细胞膜仿生纳米粒的研究与应用

魏潇萌，丁维明，李桂玲

细胞膜仿生纳米粒的研究与应用

魏潇萌，丁维明，李桂玲

现今临床使用的药物绝大多数没有靶向性而且生物利用度较低[1]，因此造成了许多药物的非特异性毒性甚至产生其他严重的副作用[2]。现代药物制剂专家们致力于开发可靶向性递送药物至病灶部位的药物递送载体，以期实现药物的定时、定位、定量释放目的。目前已开发的药物递送载体材料通常为人工合成高分子化合物，根据使用目的不同对载体材料或载体表面进行修饰。但是这种修饰往往并不能完全发挥识别体内复杂的内源性物质的作用，而且有时甚至还会被视为外源性毒物排出体外，无法按照设计预期到达病灶部位并发挥应有的疗效。于是出现了基于细胞、内源性蛋白及病原体的三大类仿生型药物递送系统[3]。仿生药物递送系统通过模拟体内物质或感染力较强的病原体结构功能，复制其体内过程，将药物准确递送至靶部位，从而产生最小不良反应，获得最佳治疗效果。随着研究的不断深入，近年来，细胞膜仿生纳米粒（cell membrane-coated biomimetic nanoparticle）引起了研究者们极大关注，它将合成的纳米粒与天然生物来源材料结合在一起，使两者优势互补形成一种新型仿生生物系统[4-6]。

细胞膜仿生纳米粒主要采用天然细胞膜作为外壳来包载合成的纳米粒内核而实现。根据给药目的及用途，细胞膜仿生纳米粒中的细胞膜可采用红细胞膜[5,7-8]、白细胞膜[9]、肿瘤细胞膜[10]、细菌细胞膜[11]等；而纳米粒内核可采用PLGA[7-8]、明胶[12]、金粒子[13]、纳米多孔硅[9]等。通过这一策略，细胞膜的结构与功能，尤其是细胞膜表面的特异性功能蛋白得以保留；而合成的纳米粒作为核心，不但可以起到支撑作用，还可以荷载药物或进行结构修饰。这些细胞膜仿生纳米粒在纳米医学和药学领域表现出极大的发展潜力，拥有着广阔的应用空间。

这种新型细胞膜仿生纳米粒已经在抗肿瘤、抗感染、解毒等研究领域开始应用。本文将从应用领域的视角，对近年来细胞膜仿生纳米粒的研究与成果进行综述。

1 细胞膜仿生纳米粒在抗肿瘤领域的研究

1.1 现代抗肿瘤纳米递送系统

现代肿瘤药物递送的几大关键在于免疫系统逃逸、血管透过以及以有效量到达肿瘤组织[14]。纳米粒药物递送系统在抗肿瘤方向的应用近年来一直是研究的热点。纳米粒药物递送系统具有延长药物半衰期、提高特异位点靶向性、减少副作用、增强疗效等优势[15]。另外纳米粒的物理化学性质，例如：粒径、形态、表面电位都会通过影响肿瘤组织的渗透和滞留效应（EPR 效应）来影响肿瘤的被动靶向[16]。为了延长药物载体在体内的循环时间，科学家们在纳米粒表面修饰聚乙二醇（PEG）；还利用化学偶联等手段修饰活性分子靶头，如抗体或适配体、细胞穿膜肽等，以增强纳米粒的特异性识别和穿膜作用，从而增强主动靶向肿瘤细胞的能力。但很多研究结果表明，纳米粒递送系统对药物的输送并没有发挥其充分的潜力[17-18]；避免调理素作用和非特异性清除依然是一个挑战[19]；而且 PEG 的使用并不能完全避免清除作用，却最终激活了人体的补体系统[20]。具有长循环特性的纳米粒显示出在有血管内皮孔洞的肿瘤部位聚集的特性，但不幸的是，并非所有肿瘤组织都有血管内皮孔洞的特性，在这种情况下，现有的依赖肿瘤组织 EPR 效应的纳米粒将会失去其作用效果[9]。另外，单一靶点修饰的纳米粒很难适应体内复杂的生理环境，在进入动物或人体后很难出现体外实验同样良好的药效。因此，在抗肿瘤纳米递送领域，有助于药物选择性透过血管并渗透肿瘤组织的新型载体将成为研究的重点。

