抗病毒治疗对慢性乙型病毒性肝炎临床结局的影响

王星月 张璐 李明慧

100015 北京，首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心

慢性乙型病毒性肝炎(Chronic hepatitis B,CHB)是指由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病，是一个全球性的公共健康问题。据报道，全世界60亿人口中约20亿曾感染HBV，其中3～4亿人为慢性感染，其中15%～40%的慢性感染者最终死于肝硬化和肝癌及其相关合并症，每年因乙肝死亡约100万例，中国约有9 000万HBV携带者，其中约3 000万人为慢性感染患者[1]。有研究表明，男性患者、年龄的增长、病毒发生耐药突变及HBeAg阳性与肝癌发生密切相关[2]。cccDNA为存在于细胞核内的与病毒的扩增密切相关的微小基因组，它以及免疫缺陷的存在是导致HBV感染慢性化的关键因素[3]。在未治疗的慢乙肝患者中，肝硬化的发生比率约为8%～20%，代偿期肝硬化患者5年后发生失代偿期肝硬化的比率接近20%[4]，失代偿期肝硬化患者的5年生存率仅为14%。目前抗病毒治疗无法做到清除细胞核内的病毒感染，慢乙肝的难治性也体现于此。本文主要阐述干扰素和核苷类似物两种抗病毒药物治疗慢乙肝过程中对其临床结局(包括肝硬化及并发症、肝癌、死亡)的影响。

1 病原学及发病机制

HBV属于嗜肝病毒科，为一种部分环状的双链DNA。完整的HBV颗粒内层是核心抗原构成的核衣壳，核衣壳内包裹着HBV基因组和聚合酶，外层为HBsAg组成的包膜。HBV基因组是部分双链DNA分子，其负链包含四个开放阅读框，即pre-s/s ORE、pre-c/c ORE、pol ORE、x ORE，分别编码膜蛋白、衣壳蛋白、聚合酶和x多肽[5]。乙肝病毒进入人体后与肝细胞附着进入肝细胞质，然后再脱去外膜和衣壳进入细胞核内，形成cccDNA。cccDNA是乙肝病毒转录的模板，而细胞核内的cccDNA可使病毒持续存在并对抗病毒治疗高度耐受[6]，目前的抗病毒药物无法达到清除细胞核内病毒基因组的作用，因此乙肝病毒可持续存在，这也是导致其慢性化的主要因素。综上所述，影响HBV的彻底清除的因素包括[7]：(1)HBV DNA在感染早期就整合在宿主的基因组上。(2)cccDNA侵犯肝细胞核，并且作为乙肝病毒转录的模板，也是抗病毒治疗后复发的主要原因。国内外多数研究证实，血清HBsAg 滴度与肝细胞内 cccDNA水平呈现正相关，可作为监测 cccDNA 水平的替代指标[8]，而目前的核苷类药物无法对其阻断。(3)慢乙肝患者对HBV的免疫反应缺陷。

HBV的持续存在可导致肝细胞持续受到损害，激活肝星状细胞，使肝细胞内胶原含量增加，并沉积在Disse间隙，使得肝窦内的物质到达肝细胞的过程受到阻碍，肝细胞缺少养分供给，导致肝细胞功能受损，肝细胞坏死。肝细胞广泛坏死，坏死后再生，肝内纤维组织弥漫增生，导致正常肝小叶结构遭到破坏，形成假小叶，假小叶没有正常的血运系统，从而可再发坏死及纤维结缔组织增生，导致肝脏逐渐变形、变硬，形成肝硬化，肝脏功能进一步减退。进展期肝硬化可表现为快、慢或分散，只因疾病所处时期及肝脏炎症和破坏程度的不同而不同。肝硬化亦可引起多种并发症的产生，如门脉高压所致静脉曲张、曲张破裂所致出血、腹水、肝性脑病、肝肾及肝肺综合征等，严重降低了患者的生存质量并威胁着患者的生命安全。慢性乙型病毒性肝炎导致肝癌的发生也与多种因素相关，在Chan[9]的一项研究中指出肝癌发生早期可表现为HBV基因组的整合；HBV感染产生的X蛋白可结合P53基因的特殊序列，阻断依赖于P53基因的自主凋亡，从而导致肿瘤的发生。HBV基因型可分为10种(A-J)[10]，其中B型及C型多见于亚洲地区。HBV突变、高病毒载量及肝硬化均是导致HCC发生的高危险因素[11]，也是导致患者生存期下降的重要危险因素。有效抑制HBV DNA的复制可改善肝纤维化，延缓或阻止代偿期肝硬化向失代偿期进展，进而延缓肝癌的发生[6]。慢乙肝肝硬化患者5年及20年的生存率分别为55%和25%，而对于无肝硬化的患者其5年及20年生存率分别为97%和63%[12]，可见，肝硬化可增加患者的死亡率。对慢性乙肝患者行抗病毒治疗的目的是通过提高免疫和(或)直接抑制病毒来持久的抑制HBV复制从而有效地阻断或延缓肝硬化及肝癌的发生，进而提高患者的生存期。

