1例原发性甲状旁腺功能亢进症患者的药学监护

李 鑫，纪立伟，王睿韬（.北京市普仁医院药剂科，北京 0006；.北京医院药学部，北京 00730）

1例原发性甲状旁腺功能亢进症患者的药学监护

李 鑫1，纪立伟2，王睿韬1（1.北京市普仁医院药剂科，北京 100062；2.北京医院药学部，北京 100730）

1例79岁女性患者，因原发性甲状旁腺功能亢进症入院治疗。入院时合并高血压、2型糖尿病、冠心病等多种疾病。入院后予降钙、降压、降糖、调脂等治疗。临床药师对该患者进行全程药学监护，密切监测患者应用唑来膦酸注射液的药品不良反应，并根据患者病情优化降压、降糖方案。治疗12 d后，患者病情好转出院。

原发性甲状旁腺功能亢进症；唑来膦酸；药品不良反应；临床药师；药学监护

原发性甲状旁腺功能亢进症（p r i m a r y hyperparathyroidism，PHPT）是由于甲状旁腺本身病变引起的甲状旁腺素的合成与分泌过多所引起的疾病。其主要临床表现为反复发作的肾结石、消化性溃疡、精神改变和广泛骨损害，严重者可发生骨折[1]。PHPT是一种相对常见的内分泌疾病，国内尚缺乏关于PHPT发病率或患病率的数据。根据国外报道，其患病率高达1/500 ～ 1/1000[2]。手术为PHPT首选的治疗方法，但因诸多原因不少患者选择应用药物治疗。笔者参与了1例PHPT患者的药物治疗，在此结合该病例探讨PHPT患者的药学监护与药学服务。

1 病例概况

患者，女性，79岁，主因“发现血钙升高6年余，间断乏力、厌食2年”于2015年5月8日入院。2008年患者因体检发现血钙水平升高（具体数值不详），后逐渐出现腰背部疼痛，期间无明显乏力、精神异常等症状，无泌尿系结石，多次就诊，未明确高钙血症原因。根据骨密度检查提示“骨质疏松”，行口服补钙治疗（具体治疗方案不详），腰部疼痛无明显改善，复查血钙水平仍偏高。2012年患者至某医院就诊，间断予鲑鱼降钙素鼻喷剂（200 IU/喷，1喷，bid）治疗，血钙仍偏高。2013年2月起患者出现厌食、乏力症状，否认呕吐、精神异常等，自觉厌食进行性加重，伴间断头晕、恶心。曾于2014年1月再次就诊于该医院，血生化检查示：血钙2.8 mmol·L-1、无机磷0.8 mmol·L-1、γ-谷氨酰转肽酶61 U·L-1、甲状旁腺激素109 pg·mL-1，24 h尿钙5.01 mmoL、24 h尿磷11.69 mmol。完善腰椎CT平扫、甲状旁腺显像后于该院内分泌科住院，诊断“甲状旁腺瘤”，患者拒绝行手术治疗，予唑来膦酸注射液（100 mL : 5 mg）静点。此后1年于门诊定期复查，血生化检查示：血钙波动于2.5 ～2.8 mmol·L-1、血磷波动于0.68 ～ 0.92 mmol·L-1、甲状旁腺激素波动于73.5 ～ 98.1 pg·mL-1，无乏力、纳差、腹痛、腰痛等不适。间断应用鲑鱼降钙素注射液（具体剂量不详）及鲑鱼降钙素鼻喷剂（200 IU/喷，1喷，bid）治疗。患者冠心病10余年，于2013年10月因“不稳定型心绞痛”行PCI术治疗并于p-mRCA植入支架1枚，术后予阿司匹林肠溶片（0.1 g，qd，早餐前服用）及硫酸氢氯吡格雷片（75 mg，qd）抗血小板聚集治疗，后因消化道症状停用阿司匹林肠溶片，现仅服硫酸氢氯吡格雷片。高血压病30年，血压最高190/90 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），目前口服替米沙坦氢氯噻嗪片1片（80 mg : 12.5 mg，qd）、硝苯地平控释片（30 mg，qd）降压，血压控制在130/60 mm Hg左右。2型糖尿病20余年，目前应用门冬胰岛素30注射液（早餐前20 U、晚餐前18 U）、阿卡波糖片（50 mg，tid）降糖。高脂血症20余年，现应用瑞舒伐他汀钙片（10 mg，qn）调脂。否认其他病史。既往使用磺胺类药物出现注射部位皮肤瘙痒。