1.2 细胞膜仿生纳米粒对抗肿瘤药物的递送

近年来，细胞膜仿生纳米粒的研究为抗肿瘤药物的递送提供了新思路。细胞膜仿生型药物递送系统，以自体细胞或肿瘤细胞膜包覆载药纳米粒，不仅可以避免免疫系统的清除作用，也增强了整个药物递送系统对靶细胞或靶组织的识别能力。

肿瘤组织的生长除了要依赖丰富的毛细血管提供营养物质外，还依赖肿瘤细胞间的相互黏附作用。2014年，Fang等[10]首次利用肿瘤细胞间的表面黏附特性，构建了由MDA-MB-435 乳腺癌细胞提取的细胞膜包覆聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒的药物递送载体。这种肿瘤细胞膜包覆的纳米粒载体，相比于之前用红细胞膜包覆的纳米粒载体在细胞摄取能力上提高了 20 倍。

Sun 等[21]构建了一种用 4T1 乳腺癌细胞膜包覆的纳米粒，用于包载抗肿瘤药物紫杉醇。通过 SDS 葡聚糖凝胶电泳、Western blot 等实验证明，构建的该药物递送系统具备肿瘤细胞膜上与肿瘤转移密切相关的特异黏附分子如Thomsen-Friedenreich 抗原、E-cadherin、CD44 以及CD326；而且通过体内外实验也证明了该系统可将紫杉醇靶向递送至同型原位肿瘤细胞和转移细胞，并且可以躲避巨噬细胞的摄取，增加体内循环时间。

Zhu 等[22]构造了用不同种肿瘤细胞细胞膜包覆磁性氧化铁纳米粒的仿生纳米递送系统（MNPs@CCCM）。通过各项试验表明，这种仿生的细胞膜磁性纳米粒可以在体外高度特异性识别原始细胞系，而且也在体内实验中表现出对肿瘤组织的靶向性归巢能力，甚至在其他竞争性癌细胞系同时存在的情况下也能够表现出特异性归巢能力。因此这种细胞膜仿生生物体系在今后肿瘤的诊断和治疗方面都展现了巨大潜力。

实体瘤具有募集多种细胞以促进肿瘤细胞生长的特质，肿瘤发生时常伴随结缔组织的生成，为满足肿瘤部位结缔组织基质细胞不断增加的需要，干细胞通常会被募集至肿瘤部位。间充质干细胞因为细胞膜表面可表达细胞间黏附分子（intercellular cell adhesion molecule，ICAM）和血管细胞黏附分子（vascular cell adhesion molecule，VCAM），恰好满足被肿瘤细胞募集的特性[23-24]。Toledano Furman 等[25]证明了间充质干细胞的细胞膜纳米膜小体（MSCs-NG）具备体内外对肿瘤组织的靶向特性，而且可以通过血液滤过作用从器官中清除，表现出良好的生物相容性。载药后的MSCs-NG 对人前列腺癌的抑制率高达 80%。Gao 等[26]正是利用此特性，构建了间充质干细胞膜包覆载阿霉素明胶纳米粒的仿生递送载体。实验结果表明，该载体可优先聚集在肿瘤部位，并通过释放阿霉素达到对肿瘤的杀伤作用。

由于巨噬细胞和前单核吞噬细胞的细胞膜表面能特异性表达 CD49d，而 CD49d 是一种能与靶细胞表面的VCAM-1 相结合的整合素蛋白异二聚体，因此也能被募集至肿瘤部位。用这些细胞膜对载阿霉素的纳米粒进行包覆所构建的药物递送系统，经验证可以提高 MCF-7 乳腺癌细胞对药物的摄取能力，并且能够抑制 4T1 细胞的增殖[27-28]。

