妊娠相关急性心肌梗死

毛恒益 黄进宇

妊娠相关急性心肌梗死

毛恒益 黄进宇

妊娠妇女发生心肌梗死的主要病因是原发性冠状动脉夹层（SCAD），多发生于孕晚期及产后。妊娠患者心肌缺血的表现并不典型，心电图、心肌酶谱、高敏肌钙蛋白有助于妊娠相关心肌梗死的早期发现、早期诊断，冠状动脉造影需要严格把握指征，做好射线防护措施。经皮冠状动脉介入（PCI）为治疗首选。药物治疗中需要慎用阿司匹林、氯吡格雷、糖蛋白IIb/IIIa、他汀类药物，孕期禁用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂。

妊娠 心肌梗死 原发性动脉夹层

生育期女性冠心病的发病率很低，急性心肌梗死的发生更为少见，但妊娠期女性急性心肌梗死的发病率是同年龄段妇女的3倍[1]。由于其在急性心肌梗死患者中所占的比例较低，既往一直未引起心血管病专家们的重视，也缺乏相关的临床研究。为提高临床医师对妊娠相关急性心肌梗死（pregnancy associated myocardial infarction，PAMI）的识别和处置能力，本文对PAMI的流行病学特点、高危因素、临床特征及治疗策略等综述如下。

1 流行病学特点

PAMI因其总体发病率较低，因而相关大样本临床研究较少。Ladner等[2]报道了美国加利福尼亚州1991-2000年PAMI的发病率为每年2.8/10万；2000-2002年James等[3]调查全美PAMI的发病率为每年6.2/10万；Mulla[4]统计过美国德克萨斯州2004-2007年PAMI发病率为每年6.5/10万；而英国2005-2010年调查PAMI发现其发病率为每年0.7/10万[5]。其中Ladner[2]的报道中提到亚裔人群的发病率为每年3.0/10万，虽然Satoh等[6]在一项研究中提到日本人的发病率要低于美国、英国（未提供具体数据），但迄今亚洲人群的PAMI发病率尚缺乏相关的流行病学数据。

随着诊疗水平的不断提高，PAMI患者的死亡率由原先的5.1%～37%下降至5.1%～7.3%，但仍高出同龄非孕妇女的3～4倍[1，7]。对2006-2011年有关PAMI病例报道的最新统计发现，其死亡率仍高达7%[8]。与孕产妇死亡紧密相关的胎儿死亡率也在5～12%[2，7，9]。

PAMI多发生于高龄产妇，＞30岁的产妇占70%以上，不同地区的研究均发现高龄与PAMI存在显著相关性[1，3，5-6，8]。随着年龄的增长，其PAMI发病风险也随之上升（30～35岁，OR=9.5；35～39岁，OR=20.5；≥40岁，OR=22.3）[3]。同样经产妇与PAMI也有显著的相关性[1，8]。早在 1985年，Hankins[9]就发现 PAMI多发生于孕晚期至产后，之后的多项研究也支持了这一观点[1，6-10]，分析其原因可能与妊娠期孕妇血流动力学以及激素水平改变等因素有关[11]。妊娠疼痛、手术麻醉等因素的影响常掩盖患者的首发症状，使病情延误甚至被忽略。其次，先兆子痫、双胎妊娠、产后感染、麦角新碱的应用等产科因素在James和Ladner[2-3]的研究中均提示与PAMI的发生有显著相关性。另外，传统的危险因素如吸烟、血脂异常、高血压、糖尿病、冠心病家族史等在多项大样本研究中也显示与PAMI发病有一定相关性[1-3，5，7-8]。