2 抗病毒药物

目前应用于乙肝抗病毒治疗的药物有两大类：一类为干扰素(IFN)，分为普通干扰素和Peg-干扰素；另一类为核苷及核苷类似物(NAs)，主要有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦酯等。IFN是细胞因子类抗病毒药物，既能抑制病毒复制，又能调节宿主免疫功能，NAs仅有抑制病毒复制的作用[13]。抗病毒治疗可增加HBeAg的血清学转换，降低血清中HBV DNA水平，从而致肝脏组织学的改善并阻止疾病进展[14]。据报道，血清中HBV DNA水平与肝癌的发生密切相关，而抗病毒治疗可降低肝癌发生的风险[15]，且HBsAg的血清学清除是慢性乙型肝炎最接近于“治愈”的状态，可明显降低终末期肝病及死亡的发生。因此需要根据不同个体的不同特征、每种抗病毒药物的效果、发生耐药风险、长期应用的安全性、治疗的方法及费用问题等选择最佳治疗药物，从而延长患者生存期，减少或延缓相关并发症的产生，提高患者生存质量。

2.1干扰素干扰素为皮下注射类药物，目前应用最为广泛的为Peg-IFN，180 μg/周治疗48周，停药后继续随访24周。干扰素可以调节宿主免疫功能[16]，其优点是疗效确定，疗程固定，较少出现耐药或病毒变异，有较高的HBsAg清除率和HBeAg血清学转换率，根据2015版慢性乙型肝炎防治指南，干扰素短期治疗HBeAg血清学转换率为29%～32%，HBV DNA转阴率为7%～14%，ALT复常率为32%～41%，HBsAg转阴率为3%～7%[17]。干扰素抗病毒治疗的缺点是应答率低，禁忌证较多，另外在使用过程中不良反应也较多，如流感样症状、消化系统症状、内分泌系统表现、神经精神系统症状、血液系统疾病、自身免疫系统疾病恶化等，但大部分患者可以耐受，且不良反应在停药后可停止[18]。

干扰素与靶细胞结合后可使其产生抗病毒蛋白及多种免疫调节因子，干扰病毒的复制并调节宿主的免疫，且干扰素对肝星状细胞激活也有明显的抑制作用，从而减少肝脏细胞内总胶原的沉积，缓解肝纤维化[19]。对于基线转氨酶水平较高、HBV DNA水平较低、HBsAg定量较低的患者，干扰素治疗48周后HBeAg血清学转换率为32%～36%，HBV DNA转阴率为7%～14%，继续随访HBeAg血清学转换率仍有升高，部分患者可实现HBsAg的血清学清除[17]。在一项回顾性研究中[20]，应用干扰素治疗96周获得HBsAg消失的患者中，HBsAg基线水平较低的慢乙肝患者在12周之内HBsAg的下降会非常迅速，且在48周达到血清学清除的比率较高，因而HBsAg基线水平较低应该考虑应用 PEGIFN抗病毒治疗来达到HBsAg的消失。且干扰素治疗结束后3～4年HBsAg持续的消失率可达11%。在应用IFN抗病毒治疗的HBeAg阳性患者中，HBsAg的血清学转换对于临床结局的提升是个强有力的预测因子。肝硬化的进展与血清中HBV DNA的水平密切相关，高水平相较于低水平者发生肝硬化的比率明显升高，而干扰素可抑制HBV DNA在血清中的水平，对于延缓肝硬化的发生和发展具有重要作用。在干扰素治疗HBeAg阳性患者的长期随访中发现，干扰素可以降低肝脏纤维化的进展，特别是在已有HBeAg血清学转换的患者中，效果更加明显。肝硬化的进展会出现失代偿期并发症，如腹水、脾亢、门脉高压及其所致的上消化道出血，肝性脑病等，干扰素抗病毒治疗延缓了肝硬化的发生，从而也延缓了失代偿期肝硬化及其并发症的产生。对于失代偿期肝硬化的患者，由于干扰素可促进肝脏炎症的进展而成为它的禁忌症，此时抗病毒药物仅可选择核苷类似物。一组随机对照研究显示干扰素治疗也可以降低HBeAg阳性的慢性活动性肝炎患者的HCC发生率(2.7%vs12.5%P=0.011)[21]，从而极大的提高了患者的存活率及生存质量。大部分慢乙肝患者对干扰素的治疗有良好反应，包括ALT的复常，HBeAg及HBsAg的血清学清除及HBV DNA的抑制，从而延长了患者的生存期限。在部分非活动性HBsAg携带者中，肝脏会向肝硬化或肝癌发展，而经IFN治疗后血清中HBsAg消失的患者则不会发展为肝硬化或肝癌[22]。在应用IFN抗病毒治疗得到HBsAg消失的患者中无肝硬化及肝癌的发生[20]，提示HBsAg的清除是唯一提示好的预后的参数。因而持续的干扰素抗病毒治疗对于HBsAg消失是非常重要的。对于有失代偿期肝硬化、未控制的自身免疫系统疾病、严重感染、心衰、慢性阻塞性肺疾病、妊娠或有短期内妊娠计划的、未能控制的癫痫的患者则为干扰素治疗的绝对禁忌症。

