冬虫夏草对脑缺血防治作用的研究进展

白 雪，汤轶波，孔 冉，赵玉青，刘振权



·综述与进展·

冬虫夏草对脑缺血防治作用的研究进展

白 雪，汤轶波，孔 冉，赵玉青，刘振权

脑缺血是严重威胁人类健康的疾病之一，导致不可逆的脑损伤和神经元功能的后续损耗，目前缺乏有效而广泛的治疗手段。冬虫夏草是寄生在蝙蝠蛾科昆虫幼虫上的一种麦角菌科真菌，作为一种传统名贵中药，具有广泛的药理作用。研究报道冬虫夏草对脑缺血有防治作用，但未见相关综述。本文检索近年冬虫夏草对脑缺血防治作用的国内外文献，进行归纳和总结，为进一步开发利用冬虫夏草提供帮助。

脑缺血；冬虫夏草；防治作用；研究进展

脑缺血是由于脑血流供应障碍引起缺血和缺氧而导致局限性脑组织缺血性坏死或脑软化的疾病[1]。脑缺血病人缺乏有效和广泛的治疗手段。此外，脑缺血具有发病率、致残率和致死率均高的特点[2]，因此受到国内外医学界的广泛关注。冬虫夏草(cordyceps sinensis，CS)是寄生在蝙蝠蛾科昆虫幼虫上的一种麦角菌科真菌，后与幼虫尸体结合形成的复合体，富含虫草素[3-4]、虫草多糖[5-6]、虫草多肽[7-8]、麦角甾醇[9]、甘露醇[10]、脂肪酸[11]和微量元素[12]等多种成分。多年来，国内外学者对冬虫夏草的药理作用进行较全面的探讨，对其防治脑缺血的研究不断深化。本文对冬虫夏草防治脑缺血的相关文献进行归纳和总结，以期为冬虫夏草研究提供帮助。

1 冬虫夏草对脑缺血的防治作用

1.1 抗炎 炎症反应是非特异性的免疫反应，缺血后，坏死细胞和活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)引发固有免疫反应，大脑实质因受外周的白细胞刺激导致小胶质细胞激活。活化的小胶质细胞已证明是促进炎症和细胞毒性因子的主要来源之一，引起中枢神经系统的神经元损伤。减少促进炎症的小神经胶质细胞可以衰减相关病症的严重程度[13-15]。缺血神经元产生大量的炎症细胞因子，如白介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)、白介素-10(interleukin-10，IL-10)和转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)等，刺激炎症细胞产生更多的炎症细胞因子和潜在的细胞毒素物质，进一步介导血脑屏障的破坏和细胞外基质的破坏等细胞损伤。神经元死亡之前IL-1β、TNF-α、环氧酶(cyclo-oxygen-ase，COX)等大幅度升高[16]，说明炎症反应在脑缺血后神经元损伤过程中发挥重要作用。核转录因子(nuclear factor kappa B，NF-κB)和Notch受体(Notch homolog 1，Notch-1)信号通路参与脑缺血后炎症反应的调节。

Wang等[17]采用右侧大脑栓塞的脑缺血大鼠模型，研究虫草多肽对脑缺血再灌注大鼠死亡率、神经行为、抓力、谷胱甘肽含量、脂质过氧化反应、谷胱甘肽过氧化物酶活性、谷胱甘肽还原酶活性、过氧化氢酶活性、Na+-K+-ATP酶活性、谷胱甘肽S转移酶活性、C3和C4蛋白水平调节、多形核细胞、IL-1β、TNF-α的影响。虫草多肽增加病变部位的抗氧化活性，提高对脑缺血的防御能力，有助于修复脑缺血损伤。虫草多肽显著抑制多形核细胞的渗透性、脑缺血再灌注诱导上调的大脑蛋白质水平C3、IL-1β和TNF-α。虫草多肽显著提高大鼠脑缺血再灌注后的神经功能。研究表明，虫草多肽通过抑制炎症和增加抗氧化性，对脑缺血有神经保护作用。Qian等[18]从冬虫夏草中提取虫草多肽，并对虫草多肽的抗炎和镇痛活性进行研究。分析虫草多肽在细胞因子水平的总抗氧化活性，测定虫草多肽的体内和体外的镇痛作用。研究表明，虫草多肽抑制TNF-α、IL-1β和氧化反应。虫草多肽抑制乙酸诱导的小鼠腹部收缩，呈一定的浓度依赖性。热板实验表明，在30 min，60 min和90 min内，虫草多肽显著延长小鼠对热刺激的反应时间。在神经细胞溶素抑制实验中，虫草多肽显示出抗神经细胞溶素活性，表明虫草多肽是一种强效的抗炎和镇痛药。

