中医药治疗恶性肿瘤放化疗后白细胞减少症研究进展

徐良额 邓九零 唐镔镔 陆一丹 张喜平

中医药治疗恶性肿瘤放化疗后白细胞减少症研究进展

徐良额1邓九零1唐镔镔2陆一丹1张喜平3

中医药；恶性肿瘤；放化疗；白细胞减少症

白细胞减少症是以成人连续2次外周血白细胞计数持续低于4.0×109/L为主要表现，常伴有神疲倦怠、自汗乏力、头晕目眩、腰腿酸软、口咽干燥、纳差呕恶等脾虚不运，气血亏虚，肾精亏损，气阴两虚证等表现，严重者可因感染而导致治疗失败，甚至死亡。因此，预防和减轻放化疗后骨髓抑制已成为保证治疗顺利进行及提高临床疗效的关键。目前治疗白细胞减少症的方法主要包括：促进多能造血干细胞-粒系定向祖细胞分裂增殖成原始粒细胞、中幼粒细胞；促进晚幼粒细胞、成熟中性粒细胞释放入血；促进边缘池进入循环池。近年来，中医药治疗肿瘤患者放化疗后白细胞减少症的临床应用和实验研究都取得了较大进展，中医药在此领域的发展前景备受重视。本文就近年来不同中医药方法治疗恶性肿瘤患者放化疗后白细胞减少症的临床及实验研究概况进行综述。

1 中药复方

中医认为，机体阴阳气血津液的盛衰与脏腑功能相关，且与肾、脾两脏关系最为密切。放化疗药乃有毒之品，毒易伤正，内侵人体后可导致气血（阴）耗伤，损精灼液，脏腑功能损伤。血者水谷之精也，生化于脾，“中焦受气取汁，变化而赤，是谓血”，若脾虚则气血之生化无源。“肾主骨、生髓”，“肾藏精、血为精所化血”，若肾虚则髓不得满，血不能化。临床见到放化疗多首先损伤脾胃，继而伤及骨髓肝肾。中医虽无“白细胞减少症”之病名，但根据其症头晕乏力、少气懒言等表现，可将其归为“虚劳”范畴。根据辨证分型，临床上白细胞减少症以气虚型、气虚血弱型、阴虚内热型、脾肾阳虚型及肝肾亏损型五型多见。中医复方治疗白细胞减少症当以扶正固本为主，再根据气血阴阳亏虚的不同进行辨证施治，围放化疗期早期主要顾护脾胃，后期重在滋养肝肾。

1.1 补气类 补虚药在治疗肿瘤放化疗所致白细胞减少应用中占据主导地位，是整个方药的集中药类，可视为君药，而补气药使用最为广泛，占全部补虚药的41.1%[1]，代表方剂有补肺汤、四君子汤、补中益气汤、肾气丸等，主要有效成分为皂苷、糖类、挥发油、黄酮，具有抗肿瘤、增强免疫力以及骨髓造血功能等多种功效。李新等[2]采用补气生白汤治疗肺癌、胃癌等多种恶性肿瘤化疗后白细胞减少症,将患者随机分治疗组和对照组，治疗组45例患者用补气生白汤加减治疗，对照组46例患者给予粒细胞集落刺激因子（granulocytecolony stimulating factor，G-CSF）200ug皮下注射，治疗组有效率75.0%，对照组有效率81.2%，两组比较无统计学差异（P＞0.05），且治疗组未出现不良反应，对照组16例患者在治疗过程中出现骨痛、低热等反应。库宝庆等[3]采用黄芪人参陈皮四物汤治疗肿瘤患者放化疗后白细胞减少症取得了良好疗效，黄芪人参陈皮四物汤可减轻白细胞下降的程度，缩短白细胞下降的持续时间，且能调节T淋巴细胞亚群，增强免疫功能。补气药是治疗白细胞减少症的基础用药，补气类方剂多运用于围放化疗期早期的气虚证，临床应用时应根据病位的不同选择合适的补气类方剂。