2 病因和病理生理

相较于中老年群体，妊娠妇女罹患心肌梗死的病因谱明显不同。原发性冠状动脉夹层（spontaneous coronary artery dissection，SCAD）在非妊娠急性心肌梗死中仅占0.28%～1.1%[12-13]，而SCAD导致的PAMI患者所占的比例可高达43%[9]。相较于SCAD，Elkayam等[8]的报道中冠状动脉粥样硬化的比例为27%，仅为阻塞性而造影未发现有冠状动脉粥样硬化病变的占17%。Bush等[5]统计过2005-2010年英国PAMI患者中SCAD占21%，Satoh等[6]对1981-2011年日本文献报道的PAMI进行统计发现，SCAD所占的比例最高（23%）。Roth等[1，7-8]先后对3个时段的病例报道进行了分析，发现SCAD所致PAMI的比例有逐年上升的趋势（1922-1995年16%，1995-2005年27%，2006-2011年43%），成为PAMI的主要病因。按照心肌梗死发生的不同机制，Elkayam等[8]对PAMI患者孕期的不同发病时段进行了分析，发现冠状动脉粥样硬化导致的心肌梗死在孕期各个时期的发病概率相似，而SCAD则集中在孕晚期（21%）和产后（73%）。这与Koul等[14]对妊娠期间SCAD的流行病学调查结果相似。

SCAD在PAMI中高发生率的原因考虑与孕期激素水平及血流动力学变化有关。前者导致血管中膜的弹力下降，胶原纤维的微观结构发生改变（中膜薄弱）。若患者同时合并潜在的斑块破裂风险（内膜破裂）、Ehlers-Danlos综合征、血管炎、马凡综合征、系统性红斑狼疮等危险因素，一旦血流动力学急剧变化（例如分娩时子宫收缩、疼痛的刺激、麻醉及出血因素，产后子宫复旧、水肿消退等导致产妇的血压升高、心排出量增加），使血管剪切应力增强，极易引起冠状动脉夹层的发生[14-16]。造影中发现的血栓栓塞病变考虑与孕妇妊娠期间凝血因子、纤维蛋白原浓度上升，血小板黏附能力增强，纤溶能力减退等所致的血液高凝状态相关，且产时胎盘剥离与吸烟行为均能加剧血液的高凝状态[11，17]。既往欧美文献发现PAMI因痉挛所致的仅占1～2%[2-3，5]，妊娠期高血压及子痫前期的患者因其血管紧张素Ⅱ和去甲肾上腺素反应性较高，易发生冠状动脉痉挛。引产的药物麦角衍生物、前列腺素F2等亦会引起平滑肌痉挛，增加冠状动脉痉挛发生的风险[18]。近期一项日本的研究报道发现因冠状动脉痉挛导致PAMI的比例为19%，结果分析与吸烟、麦角类药物、前列腺素F2等药物的使用显著相关[6]。Elkayam等[8]调查显示仍有11%的PAMI患者冠状动脉造影结果提示正常，这与Roth[1]（13%，2008年）的研究结果相似，但低于Badui[10]（47%，2006年）和Roth[7]（29%，1996年）的报道结果。一方面，由于这些研究的病例均来源于文献，临床相应的处理能力受限于患者所处时代和地区的医疗条件而报道差异较大；另一方面，部分病例可能存在血栓自溶，单一的斑块脱落，部分SCAD形成凸向管腔外的血肿等，导致常规冠状动脉造影无异常发现。随着介入诊断水平的提高以及急救医疗服务系统的优化，一些冠状动脉解剖学“正常”的病变如冠状动脉痉挛、Takotsubo心肌病、微循环障碍等逐渐被发现，从而可能改变既往的临床认知。

3 临床表现及诊断

PAMI往往因为发病率较低以及妊娠相关表现的掩盖而被延误诊断，因此如何做到早期发现、早期诊断对改善患者的预后显得尤为重要。

有研究发现女性患者发生心肌梗死出现临床表现要比男性患者相对延迟且不典型，常表现为消化不良、乏力、气促、头晕、晕厥、上腹痛、低血压、休克等非特异性症状，或者被妊娠、分娩的表现及特殊处理而掩盖，例如孕妇下肢水肿、分娩时的疼痛以及剖宫产时应用硬膜外麻醉等[19-20]。即使孕产妇出现典型心肌缺血的临床表现，也有较大一部分PAMI患者造影结果发现为阴性，其中不乏子痫前期、使用麦角衍生物引起的冠状动脉痉挛、Takotsubo心肌病以及一些解剖学正常的未知因素[8]。