Jeong等[19]评估虫草素对脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)刺激产生炎性因子的小鼠BV2胶质细胞的抗炎作用，调查虫草素对LPS刺激的NF-κB活化和有丝分裂原活化蛋白激酶类(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)的磷酸化效应。LPS刺激后，在BV2小胶质细胞中检测到一氧化氮(NO)，前列素E2(prostaglandin E2，PGE2)和促炎性细胞因子的产生。发现虫草素显著抑制过度生成NO、PGE2和促炎细胞因子，有浓度依赖性，且不会引起细胞毒性。结果表明，虫草素抑制LPS刺激BV2小胶质细胞产生的炎症介质，与抑制NF-κB、蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路有关。因此，虫草素通过抑制小胶质细胞活化生成的炎症介质，可用于治疗神经变性疾病。

Peng等[20]研究虫草素对脑缺血损伤的抗炎作用及虫草素对小胶质细胞过度活化诱导的神经生长和发育障碍的保护作用。结果表明，通过显著减少TNF-α和IL-1β，下调诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)和环氧化酶-2(cyclooxygenase，COX-2)的mRNA水平，虫草素能衰减LPS诱导的小胶质细胞的过度活化。虫草素逆转LPS诱导NF-κB通路的活化，从而有抗炎作用。通过使用条件培养基(conditioned medium，CM)发现，虫草素可恢复神经生长障碍和LPS-CM中培养初级海马神经元发展障碍，包括细胞活力，生长锥延伸，轴突发芽和生长。

Hwang等[21]研究冬虫夏草提取物对脑缺血模型大鼠的治疗功效。冬虫夏草提取物的抗趋化活性在大鼠小胶质细胞/巨噬细胞中进行测定。对脑缺血模型大鼠的梗死体积、水肿、血脑屏障、白质损伤、神经缺陷以及长期存活率进行测定。结果表明，冬虫夏草提取物培养的小胶质细胞/巨噬细胞迁移显著下降，显著减少大脑中动脉阻塞(middle cerebral artery occlusion，MCAO)大鼠炎性细胞浸润，降低脑缺血大鼠梗死体积、脑水肿、白质损伤、血脑屏障损害，并改善神经功能缺损，也可提高存活率。由此得出结论，冬虫夏草提取物通过抑制趋化作用，降低局部缺血后炎性细胞浸润，对脑缺血后的病变和神经性损害有保护作用。

邓昌等[22]观察虫草素对小鼠脑缺血再灌注损伤后神经功能障碍及梗死灶体积的影响。采用线栓法制备大脑中动脉阻塞的脑缺血再灌注模型，分为假手术组、模型组和虫草素预处理组。再灌注24 h后进行神经功能缺陷评分，测定梗死面积，检测缺血侧大脑皮层组织中IL-1β、TNF-α、IL-10和转化生长因子β1(TGF-β1)的含量和缺血侧大脑皮层组织中NF-κB的活性。结果显示，虫草素能明显改善小鼠的神经行为，缩小梗死面积，抑制促炎症因子IL-1β和TNF-α的表达，而增加抗炎症因子IL-10和TGF-β1的表达，并抑制NF-κB的活化。结果表明，虫草素对小鼠脑缺血再灌注损伤具有明显的保护作用，其机制与抵抗炎症反应有关。

李培亮等[23]观察预防性给予冬虫夏草水提物对梗死皮层TNF-α、IL-1β、细胞间黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)含量和过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)活性的影响。SD大鼠随机分为正常对照组、假手术组、脑梗死组、冬虫夏草低剂量组、冬虫夏草中剂量组和冬虫夏草高剂量组。检测梗死侧皮层TNF-α、IL-1β和ICAM-1的变化趋势，梗死侧皮层MPO活性的变化趋势和大鼠梗死体积的变化。结果显示，预防性应用冬虫夏草后，能明显降低梗死皮层TNF-α、IL-1β、ICAM-1的含量和MPO的活性，但其作用不呈剂量依赖性。结果表明，预防性应用冬虫夏草水提物能抑制缺血区TNF-α、IL-1β和ICAM-1的表达，减轻缺血区脑组织的炎症反应，从而产生脑保护作用。