1.2 益气养血类 肿瘤放化疗所致的白细胞减少症治疗重在补益气血，可明显改善放化疗所致的气虚血弱证型，益气养血类方剂疗效在临床上得到广泛地证实。崔宇等[4]发现补气养血法联合多西他赛+表阿霉素（ET）化疗方案，可有效预防乳腺癌术后辅助化疗导致的骨髓抑制。邹景宇[5]比较益气养血方三黄三仙汤和利血生、鲨肝醇等升白药对晚期肺癌化疗后白细胞减少症的疗效，发现三黄三仙汤有效率达91.49%，骨髓有核细胞计数、血清GM-CSF及外周血白细胞计数均显著高于普通升白药（P＜0.05）。唐文[6]对纳入的15项随机对照试验（randomized clinical trials，RCTs），合计 1383 例患者 Meta分析发现，芪胶升白胶囊在总有效率、显效率、升高白细胞计数、减轻骨髓抑制情况方面，均显著高于常规治疗的对照组，差异均有统计学意义。气为血之帅，血为气之母。补气药与养血药的配伍使用可达到相辅相成的作用。补气养血法是治疗肿瘤放化疗后白细胞减少症最常用的治法，治疗时需根据患者特点分清补气和养血的侧重，进行辨证论治。

1.3 滋阴清热类 中医认为，放化疗是一种“火热毒邪”，恶性肿瘤患者在放化疗早期往往偏热者居多，常致阴虚内热证型，治疗原则宜以清热解毒，生津润燥，凉补气血为主。滋阴清热类可改善阴虚热盛、津液亏损、气血不足、倦怠无力等证候，有助于减轻放化疗所致的骨髓抑制反应。任雪梅等[7]采用养阴生血合剂治疗本病，疗效优于皮下注射rhG-CSF（P＜0.05）。陈永红[8]采用滋阴清热法干预64例Ⅲ、Ⅳ期非小细胞肺癌化疗患者，沙参麦冬汤联合TP化疗方案的观察组骨髓抑制率32.81%，低于对照组48.21%（P＜0.05），且能够有效提高患者免疫功能和生存质量。熊良庚等[9]观察沙参麦冬汤合桑菊饮同步放化疗治疗发现，沙参麦冬汤合桑菊饮可显著降低放化疗所致白细胞减少、胃肠道反应等不良反应发生率。肿瘤化疗后白细胞减少症以本虚证为主，可伴兼夹证，其中热邪最为常见。偏于实热者用药重在清热解毒，偏于虚热者重在养阴生津。在使用滋阴清热类方剂的同时也需注意顾护脾胃。

1.4 健脾补肾类 放化疗能显著耗损机体正气和阴血，尤以脾胃功能失调、肾精亏损为著。而脾为后天之本，气血生化之源，脾胃虚弱则气血生化乏源，肾主骨生髓，肾虚精亏则髓海不充，故本病治疗还应从健脾补肾入手。龚丹霞[10]对发表时间为2002-2012年的11个纳入研究Meta分析结果显示：健脾益肾法对治疗肿瘤患者化疗后的白细胞减少症有显著临床疗效[OR=3.93，95%IC（2.79，5.54），P＜0.01]。杨峥等[11]以健脾益肾方辨治该病，平均随机分组，对照组口服利可君、维生素B4，治疗组在对照组基础上加用健脾益肾方，对照组临床控制率为25.71%，总有效率77.14%；观察组临床控制率57.14%，总有效率97.14%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。脾肾是放化疗后白细胞减少症最主要的病位，因此健脾补肾法在治疗放化疗所致白细胞减少症中占据重要地位。健脾补肾法临床上应用成熟，疗效比较明确，治疗上应贯穿于围放化疗期始终。健脾补肾法和之前提及的益气养血法应是治疗白细胞减少症的根本大法。

1.5 滋补肝肾类 滋补肝肾类中药复方在防治化疗所致的骨髓抑制，提高机体免疫力和改善疾病预后方面亦有一定的疗效。李虹等[12]通过对归肝经药物研究发现，肝经用药频率较高，同时归肝经、肾经者则多达32味中药，肝的功能失调可导致脾、肾功能失司，从而加速该病的发展。许炜茹等[13]以健脾益气，滋养肝肾为法治疗转移性结肠癌化疗患者，随机分治疗组和对照组各43例，治疗组采用升血汤联合Xelox方案，对照组仅Xelox方案化疗，结果治疗组白细胞、中性粒细胞减少发生率均低于对照组（P＜0.01，P＜0.05），治疗组治疗后 CD4+、CD4+/CD4+比值以及NK活性高于治疗前和治疗后对照组（P＜0.01，P＜0.05），且治疗组重组人粒细胞集落刺激因子使用率低于对照组（P＜0.05）。滋补肝肾类中药复方多用于围放化疗期后期，主治肝肾亏虚型之白细胞减少症。但目前，对滋补肝肾类的相关研究较少，其临床确切疗效尚需要进一步研究证实。