心电图是辅助诊断心肌梗死的重要检查方法，根据其表现将心肌梗死患者分为ST段抬高型心肌梗死（STEMI）和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）。除典型的冠状动脉心电图表现外，诊断PAMI时需要注意与妊娠导致的心电图波形生理性改变相鉴别。孕晚期时膈肌上抬可导致心电轴左偏至15°，Ⅲ和aVF可出现Q波，Ⅲ可见T波倒置[21]。

心肌酶谱作为心肌损伤的标志物在临床的应用十分广泛。但肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）在妊娠期，尤其是产后不推荐作为心肌梗死的诊断指标，因为宫缩导致的细胞崩解同样会使其超过正常值上限。相关指南则一致推荐肌钙蛋白（TnI/T）作为心肌梗死的标志物，因其不受妊娠、麻醉及手术的影响，但需要排除子痫前期和妊娠期高血压的干扰[11，22-23]。另外近期高敏肌钙蛋白T（hs-TnT）已被2015年的欧洲NSTEMI指南推荐，其能够更早（1～3h）、更准确地判断患者心肌梗死的发生，有助于急性心肌梗死的早期诊断[24]。

冠状动脉造影术作为冠心病诊断的金标准，具有可同时行介入治疗的优点，临床上在非孕急性心肌梗死中的应用十分广泛。然而孕妇作为特殊人群，考虑到射线对胎儿生长发育的影响，对PAMI的患者该如何进行取舍尚无定论。欧洲心脏病学会（ESC）在2011年发表的关于妊娠期心血管病管理指南提到，一般的冠状动脉造影手术胎儿受到放射当量约为1.5mGy，PCI术约为3mGy，母亲约为7mGy和15mGy。而目前胎儿受到＜50mGy的辐射暴露量时，并无证据提示有增加胎儿先天畸形、生长受限、智力障碍或流产风险；但依然有数据提示幼儿肿瘤发生率有小幅的升高（1∶2 000 vs 1∶3 000）。当辐射当量＞100mGy时，则有证据支持上述风险的存在。所以指南建议造影及相关手术须在严格适应证下，在做好孕妇腹部防护的同时，由经验丰富的术者实施，并应尽量缩短透视时间[11]。

4 PAMI的处理

由于妊娠妇女存在一定的特殊性，且PAMI发病率较低，针对此类患者临床管理和治疗的研究屈指可数，且多数为回顾性研究，因此目前尚无相关临床管理指南。Pacheco等[23]于2014年发表于《Clin Obstet Gynecol》的文章对PAMI的治疗作了较为系统的阐述。基本的药物治疗例如硝酸甘油、硫酸吗啡、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂的使用与非孕患者基本一致，目前尚无证据表明这些药物对胎儿有不利影响。

他汀类药物在妊娠妇女的使用缺少足够的临床依据，以往动物试验发现其可能对胎儿的骨骼发育存在不良影响，所以孕期使用需谨慎[1]。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）虽然在改善心肌梗死患者心肌重构方面十分重要，但其在减少血管紧张素Ⅱ的同时也减少了扩张血管类前列腺素的产生，因此限制了胎盘的血供，影响了胎儿的发育。且有动物实验证明，ACEI/ARB的使用会影响胎儿肾脏发育，所以妊娠患者应避免使用[25]。

快速双联抗血小板治疗在减少继发梗死事件发生方面十分重要。阿司匹林与氯吡格雷的双联抗血小板方案在临床上使用已久，然而孕早期使用阿司匹林曾被发现有致畸的可能，孕中晚期应用低剂量（60～150mg/d）的阿司匹林在一项随机对照试验中被证实是安全的。阿司匹林的使用可能会增加母儿出血的风险，并引起胎儿动脉导管过早关闭，所以应尽量避免大剂量使用[17]。氯吡格雷及糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的应用尚缺乏足够的证据，应当谨慎使用。这三类抗血小板聚集药物均可通过乳汁排泄，因此服用药物期间不建议哺乳[26]。在抗凝治疗方面，Pacheco等[23]推荐使用伊诺肝素，最近相关临床研究发现，与普通肝素相比，在同样出血风险的情况下，伊诺肝素控制围术期缺血并发症的效果更为显著，而且其低亲肝素蛋白的特性使得药效更易预测且半衰期更久（28h）。因为两者均不通过胎盘，因此也避免了对胎儿的致畸作用。在分娩及剖宫产前要停用1d，以免发生大出血并发症，如有必要还可以使用鱼精蛋白拮抗肝素的作用[23]。