Fu 等[29]直接将 RAW264.7 巨噬细胞与抗肿瘤药物阿霉素进行孵育，形成一种生物载药体系。实验结果表明，这一体系并未显著影响巨噬细胞的活性，而且阿霉素也能从体系中释放并保持活性。多项体内外实验结果也证明RAW264.7 细胞对小鼠乳腺癌细胞 4T1 有特异的靶向性质，而载药并未改变这一特性。

Cao 等[30]的研究同样利用 RAW264.7 巨噬细胞，提取其细胞膜，对载药脂质体进行包覆修饰。体外实验结果表明，细胞膜包覆修饰后的载药脂质体增强了对转移性乳腺癌细胞 4T1 的摄取作用，而且会对细胞活性产生抑制作用。体内实验结果表明，细胞膜的包覆修饰增加了其对转移性癌细胞的靶向性，而且更有效抑制了 4T1 癌细胞的肺转移活性。

1.3 抗肿瘤疫苗的研究

众所周知，作为免疫疗法的一种，疫苗已经在抗感染领域得到了广泛的应用，并取得了巨大成功。随着研究领域进一步拓展，近年来免疫疗法在抗肿瘤领域的应用也引起了科学家们的密切关注，而且已有成功产品上市并应用于临床。现有抗肿瘤疫苗主要分为两种，一种是通过物理、化学或生物学方法对自身或异体肿瘤细胞进行处理，改变甚至消除其致瘤性，同时保留其免疫原性；另一种是合成纳米粒，并对纳米粒表面进行人工修饰，使其具备免疫原性。无论哪种，基本原理都是一致的，疫苗注入机体后都可促使免疫系统发生免疫应答，诱发特异性免疫反应，是一种主动免疫治疗方法。

机体能否对肿瘤细胞做出回应的关键在于让免疫系统识别正确的特征抗原，而这种应答就要依赖一系列所谓的专一抗原呈递细胞（antigen presenting cells，APCs），其中最重要的一类抗原呈递细胞为树突状细胞（dendritic cells，DCs），这类细胞可以识别抗原并且会激发下游免疫反应，所以设计有效的抗肿瘤疫苗有以下关键点：①选择正确的肿瘤特异性抗原材料；②含有免疫增强佐剂以推动下游免疫反应；③可将佐剂和抗原顺利递送至抗原呈递细胞。然而，尽管科学家们已为此付出了很多努力，结果却不尽如人意[31]。

实际上，机体均具有能力识别并破坏自身的异常细胞，而且在正常情况下，免疫系统时时刻刻都在检测和摧毁异常细胞的生长[32]。所有肿瘤细胞必须设法避免或者克服这种天然的屏障，而肿瘤疫苗发展的目标就是去更好地训练机体检测并消除肿瘤细胞[33]。

截止目前，单一抗原的抗肿瘤疫苗表现出最大的希望，而且也已有许多制剂正在进行临床试验；但是像很多单一靶点治疗方法一样，它们容易受到日渐增强的免疫抵抗的影响[34]。另一方面，以裂解患者肿瘤细胞为基础的疫苗制剂，虽然表现出理想的复合抗原材料的特性，但由于也表达了大量的干扰抗原而影响了疫苗的效果[35]。

然而，近年来细胞膜仿生纳米粒的发展为肿瘤免疫治疗开辟了新的方向。这种新型制剂是将天然来源的肿瘤细胞膜融合包覆到聚合物纳米颗粒表面[10]，其优势在于可以采集患者自身肿瘤细胞以实现精准的个性化治疗，而且聚合物内核还可以荷载多种药物以更好地调整抗肿瘤免疫应答。

Fang 等[10]将单磷酰脂质 A（MPLA，一种 FDA 批准的可以结合 TLR-4 受体的脂多糖衍生物）结合到细胞膜包覆的纳米粒上，作为一种免疫佐剂来促进免疫应答。实验结果表明，未结合 MPLA 的细胞膜仿生纳米粒和树突状细胞共孵育结果与空白组之间没有显著差异，但结合 MPLA 后的细胞膜仿生纳米粒与树突状细胞共孵育后，树突状细胞成熟标记物 CD40、CD80、CD86 都有明显上升，而且在倒置显微镜下观察到 T 淋巴细胞在结合 MPLA 组的树突状细胞周围也有明显聚集。上述结果均表明，结合了佐剂MPLA 的细胞膜仿生纳米粒可以更有效地促进树突状细胞的成熟并引发肿瘤特异的 T 细胞免疫应答。