2.2核苷类似物核苷类似物为口服治疗慢乙肝的药物，对于许多进展期的肝脏疾病具有很好的疗效[23]。核苷类似物的作用机制为抑制病毒逆转录酶的活性，使得前基因组HBV RNA无法反转录为HBV DNA，因此核苷类似物仅有抑制病毒的作用而无免疫调节的作用。核苷类似物具有很好的耐受性，但因为在停止服药后会出现病毒复燃，所以需要长期治疗，因而其主要缺点需要长期用药，有时甚至需要终生服药，因核苷类似物可模仿宿主体内核苷酸，因此可阻断病毒复制的过程，但因cccDNA的持续存在，使得在停止NAs药物应用后容易引起病毒的反弹[24]，而长期用药易发生病毒变异导致耐药的产生，且将来的安全性是未知的[25]，产生耐药的原因源于HBV多聚酶基因的突变，在众多突变中，A181T突变可显著增加肝癌发生的风险[26]。血清中HBV DNA水平、HBeAg血清学转换率，HBsAg的消失、ALT的复常率及肝脏炎症的减少均是对治疗反应所进行的临床评估。

核苷类似物特别适合于存在失代偿期肝病或不能耐受IFN治疗的患者，并且相比IFN，其应答率高，副反应发生比率较低，特别是在HBeAg阳性的患者中，它可以显著降低肝硬化的进展从而延缓肝硬化的发生。核苷类似物可显著降低血清中HBV DNA水平，提高HBeAg血清学转换率、ALT的复常率，但HBsAg的清除率却很低，而HBsAg的血清学清除是慢性乙型肝炎最接近于“治愈”的状态[27]，因而其达到临床治愈的几率很低，停药后复发的几率很高。对于初治患者，由于恩替卡韦及替诺福韦酯在其抗病毒疗效的潜力及耐药风险上均优于拉米夫定、阿德福韦酯及替比夫定，国内外指南明确推荐应用PEG-IFN或中强效、低耐药的恩替卡韦或替诺福韦酯为一线抗病毒治疗药物。在Shen 等[28]的一项研究中指出，在应用恩替卡韦24月后随访的患者中，ALT复常率为87.7%，HBV DNA阴转率89.2%，HBeAg血清学转换率为20%。另一项研究指出在接受恩替卡韦治疗的患者中，其治疗24周及48周后的后血清HBV DNA清除率分别为59.6% 和78.3%。恩替卡韦单药治疗可提高肝脏功能，2年内的总的HCC的发生率降为6.9%，总死亡率为17%[29]，并且早期即进行抗病毒治疗对于严重失代偿期肝硬化及急性肝衰竭患者是非常重要的。核苷类似物的抗病毒治疗可有效控制HBV DNA，与未治疗患者相比可显著降低肝硬化及原发性肝癌的发生率，但仍有部分患者最终发生原发性肝癌，因此应用核苷类似物可降低原发性肝癌的发生风险，但不能完全清除肝癌的患病风险。恩替卡韦和替诺福韦酯耐药突变的发生率很小，且国际指南认为恩替卡韦和替诺福韦酯作为治疗慢乙肝及肝硬化，是非常具有潜力的[30]。随着肝硬化的发展，会出现失代偿期并发症，如脾亢、门脉高压及其所致的上消化道出血，肝性脑病等，在Tian等[31]的一项平均3年零9个月的回顾性研究中，慢乙肝失代偿期肝硬化患者中存在脾亢及门脉高压者，行脾切除术后继续NAs抗病毒治疗的患者，其远期总的生存率及无并发症的生存率显著高于未抗病毒治疗组(HR: 7.229, 95%CI: 1.271～41.117,P=0.026)。剩余肾功能与生存率高低密切相关，目前的核苷类似物的代谢大部分从肾脏代谢，因此，在选择口服核苷类似物药物抗病毒治疗时，不仅要考虑HBV DNA的抑制率及HBeAg的血清转换率要高，还要考虑选择肾毒性低的药物[32]。对于核苷类似物而言，有其明确的优缺点，首先它可延缓肝硬化的进展，特别对于失代偿期肝硬化而无法应用干扰素者，但无法逆转进展期肝硬化的发展；其次它可阻断病毒复制的过程，降低血清中HBV DNA水平，但对肝细胞核内的cccDNA的扩增影响甚小，抗病毒治疗需要持续终生；再次，它可延缓肝硬化及肝癌进展，但在肝硬化患者其长期治疗的安全性不可知。

