早期银屑病性关节炎筛查方法研究进展

刘建军 李恒进



·综述·

早期银屑病性关节炎筛查方法研究进展

刘建军1,2李恒进1

银屑病性关节炎是一种与银屑病相关的炎性关节炎，早期诊断银屑病性关节炎的关键是筛查具有发生关节炎风险的银屑病患者，本文对筛查早期银屑病性关节炎的方法进行了综述。

银屑病； 关节炎； 筛查

银屑病性关节炎(psoriatic arthritis，PsA)是一种与银屑病相关的炎性关节炎，通常类风湿因子阴性，PsA发病无性别差异，但在不同亚型PsA男女比例有所差异，在脊柱型男性居多，在多关节炎型女性居多。全世界不同地区、不同种族PsA的患病率不同，在日本人中患病率极低而在北欧人中患病率比较高，在一般人群中PsA的患病率估计为0.16%～0.25%，而在银屑病患者中PsA的患病率相对较高，基于门诊银屑病患者的研究报道为6%～42%，最近估计为20%～25%，基于银屑病人群的研究报道为11%～13.8%。PsA发病的高峰年龄为35～45岁，约70% PsA患者银屑病皮损早于关节炎症出现，约15%患者皮损与关节炎症同时出现，约15% PsA患者关节炎症出现早于银屑病皮损。

许多研究指出在门诊银屑病患者中有很大部分漏诊的PsA患者。国内张福仁等对1928例门诊银屑病患者进行筛查，发现112例PsA患者(5.8%)，其中92%是新诊断的，少关节炎(48.2%)是最常见的类型,其次是脊柱炎(26.8%)、多发性关节炎(19.6%)和远端指间关节炎(5.4%)，肌腱端炎和指炎的发生比例分别为26.8%和13.4%，与没有关节炎的银屑病患者相比，PsA患者皮损更严重(PASI评分9.7/6.0)，指甲损害(46.4%/21.0%)和累及头皮(90.2%/76.4%)的发生率更高[1]。

德国一项前瞻性横断面队列研究发现，1511例斑块型银屑病患者中20.6%有PsA，其中85%是新诊断的[2]。家族史研究显示与一般人群相比，PsA患者的一级亲属发展为PsA的风险增加30倍[3]。冰岛一项以一般人群为基础的研究进一步表明,PsA患者的一至四级亲属发展为PsA的风险均增加[4]。早期诊断PsA的关键是定期筛查具有发生PsA风险的银屑病患者及PsA患者的亲属。

早期PsA是最近提出的概念，因为早期PsA患者通常没有疼痛症状,仅仅依靠症状的出现很难判断，所以根据诊断后的持续时间更为恰当，大多数研究者认为PsA确诊后的1或2年内为早期PsA[4]。Caso等观察了35例早期关节炎患者，发现银屑病、腰痛、指炎、附着点炎等临床特征有助于鉴别早期PsA，与其他类型的早期关节炎相比，关节压痛、肿胀发生率较低[5]。目前PsA的筛查方法有调查问卷、生物标志物、影像学检查等，以下对这方面的研究进展进行综述。

1 调查问卷

目前用于PsA的调查问卷包括Psoriasis Epidemiology Screening Tool(PEST)、Psoriatic Arthritis Screening and Evaluation tool(PASE)、Toronto Psoriatic Arthritis Screen(ToPAS)、Psoriasis and Arthritis Screening Questionnaire(PASQ)。PEST是在12项银屑病评估问卷(Psoriasis Assessment Questionnaire, PAQ)基础上增加了关于脊柱关节病、指炎的问题和显示红肿区域的模式图，总分≥3分提示银屑病性关节炎，其敏感性和特异性分别为92%和78%[6]。PASE是包含15项问题(7个评估症状和8个评估功能)的自我评估问卷，总分是15～75分，在一项有69例受试者参与的有效性研究中，PASE总分≥44分鉴别PsA 的敏感性和特异性分别为82%和73%[7]。在另一项排除了无症状PsA的有效性研究中，PASE总分≥44分鉴别PsA的敏感性和特异性分别达到93%和80%[8]。PASE评分也可以反映疾病的活动性，随着有效治疗评分会下降。ToPAS是含有14项关于皮损、甲损害、关节疼痛及僵硬问题的调查问卷，在一项有效性研究中，ToPAS≥8分识别PsA的敏感性和特异性分别为87%和93%[9]，与PEST和PASE比较，ToPAS不仅适用人群更广，可以用于一般人群PsA的筛查，而且还具有潜在的临床实践和研究价值。目前一项多中心研究正在英国实施，以确定哪些问卷能更好地筛查PsA。