Guo 等[36]进行了更深入的研究，他们开发了红细胞膜包裹抗原肽（hgp10025-33）修饰的 PLGA 纳米粒，并且将甘露糖（Man）插入红细胞膜以增强对淋巴器官的靶向性。抗原肽和 PLGA 的结合采用具有氧化还原响应性的二硫键（-S-S-），不仅可以在体内形成智能释放机制，还可以起到细胞内黏附作用。实验结果表明，该纳米疫苗PLGA-S-S-hgp@Man-RBC NPs（Man-RBC-NPhgp）有效地保留了红细胞膜上的蛋白，而且增强了体外细胞摄取能力。比较皮下注射 Man-RBC-NPhgp、RBC-NPhgp、PLGA-NPhgp、PBS 各组别的结果表明，纳米疫苗可以延长肿瘤发生的时间，抑制肿瘤的生长、转移，预防和治疗转移性黑色素瘤模型。另外，他们也发现该纳米疫苗有效增强了干扰素 γ 的分泌和 CD8+T 细胞的反应。上述结果证明，将红细胞膜包裹的聚合物纳米探针应用于肿瘤免疫治疗的抗原传递系统方面具有巨大潜力，为未来的抗肿瘤疫苗模式提供了重要方向。

1.4 肿瘤的光热疗法与成像

一个活跃的细胞膜包覆的纳米粒子，由于膜抗原和膜结构，可以实现特异性识别的功能。Chen 等[37]将癌细胞膜修饰在富含靛青绿（ICG）的聚合物纳米粒表面，形成仿生纳米粒 ICNPs。由于癌细胞膜表面的同源黏附分子，ICNPs 在体内显著提高了同源癌细胞的聚集和细胞内吞作用。实验结果表明，具有核壳结构的 ICNPs 靶向特定肿瘤细胞的单分散性良好，有较好的光热响应性和优良的荧光成像性。通过NIR-FL/PA 双模态成像，可以实现实时监测 ICNPs 的体内动态分布；而且在近红外线的照射下，ICNPs 的高效光热疗法可以有效根除肿瘤。无疑这一研究结果是令人振奋的，而且也为肿瘤靶向成像和光热治疗提供新的方向。

2 细胞膜仿生纳米粒在抗菌领域的研究

近年来抗生素耐药问题已经引起了全球科学界的高度关注，因为耐药问题的产生，许多曾经的救命药已是“英雄无用武之地”，有些细菌感染也变得无药可医。全球每年死于抗生素耐药的约有 70 万人，有专家预测，如果不努力降低细菌耐药性或者开发新的抗生素，到 2050年该数量将达到 1000 万。尽管临床迫切需要有效的抗菌药物，但是传统抗生素的开发流程现在只能生产出非常少量的新化合物，而且有限的市场空间也使得一些制药公司放弃毫无利润可言的新型抗生素研发工作，种种原因都导致新型抗生素开发速度缓慢，无法应对日益严峻的耐药问题[38]。所以药剂专家们转变思路，选择开发新型抗菌药物递送系统，这将是解决抗生素耐药问题的一条新思路。在这些新研发的抗菌递送系统中，细胞膜仿生纳米粒也有一些研究和应用。

