四磨汤和华法林联用致国际标准化比值升高

荣春蕾，管鸽，周鹏，陈玉善，邱承杰

（1．河南中医药大学第一附属医院药学部，河南 郑州 450000；2．河南中医药大学第一附属医院心血管内科，河南 郑州 450000）

四磨汤和华法林联用致国际标准化比值升高

荣春蕾1，管鸽1，周鹏1，陈玉善2，邱承杰2

（1．河南中医药大学第一附属医院药学部，河南 郑州 450000；2．河南中医药大学第一附属医院心血管内科，河南 郑州 450000）

目的：探讨1例四磨汤与华法林联用导致的国际标准化比值（INR）升高。方法：通过查阅文献，分析四磨汤导致INR升高的原因。结果：四磨汤中去氢木香烃内酯、木香烃内酯和槟榔碱这3种成分，对凝血系统有一定的影响。结论：服用华法林的患者同时服用中药应更为频繁地监测INR。

四磨汤；华法林；国际标准化比值；药品不良反应

华法林是一种香豆素类口服抗凝药物，临床上用于治疗深静脉血栓、房颤等，然而此类药物治疗窗窄、个体差异大，在不同的个体间达到相同抗凝效果的剂量可能相差10～20倍[1]，再加上容易发生出血或栓塞等不良反应，使其临床应用受到限制。对华法林个体差异的遗传学和非遗传学影响因素的研究表明，合并用药情况对于华法林剂量影响较大。

1 临床资料

患者，女，53岁，因“间断胸闷心悸20年，再发加重伴腹胀10余天”，于2015年11月26日入院。入院诊断：风湿性心脏病，二尖瓣狭窄，心律失常，心房纤颤，心功能Ⅳ级。查体：体温（T）36.0℃，脉搏（P）88次/min，呼吸（R）22次/min，血压（BP） 134/90 mmHg。患者慢性面容，呼吸音清，未闻及干湿啰音，心率126次/min，心律不齐，心尖部第一心音（S1）强弱不等，脉短绌，心尖区可闻及2/6级舒张期隆隆样杂音，余瓣膜区未闻及明显杂音，未闻及额外心音，双下肢轻度凹陷性水肿。入院情况：患者10余天前出现腹胀，到当地医院就诊，给予四磨汤口服液（湖南汉森制药股份有限公司，批号：1507324）20 mL，3次/d，口服，服用3天后患者症状好转自行停药。患者2015年11月6日开始服用华法林，11月10日国际标准化比值（INR）为1.91，患者1周后复查INR为7.11。患者入院后急查INR为7.07，停用华法林，给予维生素K110 mg，肌内注射，第2天复查INR为4.79，第3天INR为1.82。

2 讨论

本例患者服用华法林后，定期复查INR，依从性好。在服用华法林期间出现腹胀，当地医院给予四磨汤对症处理，从药物的适应证看并不存在问题，故考虑患者INR升高是由两种药物联用后引起。

四磨汤源于《重订严氏济生方》，全方由木香、枳壳、乌药、槟榔组成，有顺气降逆，消积止痛之功[2]。该药说明书中记载的不良反应和药物相互作用均为“尚不明确”。通过对国家食品药品监督管理总局网站以及国内外数据库的检索，未见有四磨汤相关不良反应的报道，但是分别对四磨汤组成药物的检索，还是发现了一些端倪。有报道显示，木香中的挥发油、去氢木香烃内酯和木香烃内酯等成分具有抑制腺苷二磷酸（ADP）诱导的血小板聚集作用[3]。枳壳中的川陈皮素有抑制血小板聚集作用；体外实验表明，枳壳水提液具有一定的抑制血栓形成作用[4]。乌药的体外实验表明该药具有抗凝血酶作用[5]。槟榔中的槟榔碱可对抗血栓形成，并且和剂量成正相关，其分子机制可能是通过促进内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活物（t-PA）和抑制内皮细胞合成并释放的纤溶酶原激活物抑制剂（PAZ-1）的活性，间接激活纤溶系统，发挥抗血栓作用[6]。这四种药物或多或少对凝血系统都有一定的影响，但毕竟四磨汤不是这四种药物简单的加和，四种药物经过加工制剂后，是否还保有原药的某些成分？带着这样的问题，又检索了数据库，仅发现湖南中医药大学对四磨汤口服液作了高效液相色谱（HPLC）指纹图谱，其中谢峰等[7]对四磨汤口服液中四种药物主要有效成分的HPLC指纹图谱进行研究，报道了四磨汤中确有去氢木香烃内酯、木香烃内酯和槟榔碱的成分，而这三种成分对凝血系统的确有影响。有关四磨汤的报道有限，但在有限的证据中发现了四磨汤影响凝血系统的证据，推测去氢木香烃内酯、木香烃内酯和槟榔碱这三种成分应该就是与华法林联用后导致INR升高的原因。