2 标志物

在银屑病患者中用于筛查PsA的生物标志物包括基因、可溶性细胞因子、细胞性标志物等。

尽管遗传学研究已经确定了银屑病和PsA的易感基因，但是还没有找到理想的鉴别银屑病和PsA的基因标志物。以往研究报道HLA-B27、Cw2、DRw52与脊柱型PsA相关，HLA-B38、B39与多关节炎型PsA相关，Eder等[10]比较了PsA和无关节炎的银屑病患者HLA等位基因频率，发现HLA-B*27是PsA的风险等位基因，而 HLA-C*06是保护性等位基因。对来自银屑病研究合作协会的数据进行二次分析显示，HLA-C和 IL23R单核苷酸多态性与银屑病强相关，IL12B与PsA强相关[11]。PsA和PsC之间的遗传差异还需要更大规模的队列研究。

检测血清/血浆可溶性细胞因子可能有助于PsA的筛查。C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)是一种急性期反应物，PsA患者显示高敏感CRP(high-sensitivity CRP，hsCRP)升高。PsA和高体重指数(BMI)患者的hsCRP平均基线值高于PsC和低体重指数患者[12]。因此,hsCRP可以作为筛查PsA的标志物。

血清白介素6(IL-6)作为炎症反应的标志物，比常规实验指标红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、CRP特异性高。在一项219例银屑病患者参与的研究中,134例有PsA，PsA患者的IL-6水平显著高于银屑病患者，而且IL-6的水平与关节改变的数量相关[13]。这些结果表明IL-6可能是筛查PsA的生物标志物。

初步研究结果表明，与对照相比，核因子-κB配体(RANKL)的受体激活因子、LIGHT、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)3和COMP水平升高是银屑病的独立危险因素[14]；hsCRP、osteoprotegerin(OPG)、MMP-3和II型胶原C前肽(C-propeptide of type II collagen，CPII)/胶原片段新表位(collagen fragment neoepitopes Col2-3/4Clong mono，C2C) 水平上升与PsA独立有关,结合hsCRP、OPG、MMP-3和CPII/C2C比率等生物标记可能有助于筛查PsA患者。

循环破骨细胞前体(Circulating osteoclast precursors，OCP)是一个PsA潜在的细胞标志物。2003年首次报道OCP在PsA患者中频率增加。然而测量OCP费力、费时，需要昂贵的细胞培养技术。因此,需要寻找OCP特异的表面标记。Chiu等发现PsA和银屑病受试者的循环CD14+CD16+细胞的比例比健康对照组高[15]。PsA中破骨细胞主要来自CD16+细胞,CD16表达的增加与PsA骨侵蚀相关,因此,CD16有可能作为OCP的标记成为PsA的细胞生物标志物[15]。

3 影像学改变

PsA的典型X线表现为骨质侵蚀、关节腔狭窄、骨膜炎、新骨形成等，尽管传统的X线仍是PsA诊断和分类的初始检查，但近年来超声和MRI在观察早期PsA的诊断和评估中的作用越来越重要。在诊断PsA等中轴关节疾病中，MRI相比于传统X线在检测骨水肿方面具有优势[16]，有研究者指出MRI骨水肿是PsA关节结构改变的先兆，可能是PsA的早期影像学特征，骨质侵蚀在MRI中表现为骨表面连续性中断，即使MRI中很明显的骨质侵蚀改变在传统的X线下也很少被发现。肌腱端炎现在认为是PsA的早期病理表现，可以解释PsA的不同表现。超声可以早期检测PsA外周关节的肌腱端炎、滑膜炎以及腱鞘炎，表现为肌腱端或滑膜增厚，回声降低，伴或不伴滑囊炎和血流信号分布。Gisondi等利用超声观察了30例银屑病患者和30名对照，发现40%以上的银屑病患者有亚临床肌腱端病,银屑病患者的Glasgow Ultrasound Enthesitis Scoring System (GUESS)平均评分高于对照组[17]。GUESS基线评分是发生PsA或骨关节炎的预测因子，而股四头肌肌腱的基线厚度是发生PsA的一个独立预测指标[18]。相比于其他影像检查方法，超声具有易被接受、安全、无创、价格低、多部位实时评估、重复性好、可行性高、检查时间相对较短，可对关节进行动态及静态的评估等优点[19]。

4 结语

早期诊断PsA可以防止关节损害的发生并获得长期良好的结果。仔细筛查和定期随访有助于早期诊断和治疗PsA患者。因为银屑病的患病率为3%，筛查那些具有发展为PsA高风险因素的银屑病患者是必要的。银屑病的患病率大大高于PsA，而且银屑病通常先于PsA发病，皮肤科医生更应及早识别PsA，在每次随访中积极寻找PsA的症状和体征。皮肤科、风湿科和放射科医生之间的协作也有助于PsA的筛查和早期诊断。关于PsA最佳的筛查策略目前还在研究中。

[1] Yang Q, Qu L, Tian H, et al. Prevalence and characteristics of psoriatic arthritis in Chinese patients with psoriasis[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol,2011,25(12):1409-1014.

