和制剂稳定性方面均优于汤剂。因此，将本院临床应用历史悠久、前期研究基础扎实、疗效确切、机制较明确、安全性高的临床经验方—清胰II号，严格按照中药新药研究的技术要求，制备成6类新药清胰颗粒(这也是下一步的研究方向)，研发风险较低，开发及推广价值较大，符合国家中医药产业政策及中医药现代化的总体要求：①清胰II号组方的中药材资源丰富、价格低廉，具有丰富的产业化资源基础；②针对严重危害人民健康的多发病、常见病之一的急性胰腺炎，其市场容量和发展空间极大，具有良好的产业化市场基础；③研究实施过程中严格遵守环保法有关规定，尽量采用绿色环保制备工艺，坚持三废科学处理，对环境无污染；④与制药企业建立良好的产学研合作关系，为产业化的实施提供必要的支持。这将促进医院临床经验方向新药的开发转化研究及应用，为中药治疗急性胰腺炎提供品种支撑，提升中药治疗急性胰腺炎的科技竞争力，也将有助于带动道地药材的种植、加工等产业链的发展，从一定程度上促进地方经济发展。

[1] Afghani E ,Pandol S J,Shimosegawa T,et al.Acute pancreatitis-progress and challenges:a report on an international symposium[J].Pancreas,2015,44(8):1195-1210.

[2] Liu Luming.Comprehensive therapy of pancreatic cancer by integrative rraditional and western medicine[J].Chinese Journal of Integrated Traditional and Western Medicine,2004,10(3):236-237.

[3] 兑丹华,舒涛,余德刚.清胰Ⅱ号治疗急性胰腺炎疗效观察[J].现代中西医治疗科杂志,2002,11(5):399-400．

[4] 易学东,罗亚文,杨建文,等.清胰Ⅱ号对老年急性胰腺炎肝损害患者的疗效[J].中国老年学杂志,2012 ,32(17):3640-3641.

[5] 兑丹华，彭慈军，赵鹏，等.清胰Ⅱ号对香猪重症急性胰腺炎胰肺损害的保护作用[J].消化外科，2004，3(6):419- 422.

[6] 兑丹华,彭慈军,高占峰,等.清胰汤对香猪重症急性胰腺炎并发内毒素血症的防治实验研究[J].遵义医学院学报,2004,27 (4 ):343-346.

[7] 兑丹华，高占峰，赵鹏，等．清胰Ⅱ号和粉防已碱对实验性重症急性胰腺炎的治疗作用[J]．第三军医大学学报，2005，27 (24) :2418-2421．

[8] 李永渝,高占峰,兑丹华,等.粉防己碱、清胰汤对重症急性胰腺炎猪血胃泌素、胃动素的影响[J].胰腺病学，2004，4(1):5-9.

[9] 彭慈军,赵 鹏,兑丹华.清胰Ⅱ号对大鼠重症急性胰腺炎肺损伤的保护作用[J].第四军医大学学报，2007， 28(19):1757-1759.

[10]庄宝雄，谢义明，张阳德，等.清胰Ⅱ号对急性胰腺炎炎性因子调节作用的临床研究[J].国际消化病杂志，2009，29(3):205-208.

[11]蔡治方,兑丹华,王俊,等.清胰Ⅱ号方对重症急性胰腺炎大鼠肠黏膜屏障功能的影响[J].中国中西医结合杂志,2012,32 (4):490-493.

[12]李鹏,王玲君,兑丹华.CD44 在大鼠重症急性胰腺炎胰腺和肺的表达及清胰Ⅱ号颗粒剂保护作用的实验研究[J].滨州医学院学报,2011,34 (6):434-437.

[13]李鹏,王玲君,兑丹华.CD44 在重症急性胰腺炎大鼠肝脏表达及清胰Ⅱ号颗粒剂保护作用的实验研究[J].贵阳医学院学报,2011,36(6):561-564.

[14]张华甫,兑丹华,王霞.清胰Ⅱ号颗粒剂对大鼠重症急性胰腺炎肝损伤的保护作用[J].临床医学,2010,30(5):112-113.

[15]蔡治方,兑丹华,陈正修,等．清胰Ⅱ号颗粒剂对大鼠重症急性胰腺炎合并肾损伤时的保护作用[J].山东医药,2012,52 (28):10-13．

[16]肖青川,兑丹华,兰天罡,等.清胰Ⅱ号颗粒剂对急性坏死性胰腺炎大鼠肠道细菌移位的影响[J].中国中西医结合杂志,2009,29(10):905-909.

[17]匡菊香,杨建文,石江，等.正交试验法优选清胰Ⅱ号的提取工艺[J].西北药学杂志,2009,24(2):106-107.

[18]姚晓东.清胰口服液质量标准研究[D].遵义:遵义医学院,2012.

[19]荆晶,陆小丹,周旭美.HPLC 法测定大黄相关制剂中大黄素的含量[J].遵义医学院学报,2010,33(1):393-395.

[20]周卿,兑丹华,尚京川.高效液相色谱法同时测定清胰汤颗粒中丹皮酚、大黄素的含量[J].中国医院药学杂志,2007,27(7):883-885.

[21]周卿,兑丹华,代广会,等.RP-HPLC 法同时测定清胰汤颗粒中栀子苷、芍药苷的含量[J].重庆医科大学学报,2007,32(3):268-270.

[22]周卿,杨建文,段鉴,等.清胰汤颗粒中4 种成分含量的高效液相色谱-二极管阵列检测器同时测定[J].时珍国医国药,2011,22(9):2294-2296.

[23]杨建文,石江,周健,等.清胰颗粒质量标准研究[J].辽宁中医药大学学报,2010,12(6):45-46.

[24]李永渝,高占峰,兑丹华,等.高效液相色谱测定急性胰腺炎香猪用药后血中大黄素及汉防己甲素[J].同济大学学报：医学版，2003，24(2):95-98.

[25]李永渝,高占峰,兑丹华,等．清胰汤、汉防己甲素对香猪重症急性胰腺炎的防治作用及血药浓度测定[J].中国中西医结合杂志，2003， 23(11):832- 826．

[26]田应彪,陈泽慧,杨旭丹,等.清胰Ⅱ号颗粒在大鼠体内药动学研究[J].中国药房，2009，20(12):889-891.

[收稿2017-03-08;修回2017-08-20]

(编辑：王福军)

AnalysisonclinicalandexperimentalresearchofQingyiII

ZhouXiaoshuang，OuShuiping

(Department of Pharmacy,Affiliated Hospital of Zunyi Medical University,Zunyi Guizhou 563099,China)

Qingyi II was an effective traditional Chinese medicine for the treatment of acute pancreatitis and severe acute pancreatitis for more than 30 years in Zunyi Medical University.In recent years,the basic experimental research of Qingyi II had been actively carried out.Therefore,this article analyzed and summarized the current research of Qingyi II from the analysis of the composition,clinical application,experimental research such as pharmacodynamics,pharmaceutics and pharmacokinetics.This paper could provide a reference for the research and development of hospital preparations and new drugs.

Qingyi II; clinical application; experimental research

贵州省科技厅中药现代化科技产业研发专项(NO：黔科合SY字[2014]3005)；大学生创新创业训练计划项目(NO:遵医科院发[2013]3908)。

欧水平，女，博士，副主任药师，硕士生导师，研究方向：医院制剂及新药研发，E-mail:oushuiping1208@126.com。

R925

A

1000-2715(2017)05-0579-04