Pacheco等[23]认为经皮冠状动脉介入术（PCI）在STEMI的治疗中应作为首选。ESC在2011年发表的关于妊娠心脏病的管理指南中将PCI术作为STEMI治疗的一类推荐[11]。对于NSTEMI的妊娠患者则应先根据TIMI/GRACE等风险评估表进行分类，高危患者应尽早行PCI治疗，低危患者持续胸痛、心律/血流动力学不稳定、持续心电图改变的患者也推荐早期行PCI治疗。低危但病情稳定的患者，因其手术相关心肌梗死事件发生率较高，应以强化药物治疗为主。对于行支架植入术的患者，为避免发生支架内再狭窄，无论选择哪种类型的支架，指南都推荐术后予以维持12个月的双联抗血小板治疗。金属裸支架至少应维持4～6周的双联抗血小板治疗，一般的药物洗脱支架释放的抗内皮细胞增殖药物虽然有效降低了支架内再狭窄发生的风险，但延迟了支架内皮化，指南推荐维持12个月的双联抗血小板治疗，在此期间停药易导致早期支架内血栓形成。而新型的药物洗脱支架将这一时间缩短到3个月[27]，因此，怀孕期间行支架植入术的患者，支架类型的选择尤为重要。血管内超声检查（IVUS）理论上有助于冠状动脉夹层的鉴别诊断，但操作带来的风险往往超过获益，不予推荐[28]。

妊娠是溶栓的禁忌证，理论上链激酶和重组组织型纤溶酶原激活剂（r-TPA）仅有极少量通过胎盘，至今也没有其致胎儿畸形的报道，但有报道显示溶栓与8%的妊娠出血及6%的胎儿死亡有关，还有少数文献报道了纤溶药物致过敏、早产、再灌注性心律失常等[17]。值得重视的是，对于SCAD患者，溶栓反而会使原有血肿增大致梗阻加重，甚至使假腔延伸致病变范围扩展[15]。多数报道及指南均建议：在无法及时行PCI时，在严格排除绝对溶栓禁忌的情况下才考虑进行溶栓治疗[11，17，22]。

PAMI患者行冠状动脉旁路移植术（CABG）的案例较少，往往是因为PCI失败或并发冠状动脉夹层等情况后选择该术式。Elkayam等[8]统计2006-2011年已报道的30例手术患者中（14例为孕期手术）有1例胎儿死亡[8]。Roth等[1]报道1995-2005年的10例（5例为孕期手术）手术患者中有1例产妇死亡，另1例胎儿死亡。

5 分娩时机及方式的选择

经历过PAMI的孕妇必须在2～3周后受损心肌基本恢复后再分娩。分娩方式的选择应遵循产科原则并结合孕妇自身情况而定。ESC有关妊娠心脏病指南更倾向于经阴道分娩，阴道分娩不但可以避免潜在的麻醉风险及手术相关的血流动力学变化，而且可以减少手术失血及术后感染等手术并发症的发生[11]。多数患者在给予吸氧、镇静止痛、硝酸甘油、β受体阻滞剂或钙离子拮抗剂等充分减轻心脏负荷后一般情况稳定，均可耐受阴道分娩。在第二产程还可以选择器械助产缩短产程，降低产妇额外的心脏负荷[23]。前列腺素E2、麦角类衍生物等催产药物有致冠状动脉痉挛及影响血压的风险应尽量避免使用[11]。剖宫产建议仅在孕妇血流动力学不稳定或因产科因素需要时实施[1]。

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2016-09-18）

（本文编辑：马雯娜）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.5.2016-1454

310006 杭州，南京医科大学附属杭州医院、杭州市第一人民医院心内科

黄进宇，E-mail：hjyuo@163.com