2 中药单药

治疗放化疗后白细胞减少症在辨证治疗的同时，也可结合辨病用药，选择具有升白细胞作用的单味中药，可在防治肿瘤放化疗所致白细胞减少方面起到一定的疗效，其作用机制可能包括降低放化疗对骨髓的毒副作用，促进造血干细胞增殖、分化，改善骨髓造血微环境，调节免疫功能等。黄芪、当归是治疗白细胞减少症的核心药物[12]，《本经逢原》曰：“黄芪能补五脏诸虚。”中药单药黄芪补脾益气，气阴双补，在治疗放疗化疗后白细胞减少症时发挥了补气升阳，补气摄血，补气行滞，祛瘀散结，益气固表，补气益阴，温里散寒等作用，可有效刺激骨髓增殖，提高机体免疫功能[14]；当归为生血活血之主药，益血和营、补血活血，可有效拮抗外周血白细胞减少，并对造血干细胞的损伤有保护作用[15]。此外，鸡血藤归肝经，通过调节肝经的功能以助血滋生，具有补血活血之功效，对各系造血祖细胞均有明显刺激作用，而女贞子滋补肝肾，补肾则精可化血，可升高白细胞和促进红系造血祖细胞的生长，两者对本病治疗亦有一定功效。

3 中成药

临床上常用的中成药制剂有片剂、胶囊、静脉注射剂等，地榆升白片是其中应用较为广泛的中成药制剂，具有益气养血、健脾益肾、活血化瘀等功效，可显著降低白细胞减少发生率，改善机体免疫功能。付利然[16]使用随机平行对照方法观察地榆升白片治疗恶性肿瘤放疗后白细胞减少疗效，治疗组35例口服地榆升白片，对照组32例口服鲨肝醇和维生素B4，治疗组总有效率88.57%，结果优于对照组的62.50%（P＜0.05）。经 Meta 分析发现[17]，化疗联合地榆升白片组患者的白细胞水平高于单纯采用化疗组[MD（95%CI），0.99（0.39，1.58）]，差异有统计学意义（P=0.001）。冯春等[18]观察地榆升白片治疗多发性骨髓瘤化疗后白细胞减少的临床疗效显示：地榆升白片可明显提升白细胞，且疗效稳定，可预防和减少感染发生。叶开秀等[19]将112例中晚期肺癌患者随机平均分成治疗组和对照组，对照组单纯采用NP方案进行化疗，而治疗组采用鸦胆子油乳注射液联合NP方案进行化疗，结果对照组的骨髓抑制率比治疗组要高（P＜0.05）。化疗期间联合应用香菇多糖，也可有效减轻化疗期间的骨髓抑制，缩短治疗时间及外周血的低血象期，提高机体的免疫功能状态。王莉等[20]采用注射用香菇多糖联合DCF方案治疗44例胃癌患者，发现联合治疗组白细胞减少的发生率为63.64%，显著低于单纯化疗组 90.91%（P＜0.05）。曹礼慧等[21]对康艾、香菇多糖、参芪扶正、复方苦参4种常用中药注射剂疗效评价分析显示：在非小细胞肺癌治疗、胃癌治疗以及肠癌治疗中，化疗、放疗或手术联合上述4种药物，在提高患者生活质量、降低胃肠道反应及骨髓抑制方面均有不同程度的治疗作用。中成药临床应用也较为广泛，有一定的疗效，且使用更方便，但相对于中药汤剂，中成药的个体化治疗尚显不足，针对不同的白细胞减少症患者如何选择适宜的中成药值得进一步研究。

4 中医物理治疗

白细胞减少症的中医理疗亦以健脾补肾、补益气血为原则，可对抗化疗药物对机体免疫功能的抑制，加强骨髓的造血功能。常见的理疗方法包括针刺、艾灸、穴位注射等。

4.1 针 刺 针刺治疗骨髓抑制常取足三里、血海、合谷等穴位，足三里为足阳明经合穴，具有调理脾胃、补中益气、通经活络、疏风化湿、扶正怯邪之功能，有助于气血生化，又可增强体质、补养气血、扶正壮阳，故临床上最为常用。研究表明，针刺足三里能增强机体的特异性和非特异性免疫功能，使调理素明显增加，促进白细胞成熟，并增强白细胞的吞噬能力。付亚红等[22]采用针刺疗法治疗恶性肿瘤化疗患者38例，2周后发现针刺疗法总有效率明显优于利血生治疗组（P＜0.05）。