[2] Reich K, Krüger K, Mössner R, et al. Epidemiology and clinical pattern of psoriatic arthritis in Germany: a prospective interdisciplinary epidemiological study of 1511 patients with plaque-type psoriasis[J]. Br J Dermatol,2009,160(5):1040-1047.

[3] Chandran V, Schentag CT, Brockbank JE, et al. Familial aggregation of psoriatic arthritis[J]. Ann Rheum Dis,2009,68(5):664-667.

[4] Karason A, Love TJ, Gudbjornsson BA. Strong heritability of psoriatic arthritis over four generations—the Reykjavik Psoriatic Arthritis Study[J]. Rheumatology (Oxford),2009,48(11):1424-1428.

[5] Caso F, Costa L, Atteno M, et al. Simple clinical indicators for early psoriatic arthritis detection[J]. Springerplus,2014,3:759.

[6] Ibrahim GH, Buch MH, Lawson C, et al. Evaluation of an existing screening tool for psoriatic arthritis in people with psoriasis and the development of a new instrument: the Psoriasis Epidemiology Screening Tool (PEST) questionnaire[J]. Clin Exp Rheumatol,2009,27(3):469-474.

[7] Husni ME, Meyer KH, Cohen DS, et al. The PASE questionnaire: pilot-testing apsoriatic arthritis screening and evaluation tool[J]. J Am Acad Dermatol,2007,57(4):581-587.

[8] Dominguez P, Gladman DD, Helliwell P, et al. Development of screening tools to identify psoriatic arthritis[J]. Curr Rheumatol Rep,2010,12(4):295-299.

[9] Gladman DD, Schentag CT, Tom BD, et al. Development and initial validation of a screening questionnaire for psoriatic arthritis: the Toronto Psoriatic Arthritis Screen (ToPAS)[J]. Ann Rheum Dis,2009,68(4):497-501.

[10] Eder L, Chandran V, Pellet F, et al. Human leucocyte antigen risk alleles for psoriatic arthritis among patients with psoriasis[J]. Ann Rheum Dis,2012,71:50-55.

[11] Nair RP, Duffin KC, Helms C, et al. Collaborative Association Study of Psoriasis. Genome-wide scan reveals association of psoriasis with IL-23 and NF-kappaB pathways[J]. Nat Genet,2009,41(2):199-204.

[12] Strober B, Teller C, Yamauchi P, et al. Effects of etanercept on C-reactive protein levels in psoriasis and psoriatic arthritis[J]. Br J Dermatol,2008,159(2):322-330.

[13] Alenius GM, Eriksson C, Rantapää Dahlqvist S. Interleukin-6 and soluble interleukin-2 receptor alpha-markers of inflammation in patients with psoriatic arthritis? [J]. Clin Exp Rheumatol,2009,27(1):120-123.

[14] Chandran V, Cook RJ, Edwin J, et al. Soluble biomarkers differentiate patients with psoriatic arthritis from those with psoriasis without arthritis[J]. Rheumatology (Oxford),2010,49(7):1399-1405.

[15] Chiu YG, Shao T, Feng C, et al. CD16 (FcRgammaIII) as a potential marker of osteoclast precursors in psoriatic arthritis[J]. Arthritis Res Ther,2010,12(1):R14.

[16] Tan AL, McGonagle D. Psoriatic arthritis: correlation between imaging and pathology[J]. Joint Bone Spine,2010,77(3):206-211.

[17] Gisondi P, Tinazzi I, El-Dalati G, et al. Lower limb enthesopathy in patients with psoriasis without clinical signs of arthropathy: a hospital-based case-control study[J]. Ann Rheum Dis,2008,67(1):26-30.

[18] Tinazzi I, McGonagle D, Biasi D, et al. Preliminary evidence that subclinical enthesopathy may predict psoriatic arthritis in patients with psoriasis[J]. J Rheumatol,2011,38(12):2691-2692.

[19] Grassi W, Gutierrez M. Psoriatic arthritis: need for ultrasound in everyday clinical practice[J]. J Rheumatol Suppl,2012,89:39-43.

(收稿：2016-04-04 修回：2016-06-10)

Screening of early psoriatic arthritis

LIUJianjun1,2,LIHengjin1.

1.ChinesePLAGeneralHospital,Beijing, 100853,China; 2.ChinesePLA306thHospital,Beijing, 100101,China

LIHengjin,E-mail:lhengjin@163.com

Psoriatic arthritis is an inflammatory arthritis associated with psoriasis and the key to early diagnosis of psoriatic arthritis is identifying patients with high risk of developing psoriatic arthritis. This article summarizes various strategies in screening early psoriatic arthritis.

psoriasis; arthritis; screening

1解放军总医院皮肤科，北京，100853 2解放军第306医院皮肤科，北京，100101

李恒进，E-mail: lhengjin@163.com