维生素D水平与系统性红斑狼疮的关系

门 昆,魏殿军

(天津医科大学第二医院 检验科,天津300222)

维生素D水平与系统性红斑狼疮的关系

门 昆,魏殿军

(天津医科大学第二医院 检验科,天津300222)

维生素D是一种脂溶性激素原，通过结合位于靶组织(如胃肠道、肾、骨、甲状旁腺和皮肤)细胞核的维生素D受体(VDR)而发挥作用，从而维持钙和骨矿物质浓度的体内平衡。维生素D以两种生理形式存在，即维生素D2(麦角钙化醇)和维生素D3(胆钙化醇)。虽然维生素D2和D3可以从饮食中获得(例如，深海鱼类脂肪、蛋黄、肝、奶制品和一些植物)，但是维生素D的主要来源(80%)是皮肤暴露于紫外线辐射而合成的维生素D3。维生素D(D2或D3)是由肝脏转化成25-羟基维生素D，并进一步通过肾脏代谢成1,25-二羟基维生素D，即维生素D的生物活性形式。

在大多数免疫系统细胞中都发现有VDR，如淋巴细胞和巨噬细胞，这表明维生素D在免疫应答的调节中发挥着重要作用。T细胞、B细胞和树突状细胞能够产生羟化酶，可以以旁分泌的方式将维生素D局部转化成1,25-二羟基维生素D。1,25-二羟基维生素D可结合至T细胞细胞核中的VDR，随后与类视黄醇X受体进行异二聚体反应，从而导致编码某些细胞因子(如IL-2和IFN-g)的基因转录减少。在激活的免疫细胞中，羟化酶的活性大大增强，这表明维生素D可能通过一种抑制性反馈机理，来防止免疫应答过度。

1 维生素D的免疫调节作用及其与系统性红斑狼疮的相关性

体外研究表明，1,25-二羟基维生素D3可调节先天免疫和特异性免疫反应。1,25-二羟基维生素D3可通过激活受体和诱导抗菌肽，来增强巨噬细胞对微生物感染的趋化和吞噬作用，但会抑制树突状细胞的分化和成熟，及其细胞因子的产生，如IL-12和IL-23，从而限制了Th1和Th17细胞的发育。另一方面，维生素D可通过树突状细胞增强IL-10和趋化因子CCL22的产生，这促进了调节性T细胞的发育和趋化性[1]。维生素D也可通过下调II类MHC和共刺激分子的表达，来抑制树突状细胞介导的T细胞活化。维生素D的整体效应是促进T细胞从Th1和Th17细胞向Th2细胞表型的极化移位，以及调节性T细胞发育的促进，这对于自身免疫抑制非常重要。

此外，维生素D还具有调节B细胞的作用。1,25-二羟基维生素D3可抑制B细胞分化为浆细胞，抑制B细胞增殖和免疫球蛋白(如IgG和IgM)产生。

系统性红斑狼疮(SLE)是一种多系统的自身免疫性疾病，其特征是具有许多免疫功能异常。虽然SLE的发病机制仍不清楚，但据推测，该病是由遗传易感性个体中某些不明确的环境因素所触发的。SLE患者中已确定存在许多病理生理机制，包括细胞凋亡异常和凋亡材料的清除缺陷，如核自身抗原和核小体，以及巨噬细胞和补体系统的免疫复合物；髓样树突状细胞成熟增加，驱动T细胞发育成促炎性Th17细胞途径；调节性T细胞的功能缺陷导致可产生自身抗体的Th细胞和自身反应性B细胞极度活跃。

许多维生素D的免疫调节作用与SLE患者中观察到的免疫学像差相反。研究表明，1,25-二羟基维生素D及其类似物可通过SLE患者外周血单核细胞，来抑制多克隆和抗dsDNA抗体IgG的产生。经证明，1,25-二羟基维生素D3能够抑制SLE患者中树突状细胞的成熟和IFN-α基因(IFN信号)的表达。最近的一项研究还表明，与高维生素D水平的患者相比，维生素D缺乏的SLE患者具有较高的血清IFN-α活性和B细胞活化[2]。总之，有力证据表明维生素D不足可能会加重SLE患者的免疫异常。