成远强等[24]探讨冬虫夏草促进脂肪源性干细胞(adipose derived stem cell，ADSC)对大鼠缺血/再灌注损伤神经保护作用。采用线栓法制备大鼠大脑中动脉缺血再灌注模型，将动物随机分为模型对照组、冬虫夏草组、ADSC移植组、冬虫夏草+ADSC组。术后7 d行神经功能缺陷评分(NSS)、悬垂实验及被动活动实验，检测梗死区炎症介质Iba-1、IL-1β和TNF-α mRNA的表达水平。结果显示，冬虫夏草+ADSC组NSS显著低于单独治疗组和模型对照组，而悬垂实验及被动活动评分则显著增高。与模型对照组和单独治疗组对比，冬虫夏草+ADSC组梗死区Iba-1、IL-1β和TNF-α mRNA表达水平显著下降。结果表明，冬虫夏草联合ADSC移植对大鼠脑缺血神经保护作用优于单独治疗组，其机制可能与冬虫夏草和ADSC能够协同发挥抗炎症作用有关。

1.2 减少缺血氧化性损伤和神经元损伤 氧化应激属于脑缺血等神经变性疾病的重要神经病理学因素之一。它是由于机体内氧自由基生成增加或清除能力降低，导致体内ROS蓄积而引起神经元损伤的过程。ROS包括超氧阴离子(O-)、羟自由基(OH·)和过氧化物等。脑缺血损伤后产生高活性的ROS损伤细胞内大分子，如脂质、蛋白质、核酸等，导致酶类失活、细胞膜破坏和功能障碍，最终导致细胞死亡[25]。

Hwang等[26]研究冬虫夏草水提取物及其主要代谢产物(虫草素)对缺血性脑损伤沙土鼠的作用。冬虫夏草水提取物或虫草素治疗脑缺血沙土鼠降低4-羟基-2-壬烯醛(脂质过氧化的标记物)免疫反应和脑CA1区缺血程度。胶质纤维酸性蛋白阳性星形胶质细胞和电离钙结合免疫反应小胶质细胞在缺血组中的CA1区被激活，而在冬虫夏草水提取物或虫草素治疗缺血组，其活性显著降低。结果表明，冬虫夏草水提取物通过减少氧化损伤，防止脑缺血沙土鼠的海马CA1区神经元损伤。

Cheng等[27]研究虫草素对局部缺血(双侧颈总动脉闭塞15 min和再灌注4 h)小鼠的神经保护作用。研究虫草素对缺氧缺糖(oxygen-glucose deprivation，OGD)损伤小鼠大脑切片的影响。结果显示，虫草素能防止缺血后的神经元变性和脑切片的损伤。表明，虫草素能显著降低细胞外水平的谷氨酸和天冬氨酸，降低丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平，增加超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性，改善氧化程度。虫草素能明显抑制参与炎症反应的关键酶基质金属蛋白酶-3(matrix metalloproteinase-3，MMP-3)表达。总之，在体内和体外研究表明，虫草素对缺血/再灌注后大脑有神经保护作用。

Yao等[28]采用全细胞膜片钳技术，研究虫草素对大鼠海马脑片CA1区神经元活动的影响。结果表明，虫草素显著降低自发和诱发动作电位(action potential，AP)频率，超极化神经元膜电位。研究表明，虫草素诱导细胞膜超极化，可用于脑缺血等疾病的治疗。

Liu等[29]研究冬虫夏草提取物对右侧大脑中动脉阻塞模型大鼠的保护作用。分别研究冬虫夏草提取物对模型大鼠的死亡率，神经行为，握力，乳酸脱氢酶，谷胱甘肽，脂质过氧化，谷胱甘肽过氧化物酶活性、谷胱甘肽还原酶活性，过氧化氢酶，Na+-K+-ATP酶的活性和谷胱甘肽S转移酶活性的影响。结果表明，冬虫夏草提取物显著改善脑缺血大鼠的神经行为功能，明显增加病变发病部位的抗氧化活性，再灌注后抗氧化内稳态的恢复有助于大脑脑缺血损伤的恢复，因此显著提高脑缺血的防御体系。

1.3 减少神经元凋亡，改善记忆认知 细胞凋亡是脑缺血后导致的重要机制。细胞凋亡即细胞程序性死亡，是依赖三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)的生理过程，与组织稳态和病理条件密切相关。不适当或过度的细胞凋亡目前牵涉多种疾病。在动物脑缺血模型中，神经元存在胞浆与核固缩、DNA裂解等凋亡特征。不少证据也显示在缺血损伤中存在神经元凋亡[30-31]。

Lee等[32]研究冬虫夏草水提取物减轻沙土鼠脑缺血引起的短期记忆障碍。通过抑制在海马区域脑缺血诱导的细胞凋亡，冬虫夏草在海马齿状回抑制脑缺血诱导的细胞增殖。冬虫夏草也增强在脑缺血沙鼠海马中脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)和TrkB抗体(tropomyosin receptor kinase B，TrkB)的表达。由此认为，冬虫夏草抑制脑缺血诱导的神经元凋亡，从而促进脑缺血损伤的修复。