4.2 艾 灸 艾灸具有行气活血、温经通络、扶阳脱固、消肿散结、强壮保健的作用，对化疗后的毒副作用具有良好的治疗效果，能激发及提高机体的免疫力。田欢等[23]将68例化疗患者作为研究对象，观察组34例患者予以艾条穴位施灸治疗，对照组34例予以鲨肝醇片和利血生片治疗，疗程均为14天，治疗后两组白细胞均较治疗前明显升高，观察组疗效优于对照组（P＜0.05）。王建楠等[24]采用隔药灸联合 SOX化疗方案治疗胃癌患者35例，证实隔药灸可有效缓解化疗导致的骨髓抑制，在一定程度上缓解临床伴随症状，提高患者生活质量。

4.3 穴位注射 穴位注射可使针刺、药物、穴位三者的作用有机结合，明显增强临床疗效，从而迅速恢复患者受损的造血功能从而使白细胞回升，穴位注射较普通皮下注射、口服等方式升白细胞速度更快，维持时间长久，效果更显著。张琼等[25]发现在化疗基础上同时予足三里穴位注射黄芪注射液，不仅降低骨髓抑制发生率，而且能有效防止化疗后的血尿素氮升高（P＜0.05）。穴位注射是中医理疗中疗效最为显著的治疗手段之一，具有稳定持久的特点，具有一定的临床治疗意义。

5 中西医结合治疗

临床常以中药复方、单药以及中成药等联合西药治疗恶性肿瘤放化疗所致的白细胞减少，改善骨髓抑制情况。中西医结合治疗可以起到协同作用，增效减毒，能较快的改善患者的症状，有效提高生存质量，在防治恶性肿瘤放化疗所致的白细胞减少症方面表现出了独特的优势。杨玉琴[26]将收治的60例乳腺癌患者平均分为G-CSF组、食疗组以及联合组3组，G-CSF组皮下注射G-CSF，食疗组口服黄鳝汤，联合组则予以G-CSF联合黄鳝汤治疗，结果G-CSF组、食疗组和联合组治疗后白细胞均有所上升，以联合组效果最明显，总有效率65%，G-CSF组50%，食疗组45%，差异有统计学意义（P＜0.05）。地榆升白片早期联合G-CSF治疗还可明显缩短G-CSF使用天数，降低白细胞减少程度。陈婵娟等[27]在血常规指导下早期预防性应用G-CSF联合地榆升白片干预，较化疗后出现Ⅱ度以上骨髓抑制才给予升白治疗疗效更佳，能显著降低不良反应发生率，保障化疗进行，提高生存质量。中西医结合治疗具有其独特的优势，通过中西医结合的方法治疗白细胞减少症值得提倡，未来还应着重研究G-CSF联合哪些中药可取得更高的疗效以及更少的副作用。

6 总结与展望

中医药从整体的观念出发，辨证论治，力求恢复人体脏腑之间的平衡，在多种恶性肿瘤放化疗所致的白细胞减少症方面发挥出独特的优势。从目前的文献来看，中医复方、单药、中成药以及中医理疗等多种治疗手段均被证实有一定的疗效，能有效预防和治疗放化疗引起的骨髓抑制，减少不良反应发生。Ma等[28]曾对83篇文献进行系统研究及Meta分析得出，中医药可显著减少白细胞减少症的发生 [OR=-0.23，95%IC（-0.20，-0.27），P＜0.00001]。此外，亚组分析表明复方阿胶浆，地榆升白片，黄芪、参麦注射液联合，附中升白方对放化疗所致白细胞减少症疗效确切。中医药以其低毒副作用、经济实惠以及疗效肯定等独特优势在预防和减轻恶性肿瘤放化疗所引起的白细胞减少症方面的作用已经越来越突出。但目前的相关研究仍有许多不足之处，如对白细胞减少症的辨证论治尚无统一的证型量化指标，辨证分型也仅是各家之说，药物的选择也无统一的标准，研究设计也不够严谨规范，样本量少，重复性差等。因此，以中医药理论为指导，从中医辨证论治的研究思路出发，建立随机、双盲、对照、多中心研究等合理的试验设计，进行多中心、跨专业、跨学科、大样本的创新性研究将是今后中医药临床研究的发展方向。

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浙江省中医药科技计划项目（No.2013ZB026，No.2015ZB021）

1浙江中医药大学（杭州 310053）；2浙江省立同德医院第二门诊部（杭州 310012）；3浙江省肿瘤医院肿瘤外科（杭州310022）

张喜平，E-mail：zxp99688@sina.com

（收稿：2017-01-19 修回：2017-02-28）