2 维生素D状态和SLE发展的易感性

维生素D缺乏作为环境触发因素，参与一些自身免疫性疾病，以及SLE的发展[3]。在南卡罗来纳州(美国)123例新发SLE患者的起始队列研究中，这些患者的25-羟基维生素D水平低于240例对照组人群，并在调整年龄、性别、季节与吸烟状态后的白种人中具有统计学显著意义。非裔美国人患者中25-羟基维生素D的平均水平显著低于白人患者。在进行干预之前对维生素D的基线水平进行检查，该研究的数据表明，维生素D缺乏是SLE发展的可能危险因素。伊朗的另一项研究也报道了40例新发SLE患者中25-羟基维生素D缺乏症的发病率较高(13%；<12.5 ng/ml)[4]。然而该研究样本量太小，也没有进行对照组比较。

最近的一项研究表明，32例欧美SLE女性患者中血清25-羟维生素D水平显著低于同等数量的匹配对照受试者。维生素D缺乏症(25-羟维生素D水平<20 ng/ml)SLE患者的血清IFN-α活性高于维生素D水平较高的患者。SLE患者中低维生素D水平与较高的B细胞活化相关。有趣的是，研究还发现对照组中抗核抗体阳性的受试者(71%)中出现维生素D缺乏的频率明显高于无抗核抗体阳性受试者(22%)。这一发现支持维生素D缺乏可能触发自身抗体产生这一概念，从而增加了遗传易感性个体自身免疫疾病发展的风险。

相反，有些病例对照研究未发现饮食中维生素D摄入与SLE发病率之间具有显著的关联性。美国护士健康研究和护士健康研究II队列中共有186,389例妇女在1980年至2002年间进行随访，其中有190例确定为SLE。成年后饮食维生素D摄入量和SLE的相对风险之间未发现显著的关系。对这些研究对象进行进一步研究，未发现青春期饮食维生素摄入量与成年SLE后续发展之间具有显著的关系[5]。在此必须谨慎地解释这些报道，首先，从自我报告问卷调查中获得饮食维生素D的摄入量数据；其次，由于饮食维生素D摄入量占体内贮存的20%以下，膳食信息不一定与血清1,25-二羟基维生素D水平相关，这在生理上更为重要；最后，这些结果不能推广到非白种人群中。

英国的最近一项研究表明，先天性免疫介导疾病(包括SLE)患者具有季节性变化，这些疾病在孕晚期发展的风险与维生素D状态之间存在显著的负相关，与非妊娠一般女性人群中血清维生素D水平的季节性变化预测一致[6]。

一个国家对待环境的态度在一定程度上体现了其是否拥有长久的发展计划与活力，如果一个国家在经济建设发展过程中，不注重对生态环境的保护，那么这个国家不可能拥有长足的发展空间与潜力。资本主义国家在早期的工业社会中，通过不断发展经济而跻身于世界发展前列，但这种片面追求经济一时发展的做法，导致了严重的环境问题，而这些环境问题对经济社会的发展又形成了巨大的阻碍。社会主义的价值和历史使命就是人的全面自由发展，这种发展内在地包含着人与自然关系的和解。习近平说:“人民对美好生活的向往就是我们的奋斗目标。”［10］表明生态文明和绿色发展也是政治的一种诉求。

3 SLE患者中维生素D不足的发生率

SLE患者容易发生维生素D缺乏症。这是由许多因素导致的，如由于具有光敏性而避免阳光照射，防晒性预防措施，慢性肾功能不全，使用糖皮质激素、抗疟药、抗癫痫药等药物，而且抗维生素D抗体可能会增加血浆中维生素D的清除率[7]。