Cai等[33]采用Y型迷宫测试虫草素对健康小鼠和脑缺血小鼠学习记忆的影响。实验发现，虫草素10 mg/kg剂量显著提高健康小鼠和缺血小鼠Y型迷宫学习能力。虫草素5 mg/kg剂量仅对脑缺血小鼠有效。同时发现，虫草素显著降低脑缺血诱发海马CA1和CA3区神经元的损失。

蔡昭林等[34]采用双侧颈动脉夹闭建立脑缺血模型，观察虫草素对小鼠Y迷宫行为训练的影响，检测海马各区神经元数量的变化。结果表明，造模前给予虫草素能明显提高小鼠的正确反应率，减少达标所需训练次数，显著增加海马CA1区和CA3区锥体神经元数量。虫草素显著减少小鼠达标所需训练次数；同时，海马CA3区神经元数量显著增加。由此可见，虫草素能改善脑缺血小鼠的学习能力，预防作用比治疗作用更显著，可能与虫草素促进海马神经元的修复有关。

1.4 减轻血栓 脑缺血导致四种类型的纤维蛋白溶解的遗传异常(纤溶酶原缺乏，纤溶酶原激活不足，异常纤维蛋白原血症和激肽释放酶原因子ⅩⅡ缺陷)，都与血栓形成有关[35]。从天然来源分离的纤溶酶与原纤溶酶激活剂的活性类似[36]。Bhattacharjee等[37]调查表明，从植物(如冬虫夏草)和哺乳动物来源有纤溶酶能有效降解纤维蛋白，减轻血浆蛋白聚集。

Cho等[38]研究虫草素对血栓素A2(thromboxaneA2，TXA2)类似物诱导人类血小板聚集的影响。虫草素完全抑制TXA2类似物诱导的血小板聚集，同时降低细胞内游离钙离子浓度。此外，虫草素显著抑制TXA2类似物诱导钙依赖蛋白磷酸化。这些结果表明，虫草素通过抑制钙离子水平，抑制TXA2诱发的血小板凝集，对TXA2介导的血栓性疾病有治疗作用。

Cho等[39]研究虫草素对胶原诱导人类血小板凝集的影响。虫草素抑制胶原诱导血小板聚集呈剂量依赖性，存在于不同浓度的外源氯化钙(calcium chloride，CaCl2)中。细胞内游离Ca2+浓度和TXA2，虫草素阻断高达74%Ca2+浓度的上调，抑制46%TXA2的生成。虫草素减少胶原处理过血小板中47-kDa和20-kDa蛋白质磷酸化的Ca2+浓度。虫草素增加胶原蛋白激活血小板中第2信使3’，5’-环磷酸腺苷(adenosine 3’5-cyclic monophosphate，cAMP)和3’，5’-环磷酸鸟苷(guanosine 3’5-cyclic monophosphate，cGMP)。而对NO敏感的鸟苷酸环化酶抑制剂并不改变虫草素诱导上调的cGMP，腺苷酸环化酶抑制剂完全阻断由虫草素介导的cAMP增强，提示虫草素有不同作用模式。因此表明虫草素对血小板聚集的抑制效果可能与Ca2+浓度和cAMP/cGMP生成有关。

1.5 抑制NO生成 不同的一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)在脑缺血中起不同的作用，iNOS属于缺血再灌过程中的一个重要炎症介质，不仅在浸润缺血脑组织的中性粒细胞和缺血区血管壁中表达，还在星状胶质细胞和小胶质细胞中表达。iNOS生成的过量NO。此外，NOS与O2反应形成毒性更大的过氧亚硝基(OONO)[40]。

Nallathamby等[41]用不同溶剂萃取冬虫夏草基质粉末，为测试LPS诱导BV2小胶质细胞活力和NO生成的抑制作用。将乙酸乙酯级分降解成富含麦角甾醇的子级分CE3。与对照组比较，乙酸乙酯级分和亚级分CE3在0.1 μg/mL～100 μg/mL的浓度处理BV2细胞显示没有细胞毒性。乙酸乙酯级分和亚级分CE3在10 μg/mL最高减少48.0%，NO生成减少44.7%。通过气相色谱质谱联用仪(GCMS)鉴定，采用HPLC检查子级分纯度，CE3的主要化合物是麦角甾醇。此外，与对照组麦角固醇相比，减少LPS 触发BV2细胞生成NO约3倍。