华法林是目前临床上应用最广泛的口服抗凝药物。荟萃分析显示[8]，华法林可使脑卒中相对危险度降低64%，全因死亡率显著降低26%。但该药治疗窗窄、个体差异大，易发生出血或栓塞等不良反应，为其临床合理应用提出了较高的要求。由于中药成分复杂、作用靶点多样等特点，中药对华法林抗凝作用的影响越来越得到重视。目前报道[9]的影响华法林作用的中药有人参、西洋参、贯叶连翘、丹参及其制剂（包括丹参提取物、丹参片、丹参注射液、丹参酮ⅡA、复方丹参滴丸）、银杏叶及其制剂（包括银杏叶提取物、银杏叶片、银杏叶注射液）、当归、红花、枸杞、鹿蹄草、全蝎、疏血通注射用、新癀片、生脉饮、龟苓膏等。

对于已知对华法林抗凝作用有影响的中药，在联用过程中可以规避风险，但大部分的中药数据是缺失的，有关中药影响华法林作用的试验研究还很不成熟，临床研究以病例报道为主，报道中缺少对不良事件分析即因果关系的理论探索与实验支持，临床试验存在观察时间短，纳入病例少等不足，导致现有的临床研究证据不强，临床案例仅能起到警示的作用。所以，对于长期服用华法林的患者，首先依从性是很重要的一个方面，通过健康教育，提高患者自我效能，促进自我管理是目前降低卒中风险，减少抗凝并发症的主要措施之一。本例患者就受益于依从性好，所以并未造成过大的损害。其次对于必须要使用中药的患者，要求充分考虑到中药有效成分对华法林抗凝作用的影响，加强凝血指标的监测。2003年美国心脏协会（AHA）/美国心脏病学会（ACC）华法林治疗指南中强调当患者同时服用华法林和中药时应更为频繁地监测INR[10]。

本文报道的四磨汤和华法林联用后导致INR升高的病例，旨在提高临床医生及药师对四磨汤在临床使用中给予重视，为临床用药提供一些警示信息。

[1]Ronen L,Hagith Y,Daria P,et al.Interindividual variability in sensitivity to warfarin-Nature or nurture[J].Clin Pharmacol Ther,2001,70(2):159-164．

[2]刘令安,蔡莹,蔺晓源,等.四磨汤对不同机能状态小鼠胃肠运动的影响[J].中医药导报,2009,15(12):64-66．

[3]侯鹏飞,陈文星,赵新慧,等.木香挥发性成分气质联用分析及其抑制血小板聚集作用的研究[J].中国实验方剂学杂志,2008,14(7):26-30.

[4]国家医药管理局中草药情报中心站.植物药有效成分手册[M].北京:人民卫生出版社,1986:1011-1012.

[5]欧长兴,丁家欣,张玲.126种中药抗凝血酶作用的实验观察[J].中草药,1987,18(4):21-22.

[6]陈冬梅,慕邵峰,汪海.激活血管内皮细胞乙酰胆碱作用靶标的抗血栓作用及其分子机制[J].中国药理学通报,2002,18(5):527-530.

[7]谢峰.四磨汤口服液水提物的HPLC指纹图谱研究[D].湖南中医药大学,2012.

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[9]殷硕,于月,郭兴蕾,等.中药对华法林作用的影响及机制概述[J].中国临床药理学与治疗学,2015,20(3):327-334.

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本文编辑：苏日力嘎

International Normalized Ratio Elevation Associated with Combination of Simo Decoction and Warfarin

Rong Chun-lei1, Guan Ge1, Zhou Peng1, Chen Yu-shan2, Qiu Cheng-jie2
（1. Pharmaceutical Department, 2. Department of Cardiology, The First Affiliated Hospital of Henan University of TCM, Henan Zhengzhou 450000, China）

Objective：To discuss a clinical case of elevation of International Normalized Ratio (INR) caused by Simo Decoction application. Methods：The reasons for elevation of INR caused by Simo Decoction application was analyzed by consulting the relevant documents. Results：The components in Simo Decoction, hydrogen costunolide, costunolide and arecoline, showed a certain effect on coagulation system. Conclusion：The INR of patients treated by warfarin combined with Simo Decoction should be monitored more frequently.

Simo Decoction; Warfarin; International Normalized Ratio; Adverse Drug Reaction

R595.3

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.04.023

2016-12-06

江苏省常州四药临床药学基金（CZSYJJ14029）

荣春蕾，女，硕士，主管中药师。研究方向：临床药学。E-mail：rongchunlei@hotmail.com

周鹏，男，硕士，副主任药师。研究方向：临床药学及药学信息化。E-mail：15890617667@139.com