2.1 吸附毒素因子

很多细菌的致病机制是通过释放致孔毒素来使细胞裂解破坏最终死亡。Hu 等[5]通过设计一种红细胞膜包覆的仿生纳米海绵来捕获体内的毒素，以达到解毒作用，而最终实现抗细菌感染的目的。在他们的研究中，采用红细胞膜包覆聚合物纳米粒内核，红细胞膜外壳提供了一种理想的模型，无论毒素的分子结构如何，红细胞膜都可以将其捕获；而内部的聚合物内核则可以稳定支撑红细胞膜外壳，延长体内循环时间以充分捕获血液中的毒素。体外溶血实验等结果表明，该纳米海绵相比于其他对照组 PEG-PLGA、PEG-脂质体、单独红细胞膜小体等，表现出了对致孔毒素 α-毒素特异的吸附作用。体内实验结果表明，只注射 α-毒素的小鼠注射部位发生炎症和水肿，而注射纳米海绵的实验组未出现炎症和水肿现象。以上结果均证明构建的这种仿生纳米海绵可以有效捕获致孔毒素并达到解毒的作用。

2.2 抗生素的递送

与靶向于循环肿瘤细胞相似的是，血小板细胞膜包覆的纳米粒也可以靶向条件致病菌，因为细菌可以将血小板视为一种伪装自己从而逃逸免疫系统的方式，血小板还可以帮助细菌定位于特定的易感染组织[39]。基于这一机制，Hu 等[40]构建了一种血小板细胞膜包覆可生物降解的 PLGA 纳米粒。体外细菌结合力比较试验中，相对于裸纳米粒，血小板包覆的纳米粒对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的结合能力高出 12 倍。体内实验中比较了不同给药剂量游离万古霉素组、红细胞膜包覆载万古霉素 PLGA 纳米粒组（RBC-NP-Vanc）和血小板细胞膜包覆载万古霉素 PLGA纳米粒组（PNP-Vanc）对细菌感染小鼠模型给药后各器官和血液内细菌数量的差异。结果表明，PNP-Vanc 组优于游离万古霉素给药的两组和 RBC-NP-Vanc 组，而且相同效果下 PNP-Vanc 的万古霉素用量仅为临床使用量的六分之一。

2.3 抗感染疫苗

目前临床使用的抗菌疫苗多是利用灭活的毒素或者细菌作为疫苗激发机体产生体液免疫以对抗抗原。但在抗原材料的灭活过程中，把握好安全性和有效性之间的平衡是关键点也是难点之一。

Hu 等[5]将致孔毒素（PFTs）加载到红细胞膜包覆的纳米粒上，形成一种毒素疫苗。通过红细胞膜包覆纳米粒对葡萄球菌 α-溶血素（Hla）的自发捕获，证明了毒素的有效中和作用。之后在小鼠体内免疫实验中，与加热灭活的毒素相比，含毒素的细胞膜包覆纳米粒表现出更好的体内免疫效果。

Wang 等[41]进行了更深入的研究，在 MRSA 菌皮肤感染的小鼠模型上研究了仿生纳米粒为载体的抗毒力疫苗的效果。这种用葡萄球菌 α-溶血素修饰的纳米颗粒 NT(Hla)疫苗可有效触发小鼠的免疫反应，并诱导高抗 HLA 滴度。与对照组未修饰 α-溶血素的红细胞膜包覆纳米粒 NT(-)接种后结果比较，NT(Hla) 接种后表现出对 MRSA 皮肤感染更有效的保护性免疫。接种 NT(Hla) 疫苗不仅能抑制细菌感染部位的病灶形成，还可以减少 MRSA 的侵袭，防止其传播到其他器官。总而言之，这种仿生纳米毒素免疫策略为有效的抗毒力疫苗设计提供了一种新思路，为预防和治疗细菌感染提供了一种有前途的新方法。

Gao 等[11]构建了一种特殊的细菌细胞膜包覆纳米粒抗菌疫苗。研究者们将大肠埃希菌作为一种模式病原体，分离出细菌外膜并且成功地将其包覆于金纳米粒中，得到直径为30 nm 的细菌细胞膜包覆的金纳米粒（BM-AuNPs）。相比于未包覆的金纳米粒，BM-AuNPs 在 PBS 中的稳定性明显增强；对 CD-1 小鼠进行皮下注射后，BM-AuNPs 加快了淋巴结中树突细胞的成熟；而且用 BM-AuNPs 进行免疫，相比仅用细菌细胞膜进行刺激，可产生更强烈、更持久的免疫应答。对 IFN-γ、IL-17 的影响结果也表明细菌细胞膜和金纳米内核的协同作用。