1.6 增强脑内线粒体供能 线粒体功能障碍是脑缺血损伤的首要环节。线粒体是大脑功能活动的主要能量来源。线粒体促进葡萄糖的有氧代谢，产生脑内能源，从而减少血液阻塞，对大脑有保护作用[42]。脑缺血时，由于氧化应激和Ca2+超载及炎症因子等因素损伤线粒体产生过多的ROS，而过多的ROS会爆发链式反应，造成细胞内大分子损伤、脂质过氧化和细胞色素C(cytochrome，CytC)释放，又进一步启动线粒体凋亡途径，最终导致细胞死亡[40]。

Li等[43]研究虫草多糖对线粒体损伤，抗氧化和抗衰老活性的影响。采用分光光度法测量硫代巴比妥酸反应物(thiobarbituric acid reactive substances，TBARS)线粒体肿胀以及体外清除超氧阴离子活性。D-半乳糖(D-galactose)皮下注射到小鼠颈背部7周诱导衰老模型。测定虫草多糖对过氧化氢酶(catalase，CAT)，SOD活性，谷胱甘肽过氧化物酶和抗羟基自由基的影响。结果表明，虫草多糖可抑制线粒体损伤和肿胀，诱导半胱氨酸，对超氧阴离子有显著清除作用。此外，虫草多糖显著增加CAT、SOD的活性，小鼠肝谷胱甘肽过氧化物酶和抗羟基自由基。以上结果表明，虫草多糖通过清除ROS保护线粒体。

马素好等[44]探讨虫草多糖对反复脑缺血再灌注模型小鼠脑能量代谢的影响。将小鼠随机分为空白组、模型组、尼莫地平组及虫草多糖大、中、小剂量组。术后取部分脑组织制成10%的脑匀浆，测定乳酸(LD)、乳酸脱氢酶(LDH)及ATP活力。结果显示，与模型组比较，尼莫地平组、虫草多糖大、中、小剂量组均能够显著降低造模小鼠LD含量，尼莫地平组、虫草多糖大剂量组均可显著提高造模小鼠LDH、Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP、Ca2+-Mg2+-ATP酶活力。表明虫草多糖能明显改善小鼠脑能量代谢，降低LD含量，提高LDH及ATP酶活力。

另有研究表明，冬虫夏草增加ATP生成，促进线粒体供能，表现出抗氧化性和免疫调节活性[45]。

1.7 清除自由基 自由基主要在缺血时积聚的游离脂肪酸在再灌注期间产生。由于海马CA1和CA4区在缺血早期不能合成必要的酶，如SOD清除O2-，故短暂缺血会使CA1和CA4区神经细胞损伤较大。自由基在脑缺血过程中诱导脂质过氧化，损伤DNA和蛋白质[46]。Wang等[47]使用超临界二氧化碳(SC-CO2)作为洗脱溶剂分馏冬虫夏草乙醇提取物，提取物中的虫草多糖和虫草素有清除自由基和抗肿瘤活性的能力。

2 小 结

上述国内外研究的冬虫夏草活性成分或提取物对脑缺血的防治现状可见，冬虫夏草对脑缺血保护作用的治疗潜力巨大；同时，国内外文献中的实验研究表明，从冬虫夏草中得到的单体成分(如虫草素、虫草多肽及虫草多糖)或提取物可通过脑缺血病理生理机制中的各种途径实现对缺血性脑损伤的保护作用，充分说明冬虫夏草对于缺血性脑损伤保护作用的研究前景广阔。

缺血性脑损伤机制的复杂性说明药物治疗脑缺血的困难性。目前冬虫夏草对脑缺血的实验研究有不少进展，但仍有部分领域缺乏深入研究，应在原有理论的基础上对脑缺血发病机制的研究不断深入，在分子水平上不断突破，发现新的分子靶点，形成一些新的理论。

缺血性脑损伤的发生和发展是一个综合性多因素作用的过程，缺血级联反应的每一过程均存在潜在的可干预途径。建立疾病模型，探讨病理机制和药物研究缺一不可，结合日渐强大科研能力，在中西医理论的基础上，相信未来有关冬虫夏草对脑缺血保护作用的研究会有新的发展和突破。

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(本文编辑薛妮)

国家自然科学基金项目(No.81373780)

北京中医药大学(北京 100029)

刘振权，E-mail：lzqbzy@sina.com

信息：白雪，汤轶波，孔冉，等.冬虫夏草对脑缺血防治作用的研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(14)：1719-1724.

R743 R289.5

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.14.011

1672-1349(2017)14-1719-06

2016-09-25)