除了一项研究之外，其它所有研究均为横截面研究，一些研究还具有病例对照设计[8]。在大多数研究中，定义机能不全的25-羟基维生素D的截止水平为30 ng/ml，但维生素D缺乏症则定义为10-20 ng/ml。SLE患者中维生素D不足的发生率为16-96%，而维生素D缺乏症的发生率为4-54%。这些数字之间具有很大的差异，与许多因素有关，如所招募患者的年龄、病程、患者选择(例如，皮肤狼疮患者与系统性红斑狼疮患者)、研究时的季节、研究对象的种族、肾功能不全患者的比例和光敏性、BMI，以及使用不同的药物(请参阅SLE患者中维生素D不足的危险因素一节，如下)。患病率数字差异的另一重要来源是，所使用的维生素D测定方法的精确度的差异。

虽然维生素D不足/缺乏及其使用分析方法的定义不同，但是以往的研究一致发现，低维生素D水平在SLE患者中非常普遍(维生素D缺乏患者高达54%)。在三个病例对照研究中，SLE患者中观察到的25-羟基维生素D水平变化低于相匹配的对照组[9]。

主要由非裔美国(71%)和西班牙裔美国(22%)SLE患者组成的一项研究表明，相比白种人患者和亚洲患者，非洲裔患者和拉美裔患者的25-羟维生素D水平最低。非洲裔和拉美裔患者患有25-羟维生素D(<10 ng/ml)缺乏症的频率分别为29%和12%。一项纵向研究表明，虽然给予60例基线维生素D不足/缺乏患者维生素D补充剂后，其25-羟基维生素D水平有所增加，但是2年后，仍有71%的患者为维生素D不足(<30 ng/ml)，6%为维生素D缺乏(<10 ng/ml)的维生素D[10]。

4 SLE患者维生素D不足的危险因素

光敏性是SLE的典型表现之一。紫外线暴露可能会引发光敏性、皮肤病，甚至全身性SLE红斑。SLE患者应尽量避免不必要的阳光暴露，在户外活动时应使用防晒霜。紫外线暴露会导致维生素D水平变低，因为维生素D形成的主要过程是将皮肤中的7-二羟基胆固醇光转换为维生素D3。光敏性和使用防晒霜可能是维生素缺乏症SLE患者的危险因素。另一方面，由于色素沉着肤色较深的个体更容易出现维生素D缺乏，这是因为黑色素可减少维生素D的合成，从而防止紫外线照射的有害影响。据几项研究报道，非洲SLE患者具有更严重的维生素D缺乏症。

肾脏对于1-羟化维生素D转化成其活性形式起着重要作用。狼疮性肾病患者，尤其是肾功能不全患者，更容易出现维生素D缺乏症。此外，脂肪组织是维生素D的主要存储部位，因为它是一种脂溶性维生素。体重超重的患者更容易患有缺乏维生素D。关于SLE患者的两项研究报道，维生素D不足和BMI较高之间具有一定的相关性[11]。

用于治疗SLE的某些药物可能会加重维生素D不足。糖皮质激素可减少肠内吸收，并增加25-羟基维生素D和1,25-二羟维生素D的分解代谢。使用慢性糖皮质激素的患者往往需要补充较高剂量的维生素D以维持足够的水平。CYP450酶诱导性抗癫痫药(如苯巴比妥、苯妥英、卡马西平和卡马西泮)可上调维生素D代谢酶，从而导致25-羟基维生素D转换成无活性代谢物，并减少1,25-二羟基维生素D的水平[12]。

钙调磷酸酶抑制剂(如环孢霉素A和他克莫司)越来越多地用于SLE患者的治疗。动物研究表明，环孢素A和他克莫司可增加1,25-二羟维生素D的循环水平，但抑制VDR和几个维生素D调控基因，从而导致肾脏对钙的消耗[13]。因此，使用钙调神经磷酸酶抑制剂可能会导致产生抗维生素D状态，以及维生素D正常生理效应减值。