3 细胞膜仿生纳米粒的其他应用

3.1 有机磷中毒的解毒

有机磷为杀虫剂的主要成分，同时也被视为一种杀伤性武器，一旦中毒可以导致不可逆磷酸化和乙酰胆碱酯酶的灭活，而乙酰胆碱在体内蓄积就会导致不可逆的神经肌肉毒性。受红细胞膜表面表达乙酰胆碱酯酶的启发，科学家构建了一种红细胞膜包覆聚合物纳米粒构成的纳米海绵结构，用于有机磷中毒的解毒。红细胞膜纳米海绵可以在体循环中循环较长时间，当发生有机磷急性中毒时，纳米海绵可与有机磷结合，直到它们在肝脏中被顺利代谢。在体外实验中，仿生纳米粒红细胞膜上的乙酰胆碱酯酶活性得以保留，能够吸附有机磷、敌敌畏杀虫剂等。在有机磷中毒模型小鼠的体内实验中，仿生纳米粒能提高血液中乙酰胆碱酯酶的活性，显著提高了小鼠的生存率[42]。

3.2 细胞磁共振成像

超微超顺磁性氧化铁（USPIO）颗粒在细胞磁共振成像中是十分有用的，它对发展干细胞疗法起着重要作用。然而，USPIO 在细胞内标记效率低、生物安全性也难以保障，限制了其有效应用。Chang 等[43]开发了一种由红细胞膜包裹USPIO 颗粒递送至人骨髓间充质干细胞来进行体内外细胞成像的体系。通过细胞存活率实验、分化和基因芯片检测，表明该生物体系对间充质干细胞具有高度的生物安全性，而且作为细胞内递送载体，在生物医学的应用上也具有很大的潜能。

4 总结和展望

细胞膜仿生纳米粒作为一种新型的多功能给药体系，具备合成体系和生物体系两者的优势，弥补了两者各自的缺陷。用细胞膜包覆后的纳米粒获得了来源细胞所具备的独特生物学功能，而这一点是通过传统的化学合成方式所不能达到的。但是，细胞膜仿生纳米粒的研究在国内外均处于起步阶段，依然存在不少问题。首先，这一理想化模型在构建过程中，表征和验证手段非常有限，以现有的技术方法和研究手段，仅能利用透射电子显微镜（TEM）对细胞膜包覆后的纳米粒进行形貌上的确证，而没有更为全面、准确的方法对这一模型进行验证。其次，对于不同种类的细胞，细胞膜的分离制备虽然在总体上均可采用密度梯度离心或差速离心的方法，但在实际操作中细胞磨碎方式有研磨、均质、超声等方法，离心也有不同的参数条件，这些方法和条件如何选用才能提高细胞膜提取效率，并没有明确的判断依据，且每一步的离心所得产物也无法得知其具体成分。此外，细胞膜作为一种生物材料，其稳定性不如人工合成的材料，这也会在一定程度上限制其应用。最后，也是非常重要的一点，细胞膜的收率极低，提取微量细胞膜就需要培养多达几亿细胞，这不仅大大增加了科研成本，而且也不利于今后可能的生产实际要求。因此，细胞膜仿生纳米粒这一理想模型最后能否走出实验室应用于实际，还有赖于科学家们探索更加高效的原生细胞膜的分离方法和表征手段。虽然存在一些现实弊端，但细胞膜包覆纳米仿生生物系统的天然优势和广泛应用潜能是不可否认的，可以预见今后这一细胞膜仿生纳米粒的研究将涉及更多种类的细胞和更多疾病治疗领域，如心血管疾病、神经性疾病等众多领域。相信细胞膜仿生纳米粒的发展必将推动纳米疗法在疾病治疗和诊断方面的进步。

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10.3969/j.issn.1673-713X.2017.04.008

国家自然科学基金（81603062）

100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所制剂室

李桂玲，Email：liguiling1999@163.com

2017-05-03