入院诊断：原发性甲状旁腺功能亢进症，甲状旁腺瘤；2型糖尿病；冠状动脉粥样硬化性心脏病；高血压病3级，极高危；血脂代谢异常。

2 主要治疗经过

患者入院后，完善相关检查明确诊断及病情，住院期间治疗主要分为降钙、降糖、降压、调脂四部分。入院检查血钙2.71 mmol·L-1、无机磷0.85 mmol·L-1、白蛋白43 g·L-1，为防止患者高钙危象发生拟应用鲑鱼降钙素注射液迅速降低血钙水平，因患者皮试“阳性”未给予鲑鱼降钙素注射液治疗。明确患者肾功能等情况后予唑来膦酸注射液治疗，药师与医生沟通后给予患者对乙酰氨基酚缓释片325 mg口服及水化治疗以预防不良反应的发生。应用唑来膦酸注射液次日患者出现畏寒、尿频伴疲乏感，对症治疗后患者不适感、排尿次数增多情况消失，此后未再出现上述不适症状。

患者高血压病30年，入院前应用替米沙坦氢氯噻嗪片1片（80 mg : 12.5 mg，qd）、硝苯地平控释片（30 mg，qd）控制血压。结合患者药物过敏史及氢氯噻嗪药理作用，药师建议停用替米沙坦氢氯噻嗪片改为应用替米沙坦片（80 mg，qd）控制血压。医生采纳药师建议调整降压方案后患者血压控制未达标，继续调整治疗方案，将硝苯地平控释片加量至30 mg，bid，加量后患者血压控制可。患者2型糖尿病20余年，入院后测糖化血红蛋白7.2%。结合患者年龄及疾病情况，参考《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》[3]对非妊娠成年2型糖尿病患者糖化血红蛋白水平要求，考虑患者血糖控制可。入院后继续维持门冬胰岛素30注射液联合阿卡波糖片降糖方案，仅根据血糖变化调整胰岛素用量。此患者血脂代谢异常诊断明确，既往服用瑞舒伐他汀钙片（10 mg，qn）调脂。入院检查低密度脂蛋白胆固醇水平较高（3.22 mmol·L-1）未达到《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》[3]控制目标，药师仔细询问患者用药史，患者诉入院前一周停用调脂药。药师对患者进行用药依从性教育，住院期间暂未调整药物剂量，嘱患者规律用药定期监测血脂，内分泌科随诊，必要时调整调脂治疗方案。入院12 d后，患者病情稳定，带药出院。

3 药学监护要点

3.1 鲑鱼降钙素注射液皮试阳性的判定

鲑鱼降钙素是一种多肽，其药物本身有引发全身性过敏反应的可能，同时由于制作工艺、纯度等问题，不同厂家鲑鱼降钙素注射液发生过敏反应概率不尽相同。此患者应用鲑鱼降钙素注射液（密盖息）说明书中建议：一般情况下，应用本品治疗前并不需要做皮试，但怀疑对降钙素过敏的患者应考虑在治疗前进行皮试，例如有多种过敏史及对任何药物过于敏感的患者。其皮试阳性的判断标准为皮试液注射后观察15 min，出现中度红斑或水疱视为阳性反应。患者既往有药物过敏史。为保证患者用药安全，进行了鲑鱼降钙素注射液皮试。注射皮试液15 min后观察皮试结果，患者注射部位皮肤出现红斑，护士考虑皮试“阳性”。药师观察患者皮试部位皮肤认为未达到皮试阳性标准，结合患者既往用药史，考虑患者应用鲑鱼降钙素注射液治疗安全性较高。建议在对侧前臂内侧相同位置注射皮试液等量0.9%氯化钠注射液作为对照明确皮试结果。综合考虑，患者血钙水平虽高于正常范围但病情稳定无紧急降钙指征，结合降钙素半衰期短，每日需多次注射，降低血钙效果存在逃逸现象（多在72 ～ 96 h内发生）等特点，医生调整患者治疗方案，改为应用唑来膦酸注射液降低血钙，遂未再次行鲑鱼降钙素注射液皮试。鉴于此患者情况，药师建议对于鲑鱼降钙素注射液等皮试阳性判定较为困难的药品，可于皮试同时在对侧前臂内侧相同位置行0.9%氯化钠注射液对照试验，以免医生因疑虑皮肤反应而减少治疗方案选择。