5 维生素D水平与SLE疾病活动性

一些研究发现，维生素D水平与SLE活动性之间有显著负相关性[8,9,10,14]，但其它研究可能没有表现出显著的相关性[15,16]。虽然样本量较小会导致维生素D水平出现选择偏倚和季节性变化，可能产生假阴性结果，但是涉及大样本患者的研究普遍表明，SLE的疾病活动评分和血清25-羟维生素D水平之间存在统计学显著负相关性[10,14]。

以我们的经验[14]，维生素D水平与SLE活动性之间的显著相关性主要是由于肾脏、血液系统和肌肉骨骼活动。活动期狼疮红斑患者的维生素D水平显著低于其缓解期。此外，25-羟基维生素D水平与抗C1q和抗dsDNA的滴度呈负相关[16]。与抗dsDNA用于检测同期SLE的临床肾脏和非肾脏活性相比，25-羟基维生素D3水平<15 ng/ml作为疾病活动性的标志物具有较强的特异性，但其敏感性较差[16]。其它研究表明，25-羟基维生素D水平较低与B细胞活化和IFN-α信号表达较高，抗dsDNA和免疫球蛋白水平较高[10]，肾病，和蛋白尿[9]的严重程度，以及浆膜炎和神经精神疾病有关。

6 SLE患者维生素D缺乏的后果

越来越多的证据表明，维生素D状态与心血管疾病有关。维生素D缺乏症对心血管系统的有害作用机制包括肾素活性降低，胰岛素外周阻力增加，细胞因子和激素(如TNF-α，IL-10和甲状旁腺激素)的免疫调节作用降低，以及血管内皮功能的改变和冠状动脉钙化的增加。在一般人群中，冠状动脉和颈动脉粥样硬化与维生素D缺乏有关。其它观察性研究表明， 25-羟基维生素D3水平低与中风、心肌梗死、糖尿病、高血压性心脏疾病、肥胖和血脂异常有关。一项荟萃分析表明，25-羟基维生素D循环水平与心血管疾病风险之间呈线性负相关[17]。在美国高血压成年人中，25-羟基维生素D水平与全因死亡率和心血管死亡率呈负相关[18]。研究还发现，维生素D严重缺乏与急性冠脉综合征患者院内心血管疾病死亡率增加呈独立相关性[19]。

与普通人群相比，SLE患者更容易发生早熟性动脉粥样硬化，并具有较高的动脉血栓形成标准化发病率[19]。维生素D水平低与SLE患者动脉粥样硬化的某些危险因素有关。Wu等人对181例SLE患者进行了研究，并证明低25-羟维生素D水平与舒张压、低密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白和体重指数有关。在对年龄、季节变化和种族进行调整后，较高的空腹血糖与低维生素D水平具有独立相关性。作者先前已证实，SLE患者的维生素D缺乏与低密度脂蛋白/高密度脂蛋白胆固醇比例较高和甘油三酯水平较高有关[14]。然而，由于样本量有限，作者没能证明维生素D水平与冠状动脉/颈动脉粥样硬化之间的关系。一项针对75例SLE女性患者的最近研究表明，25-羟基维生素D水平较低与BMI较高，胰岛素抵抗和疾病活动分数有关[11]。通过脉搏波速度测量主动脉僵硬，与血清25-羟维生素D水平成反比独立相关，但未发现维生素D水平与颈动脉粥样硬化之间具有相关性。与此相反，一项针对51例SLE患者的较小样本研究表明，25-羟维生素D水平与总颈动脉斑块面积和调整年龄之间具有显著的相关性[20]。

维生素D缺乏是SLE患者骨质疏松症的重要危险因素之一，其它还有持久的疾病活动性，长期使用糖皮质激素，肾功能不全和过早绝经。维生素D水平导致肠道钙吸收减少，触发甲状旁腺激素的释放，从而刺激骨吸收动员钙库。

一项针对38例亚洲SLE患者的纵向研究表明，与维生素D不足(21-30 ng/ml)患者相比，维生素D缺乏(<20 ng/ml)患者的股骨颈骨密度显著降低[21]。骨活性剂治疗2年后，可观察到维生素D不足患者比维生素D缺陷患者具有更好的骨密度收益趋势。