2.3干扰素及核苷类似物治疗效果及对比

HBsAg的血清学清除是慢性乙型肝炎最接近于“治愈”的状态，并且是抗病毒治疗的理想结果。许多研究表明，血清中HBsAg的清除及抑制HBV的复制可阻止或降低肝脏失代偿、肝纤维化、肝癌的发生，并提高生存期[33-34]。一组回顾性队列研究显示初治非活动性HBsAg携带者在经过IFN治疗72周并随访24周后，HBsAg消失率占65.0%，而对照非治疗组则无HBsAg消失，且有5.0%的携带者发展为活动性乙肝患者[22]。长期的随访表明干扰素治疗随着时间的推移会增加HBsAg的血清学清除率，并且一些研究表明，PEG干扰素的病毒学反应可持续长达5年[35]。然而，HBsAg的血清学清除率在亚洲人群中普遍较低，对于HBeAg阳性患者，短期治疗(48～52周)，干扰素的HBsAg阴转率为3%，而NAs为0～3%，长期治疗(干扰素停药后3年)为11%，恩替卡韦(治疗5年)为5%，替诺福韦酯(治疗8年)为13%。对于HBeAg阴性患者，短期治疗(48～52周)，干扰素的HBsAg阴转率为3%，而NAs为0，长期治疗(干扰素停药后3年)为8%，恩替卡韦(治疗5年)为0.5%，替诺福韦酯(治疗8年)为1.1%[17]。干扰素治疗是不经过肠道的，因而它也有许多副反应，但是相比核苷类似物而言，它具有较高的HBeAg和HBsAg的血清学清除率。干扰素治疗因其持续的HBeAg/HBV-DNA血清学清除及HBsAg的清除，降低了肝硬化及肝癌的发生，提高了患者的预后。且基因B型感染的患者与基因组C型的患者相比，对干扰素治疗有更好的反应，更高的HBeAg/HBV-DNA血清学清除及HBsAg的清除率，及更低的肝硬化及肝癌的发生率。相较传统干扰素而言，聚乙二醇干扰素治疗产生了相同甚至更好的的疗效因而可显著延缓疾病的进展，降低肝硬化及肝癌的发生[36-37]，但患者对干扰素的反应性及耐受性与核苷类似物相比较差，且禁忌症不良反应相对较多，价格昂贵，从而限制了干扰素的应用。大部分患者对于核苷类似物具有较高耐受性，可显著降低血清中HBV DNA水平，提高HBeAg血清学转换率，降低HCC的发生率，并且，核苷类似物可应用于肝硬化失代偿期患者，从而提高了患者的生存质量。核苷类似物具有很好的耐受性，但停药后会出现病毒复燃，因而需要长期用药，有时甚至需要终生服药。

2.4不同基因型的治疗效果HBV根据其基因组DNA核苷酸序列的不同可分为A-J共10个基因组，其中东亚最常见的是B基因型及C基因型。大型流行病学调查显示C基因型病毒因其HBeAg存在周期长、病毒载量高、活跃的病毒复制和大量的蛋白表达使其致病性较B基因型病毒强，容易导致感染者免疫耐受，更容易转为慢性感染[38]。B基因型感染患者抗病毒治疗后的HBV DNA转阴率、HBeAg转阴率、ALT复常率均高于C基因型，HBV DNA载量明显低于C基因型感染患者[39]，肝硬化及肝癌患者中C型所占比例较高，B型在无症状携带者中所占比例较高，因而不论是干扰素还是核苷类似物在抗病毒治疗中，B基因型病毒感染的疗效均要优于C基因型病毒感染者。在干扰素抗病毒治疗中，获得HBeAg血清转换后则有较高的HBV清除率及较好的组织学炎症改善[40]。

3 总结

干扰素和核苷类似物均可以显著降低血清中HBV DNA水平，提高HBeAg血清学转换率及ALT复常率，从而降低肝硬化及原发性肝癌的发生率。干扰素的HBsAg的血清学清除率比核苷类似物高，但患者对于核苷类似物的耐受性较好，相比干扰素和核苷类似物这两种抗病毒药物，其各有优缺点，需要临床医师评估患者的各项指标，并结合患者自身条件选择最优治疗方案。

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