3.2 唑来膦酸注射液不良反应的防范

静脉使用双膦酸盐是迄今为止最有效的治疗高钙血症的方法，起效需2 ～ 4 d，达到最大效果需4～ 7 d，大部分患者血钙能降至正常水平，效果可持续1 ～ 3周[2]。唑来膦酸是第3代双膦酸盐制剂，其抑制骨转移和抗骨吸收的作用是前几代双膦酸盐的100 ～ 850倍[4]，遂为患者选用唑来膦酸注射液进行降钙治疗。

双膦酸盐类药物虽有良好的安全性和耐受性，但不良反应仍时有发生，其中急性期不良反应较为常见。临床药师将预防及减少患者应用唑来膦酸注射液所引发的急性期不良反应作为患者在院期间药学监护的重点。国外学者研究发现急性期不良反应与体内炎症因子白介素-6、肿瘤坏死因子-α水平升高有关[5]。应用对乙酰氨基酚可有效预防急性期不良反应的发生，但相关研究中应用药物的剂量及疗程不尽相同[5-7]。研究中预防性应用非甾体类抗炎药物疗程均较长、应用药物剂量也较高，在治疗的便捷性及患者用药的依从性等方面存在一定的问题。急性肾损伤是唑来膦酸注射液严重的不良反应，高龄及低血容量均是急性肾损伤发生的危险因素[8-10]。唑来膦酸注射液说明书中建议给药前患者必须进行适当的补水，特别是同时接受利尿剂治疗的患者，但对于补水量并未进行明确描述，查阅相关文献[11-14]也未得到一致性答案且相关试验多为小样本研究。

本病例患者此前已应用过唑来膦酸注射液治疗，其发生急性期不良反应的概率明显小于首次应用者[15]。结合患者用药史，药师与医生沟通后，采用于输注注射用唑来膦酸注射液前30 min予对乙酰氨基酚缓释片325 mg口服预防急性期不良反应发生；于输注唑来膦酸注射液前对患者进行水化，静滴0.9%氯化钠注射液250 mL，并嘱患者增加饮水量，每次饮水以不出现腹胀为宜。告知护士静滴唑来膦酸注射液时间不得少于15 min，护士予以执行。应用唑来膦酸注射液次日患者出现畏寒、伴疲乏感，测量体温36.1℃。同时排尿次数增多，2 h排尿5 ～ 6次，尿液颜色正常。药师建议予对乙酰氨基酚缓释片650 mg口服治疗，医生采纳药师建议。患者服药2 h后不适感、排尿次数增多情况消失，此后未再出现上述不适。应用唑来膦酸注射液3 d后复查血生化并计算肌酐清除率，血钙下降至2.6 mmol·L-1，患者肾功能处于正常范围。

颌骨坏死为唑来膦酸注射液所致严重不良反应之一，其多为迟发性。牙槽骨创伤被普遍认为是最常见的危险因素，有研究表明使用双膦酸盐药物的患者伴有牙齿相关的炎症性疾病，发生双膦酸盐相关性颌骨坏死的风险将升高7倍[16]。目前，颌骨坏死缺乏统一有效的治疗策略，预防显得十分重要。此患者既往无口腔问题，在治疗过程中药师提示患者要保持良好的口腔卫生，减少发生颌骨坏死的风险。