研究显示，肌肉细胞和慢性维生素D缺乏的VDR与近端肌病和II型肌纤维减少有关。研究证明，在一些慢性疾病中，肌肉强度和疲劳之间呈反比关系[22]。一项主要针对98例白种人SLE患者的研究表明，经视觉模拟评分，25-羟维生素D水平极低与自测疲劳得分较高有关。纵向随访这些患者2年，结果表明维生素D水平的提高与疲劳得分的下降具有显著相关性。然而，目前尚不清楚疲劳得分的微小变化是否具有临床显著意义。另一项24例SLE患者的研究通过疲劳严重程度量表测量疲劳，但未表明疲劳与维生素D水平之间具有相关性[23]。

维生素D缺乏还与癌症风险增加和感染易感性有关[7]。然而，目前尚没有关于SLE患者这些领域的研究。

7 SLE患者补充维生素D

鉴于维生素D对免疫调节的潜在有利作用和SLE患者维生素D缺乏症的高发病率，补充维生素D是疾病治疗策略中的一个重要问题。SLE患者应尽量避免阳光照射，这是维生素D的主要来源。由于食物来源维生素D仅占维生素D合成的一小部分，所以增加维生素D丰富食物的摄入量可能仅略有增加其血清水平。因此，大多数SLE患者需要以维生素D3(D3)或骨化三醇(1,25-二羟维生素D3)的形式来补充维生素D。口服维生素D3优于麦角钙化醇(维生素D2)，因为后者对于血清25-羟基维生素D水平提高效果不大，并且其贮藏寿命较短[24]。

对于SLE患者，尚没有具体的维生素D补充用量建议。美国风湿病学院建议使用慢性糖皮质激素的患者每天摄入800-1000 IU的维生素D。然而，由于糖皮质激素可干扰维生素D的吸收，并提高其分解代谢，所以要达到治疗水平可能需要补充较高的剂量。个体患者中的最佳维生素D剂量常常很难预测，因为这依赖于基线的维生素D水平，BMI，使用的糖皮质激素剂量，患者的耐受性，以及其它危险因素的存在。如果可行的话，可以得到25-羟基维生素D的基线水平，为了达到至少30 ng/ml的目标水平，可以补充维生素D[7]。必须谨慎地监测维生素D过度补充的迹象，如恶心，呕吐，厌食，多尿，脱水，便秘，易怒和肾结石，这些症状可能提示具有高钙血症。应定期监测血清钙和磷水平。BMI迅速减少的患者更容易出现维生素D中毒，这是因为从脂肪组织中动员维生素。

最近的两次治疗试验提供了一些信息，可支持SLE患者补充维生素D产生的有益影响[25,26]。Abou-Raya等人对267例SLE患者随机化分配，按2∶1的比例给予口服维生素D3(2000 IU /天)或安慰剂[25]，总共有88%的患者完成了研究，12个月结束后，治疗组中观察到促炎细胞因子(IL-1，IL-6，IL-18，TNF-α)、抗dsDNA、C4、止血标志物(纤维蛋白原，von Willebrand因子)水平和疾病活性分数显著改善，但安慰剂组未观察到此现象。维生素D补充后，维生素D不足患者的比例(25 -羟基维生素D < 30 ng/ml)从基线69%下降到12个月后的19%。与安慰剂治疗的患者相比，高剂量维生素D的耐受性良好，便秘(4%比2%)、厌食(2%比1%)、高钙血症(2%比0%)和高尿钙(2%比0%)的发生率增加。在另一项单组开放性前瞻性研究中，20例具有轻度/中度疾病活动度和维生素D不足(水平< 30 ng/ml)的SLE患者，分别给予维生素D3形式的高剂量维生素D补充剂(每周100,000 IU连续4周，随后每月100,000 IU连续6个月)。在研究结束时，25-羟基维生素D的血清水平显著升高，并可诱导初始CD4+ T细胞优先增加，以及调节性T细胞的增加和效应Th1和Th17细胞的减少。补充维生素D也与记忆B细胞和抗DNA抗体的减少有关。在需要调整强的松剂量或增加新的免疫抑制剂的研究期间，没有病人出现红斑。同时治疗耐受性良好，并且没有高钙血症、高磷血症和结石的报道。这两项研究证实，SLE患者通常可以耐受较大剂量的维生素D治疗。

有确凿的证据表明，维生素D对免疫系统具有较多的监管作用。维生素D的免疫调节作用可能有助于减轻SLE固有的免疫畸变。避免阳光、肾功能不全、肥胖和使用药物(如糖皮质激素)是维生素D不足SLE患者的主要危险因素。这就解释了为什么SLE患者中维生素D缺乏现象较一般人群更为普遍和严重，因为其维生素D合成减少，且分解代谢增强。色斑皮肤的患者情况更糟糕，如非洲人，因为黑色素可阻止紫外线诱导合成维生素D。

一些研究表明，SLE患者维生素D水平低与更活跃的疾病和并发症的风险增加(如骨质疏松症，亚临床动脉粥样硬化和疲劳)有关。虽然需要大量患者的数据为其他临床变量的混杂影响进行调整，从而进一步证实该观察结果，但研究表明维生素D状态可能是影响SLE长期发病率和存活的重要因素。

由于长期使用糖皮质激素，SLE患者中观察到维生素D不足症状加重，需要补充更高剂量的维生素D。因此应该定期监测维生素D过度替代(如高钙血症)的迹象，靶定至少30 ng/ml的血清25-羟基维生素D目标水平。最近的临床试验表明，维生素D可改善SLE患者免疫异常和疾病活动性的生物标记物。看来，SLE患者中大剂量胆钙化醇的耐受性良好。维生素D治疗SLE的当前和今后大规模随机对照试验的数据有待期盼。具有低血钙活性的合成VDR激动剂可诱导耐受性树突状细胞，抑制抗原特异性T细胞的发育，以及体液免疫应答，包括IgE。这些药物保证了未来自身免疫性、炎症和过敏性疾病的进一步研究。

[1]Baeke F,Korf H,Overbergh L，et al.The vitamin D analog,TX527,promotes a human CD4+CD25highCD127lowregulatory T cell profile and induces a migratory signature specific for homing to sites of inflammation[J].J Immunol，2011，186(1)：132.

[2]Ritterhouse LL,Crowe SR,Niewold TB,et al.Vitamin D deficiency is associated with an increased autoimmune response in healthy individuals and in patients with systemic lupus erythematosus[J].Ann Rheum Dis，2011，70(9)：1569.

[3]Gatenby P,Lucas R,Swaminathan A.Vitamin D deficiency and risk for rheumatic diseases:an update[J].Curr Opin Rheumatol，2013，25(2)：184.

[4]Bonakdar ZS,Jahanshahifar L,Jahanshahifar F,Gholamrezaei A.Vitamin D deficiency and its association with disease activity in new cases of systemic lupus erythematosus[J].Lupus，2011，20(11)：1155.

[5]Hiraki LT,Munger KL,Costenbader KH,et al.Dietary intake of vitamin D during adolescence and risk of adult-onset systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis[J].Arthritis Care Res，2012，64(12)：1829.

[6]Disanto G,Chaplin G,Morahan JM et al.Month of birth,vitamin D and risk of immune mediated disease:a case-control study[J].BMC Med，2012，10(1)：69.

[7]Singh A,Kamen DL.Potential benefits ofvitamin D for patients with systemic lupus erythematosus[J].Dermatoendocrinol，2012，4(2)：146.

[8]Casella CB,Seguro LP,Takayama L,et al.Juvenile onset systemic lupus erythematosus:a ossible role for vitamin D in disease status and bone health[J].Lupus，2012，21(12)：1335.