3.3 高血压治疗方案的优化

患者高血压病史30年，入院前应用替米沙坦氢氯噻嗪片联合硝苯地平控释片控制血压，血压波动于130/60 mm Hg左右，达到《中国高血压防治指南（2010年修订版）》[17]高血压合并糖尿病者降压目标值——小于130/80 mm Hg。药师发现在患者应用的降压药物中含有氢氯噻嗪。此类利尿剂可促进肾远曲小管重吸收钙，不利于患者高钙血症的治疗，且患者有磺胺类药物过敏史。遂建议医生停用替米沙坦氢氯噻嗪片改为应用替米沙坦片控制血压，医生采纳药师建议。调整降压药物后患者血压波动于160/68mm Hg左右，血压控制欠佳遂将硝苯地平控释片用量增加至30 mg，bid，经药物调整后患者血压控制达标。

3.4 降糖治疗方案的优化

患者2型糖尿病史20余年，现应用口服降糖药、胰岛素降糖。入院初期患者早餐后2 h血糖波动于12.5 ～ 14.4 mmol·L-1，血糖控制未达标[3]，药师建议医生将早餐前门冬胰岛素30注射液加量至22 U，医生予以采纳。调整胰岛素应用剂量后患者早餐后2 h血糖波动于7.0 ～ 11.0 mmol·L-1，血糖控制基本达标且午餐前未出现低血糖情况。

3.5 用药教育

药师每日对患者进行药学查房，向患者详细解释住院期间降钙、降压、降糖、调脂治疗方案，对患者进行用药教育。结合患者降糖方案，药师重点讲解了胰岛素的使用、降糖药物服用时间等内容。告知患者在每次应用门冬胰岛素30注射液前都应充分摇晃，直至药液呈均匀白色雾状才可使用。因应用胰岛素中含有速效胰岛素成分，故餐前即刻注射胰岛素即可，提示患者规律进餐避免低血糖发生。此患者同时服用阿卡波糖片控制血糖，药师告知患者若发生低血糖情况应进食葡萄糖或蜂蜜水缓解，不可食用饼干、馒头等富含蔗糖的食物缓解。住院期间药师让患者演示胰岛素笔的使用，纠正其使用中存在的问题。结合患者用药依从性较差这一情况，药师强调高血压、糖尿病、血脂代谢异常等疾病存在不可根治需长期服用药物控制的特点，使患者意识到长期规律应用降压、降糖、调脂药物的重要性及必要性。

4 讨论

随着医院药学的转型，不少药师开始走入临床为患者提供药学监护服务。在对本例患者的药学监护过程中，药师对患者进行全程药学监护，密切监测药品不良反应，优化患者的降压、降糖方案，避免潜在药品不良反应的发生，确保患者用药安全。与此同时药师每日对患者进行药学查房，全程参与患者的治疗过程。向患者介绍治疗方案、唑来膦酸注射液可能发生的不良反应及胰岛素笔的应用等内容，使患者在增加用药依从性的同时也增进了对药师的信任感。在对此患者的药学监护过程中也引发了药师的思考：是否短期小剂量应用非甾体抗炎类药物，采用小剂量静脉补液与口服补液相结合的方式即可有效预防急性期不良反应和急性肾损害的发生，此推论还需相关研究予以验证。

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Pharmaceutical care on a patient with primary hyperparathyroidism

LI Xin1, JI Li-wei2, WANG Rui-tao1(1. Department of Pharmacy, Beijing Puren Hospital, Beijing 100062, China; 2. Department of Pharmacy, Beijing Hospital, Beijing 100730, China)

One 79-year-old female patient with hypertension, type 2 diabetes, coronary heart disease and other diseases was hospitalized for primary hyperparathyroidism. After hospitalization, the patient received the reducing blood calcium, controlling blood pressure, hypoglycemic therapy and lipid-regulating therapy. Clinical pharmacists participated in the treatment, and monitored the potential adverse drug reactions of zoledronic acid injection. At the same time, according to the patient's condition, clinical pharmacists suggested optimizing the regimen of blood pressure controlling and hypoglycemic program. After 12 days, the disease made rapid progress and the patient was discharged.

Primary hyperparathyroidism; Zoledronic acid; Adverse drug reaction; Clinical pharmacist; Pharmaceutical care

R977.1

A

1672 – 8157(2017)01 – 0030 – 04

2016-06-05

2016-10-08）