[9]Sumethkul K,Boonyaratavej S,Kitumnuaypong T et al.The predictive factors of low serum 25-hydroxyvitamin D and vitamin D deficiency in patients with systemic lupus erythematosus.Rheumatol.Int.doi:10.1007/s00296-012-2537-7 (2012) (Epub ahead of print).

[10]Szodoray P,Tarr T,Bazso A,et al.The immunopathologi-cal role of vitamin D in patients with SLE:data from a single centre registry in Hungary[J].Scand J Rheumatol，2011，40(2)：122.

[11]Reynolds JA,Haque S,Berry JL，et al.25-hydroxyvitamin D deficiency is associated with increased aortic stiffness in patients with systemic lupus erythemato-sus[J].Rheumatology (Oxford)，2012，51(3)：544.

[12]Meier C,Kraenzlin ME.Antiepileptics andbone health[J].Ther Adv Musculoskelet Dis，2011，3(5)：235.

[13]Lee CT,Ng HY,Lien YH，et al.Effects ofcyclosporine,tacrolimus and rapamycin on renal calcium transport and vitamin D metabolism[J].Am J Nephrol，2011，34(1)：87.

[14]Mok CC,Birmingham DJ,Leung HW,et al.Vitamin D levels in Chinese patients with systemic lupus erythematosus:relationship with disease activity,vascular risk factors and atherosclerosis[J].Rheumatology (Oxford)，2012，51(4)：644.

[15]Souto M,Coelho A,Guo C，et al.Vitamin D insufficiency in Brazilian patients with SLE:prevalence,associated factors,and relationship with activity[J].Lupus，2011，20(10)：1019.

[16]Mok CC,Birmingham DJ,Ho LY,et al.Vitamin D deficiency as marker for disease activity and damage in systemic lupus erythematosus:a comparison with anti-dsDNA and anti-C1q[J].Lupus，2012，21(1)：36.

[17]Wang L,Song Y,Manson JE，et al.Circulating 25-hydroxy-vitamin D and risk of cardiovascular disease:a meta-analysis of prospective studies[J].Circ Cardiovasc Qual Outcomes，2012，5(6)：819.

[18]Zhao G,Ford ES,Li C,Croft JB.Serum 25-hydroxyvitamin D levels and all-cause and cardiovascular disease mortality among US adults with hypertension:the NHANES linked mortality study[J].J Hypertens，2012，30(2)：284.

[19]Correia LC,Sodré F,Garcia G，et al.Relation of severe deficiency of vitamin D to cardiovascular mortality during acute coronary syndromes[J].Am J Cardiol，2013，111(3)：324.

[20]Ravenell RL,Kamen DL,Spence JD，et al.Premature atherosclerosis is associated with hypovitaminosis D and angiotensin-con-verting enzyme inhibitor non-use in lupuspatients[J].Am J Med Sci，2012，344(4)：268.

[21]Yeap SS,Othman AZ,Zain AA,et al.Vitamin D levels:its relationship to bone mineral density response and disease activity in premenopausal Malaysian systemic lupus erythematosus patients on corticosteroids[J].Int J Rheum Dis，2012，15(1)：17.

[22]Stockton KA,Kandiah DA,Paratz JD,et al.Fatigue,muscle strength and vitamin D status in women with systemic lupus erythematosus compared with healthy controls[J].Lupus，2012，21(3)：271.

[23]Heaney RP,Recker RR,Grote J,et al.Vitamin D(3) is more potent than vitamin D(2) in humans[J].J Clin Endocrinol Metab，2011，96(3)：E447.

[24]Abou-Raya A,Abou-Raya S,Helmii M.The effect of vitamin D supplementation on inflammatory and hemostatic markers and disease activity in patients with systemiclupus erythematosus:a randomized placebo-controlled trial[J].J Rheumatol，2013，40(3)：265.

[25]Terrier B,Derian N,Schoindre Y，et al.Restoration of regulatory and effector T cell balance and B cell homeostasis in systemic lupus erythematosus patients through vitamin D supplementation[J].Arthritis Res Ther，2012，14(5)：R221.

1007-4287(2017)05-0921-06

2016-04-15)