甲氨蝶呤治疗多发性硬化及视神经脊髓炎的疗效分析

白敏

甲氨蝶呤治疗多发性硬化及视神经脊髓炎的疗效分析

白敏

多发性硬化；视神经脊髓炎；甲氨蝶呤

多发性硬化(multiple sclerosis，MS)和视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘病，目前这两种疾病的病因及发病机制尚不完全清楚。MS和NMO治疗主要分为发作期和缓解期的治疗。发作期治疗以控制病情、缓解症状和最大程度地减少轴索和神经元损伤为目的，以糖皮质激素冲击治疗、免疫球蛋白冲击或血浆置换治疗为主，缓解期以降低复发率、延缓病程、降低致残率和致死率为目的，以免疫抑制剂治疗为主。免疫抑制剂种类较多，包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯等。免疫抑制剂可以有效治疗MS，能够著减轻病情恶化及减少复发[1]。Ramanathan在美国神经病学年会上提出NMO患者使用甲氨蝶呤治疗疗效较好，而且相比于硫唑嘌呤、环磷酰胺长期使用产生的累积毒性，甲氨蝶呤在其他自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎关节炎)中均有较好的安全性[2]，提示该药可能成为治疗NMO的一种长期用药。甲氨蝶呤还存在服用次数少、价格便宜、监测药物不良反应相对容易等优点，对于经济落后及边远地区NMO患者的缓解期治是一种较为理想的选择。作者医院神经内科从2007-12-01至2013-12-30收住的160例MS和NMO患者，其中16例MS、8例NMO患者服用甲氨蝶呤治疗2年，现将临床治疗体会和患者治疗效果进行报道。

1 对象和方法

1.1观察对象作者医院神经内科2007-12-01—2013-12-30收住的160例MS和NMO中，无力负担其他免疫抑制剂的16例MS和 8例NMO患者服用甲氨蝶呤治疗2年，MS患者均根据Mc-Donald(2005)的MS诊断标准[3]诊断，NMO根据Wingerchuck(2006)的NMO诊断标准[4]诊断。24例中，确诊MS 16例，NMO 8例。MS患者男3例、女13例，年龄27～60岁，平均年龄(40.22±1921)岁，其中12例患者急性和亚急性起病，4例慢性起病。其中4例发病前4周内有过上呼吸道感染病史，5例发病前4周内有过腹泻史，1例在怀孕2个月时发病，1例发病前2周有过人工流产史，1例发病前2周有过分娩史，余4例发病前无明显诱发因素。NMO患者男3例、女5例，年龄20～65岁，平均年龄(40.38±8.11)岁岁建议用均数±标准差形式， 其中5例急性和亚急性起病，3例慢性起病。1例发病前4周内有过上呼吸道感染病史，1例发病前4周内有过腹泻史，1例在怀孕第13周时发病，1例在分娩后5周发病，余4例发病前无明显诱发因素。上述病例均无家族病史。

首发症状：MS患者：视力下降2例，单瘫2例，肢体麻木、感觉异常4例，眩晕、呕吐1例，排尿费力1例，下肢无力4例，视物成双2例。NMO患者：视力下降4例，眩晕、呕吐1例，呃逆2例，下肢无力1例。

神经系统症状和体征：MS患者：视力下降2例，眼肌麻痹伴复视2例，延髓性麻痹3例，共济失调2例，肢体瘫痪7例，病理征阳性8例，感觉异常4例，自主神经功能异常2例，大小便障碍4例。NMO患者：视力下降8例、视神经萎缩4例、延髓性麻痹3例，睡眠增多1例，共济失调1例，肢体瘫痪4例，病理征阳性6例，感觉异常2例，大小便障碍4例。

病变部位：根据患者的症状、体征、MRI检查。所有病例均行MRI检查。MS患者：病变累及脊髓10例、大脑包括脑室旁及皮层8例，小脑7例，脑干包括中脑1例、脑桥2例、延髓2例，视神经2例(均为单侧视神经受累)，16例MS患者在脊髓、脑室旁、皮层、小脑、脑干均有点状或斑片状长T1、长T2病灶，12例病灶有强化，其中6例患者同时有DWI高信号、ADC低信号表现。NMO患者：病变累及脊髓8例、丘脑3例、小脑1例、大脑包括脑室旁及皮层各1例、脑桥2例、延髓2例，视神经4例(单侧视神经萎缩3例、双侧1例)，8例NMO患者在脊髓、脑室旁、皮层、小脑、脑干均有点状或斑片状长T1、长T2病灶，3例病灶有强化，其中2例患者同时有DWI高信号、ADC低信号表现。

实验室及辅助检查：所有病例均查血常规、肝功能、肾功能、肌酶、电解质、抗核抗体谱、血管炎相关抗体、抗心磷脂抗体、类风湿抗体谱、HIV抗体、梅毒、丙肝抗体、乙肝两对半以及胸部X线片、腹部超声均无异常。所有病例均行腰穿脑脊液检查：9例MS脑脊液常规、葡萄糖、氯化物、蛋白定量正常；7例MS患者白细胞数(8～13)×109/L，分类均以淋巴细胞比例升高为主，葡萄糖及氯化物正常，总蛋白0.47～0.85 g/L；5例MS IgG指数≤0.7，11例患者 IgG指数0.76～0.89；8例MS寡克隆区带(OB)阳性。6例NMO脑脊液常规、葡萄糖、氯化物、蛋白定量正常；2例NMO患者白细胞数9×109/L、21×109/L、分类均以淋巴细胞比例升高为主，葡萄糖及氯化物正常、总蛋白0.47 g/L、0.85 g/L；4例NMO IgG指数≤0.7，4例NMO患者 IgG指数增高0.71～0.79；1例NMO患者OB阳性。因作者医院不能行髓鞘碱性蛋白(MBP)及水通道蛋白4(AQP4)的检查，故无MBP及AQP4相关数据。10例MS、6例NMO患者行视觉诱发电位(VEP)及脑干听觉诱发电位(BAEP)检查，MS中8例VEP异常、6例BAEP异常，NMO中6例VEP异常、5例BAEP异常，均表现为不同程度的潜伏期延长或波形异常。

1.2方法给予糖皮质激素及甲氨蝶呤联合治疗。使用甲氨蝶呤治疗24个月时的扩展残疾状况评分量表(expanded disability status scale，EDSS)评分以及24个月内的复发次数评估疗效并进行分析。

1.2.1治疗方法：MS急性期经过评估后EDSS评分≥3分或初次评估时EDSS评分<3分但症状仍然进展的患者，给予甲泼尼龙注射液0.5～1 g/d冲击治疗，3～5 d后改为醋酸泼尼松龙片1 mg/(kg·d)，2周后逐渐减量，并在改为醋酸泼尼松龙片时加用甲氨蝶呤片 口服，7.5 mg～15 mg，每周1次顿服。根据患者体质量确定甲氨蝶呤标准剂，体质量≤45 kg患者每周服用7.5 mg，46～50 kg每周服用10 mg，51～55 kg每周服用12.5 mg，≥56 kg每周服用15 mg。起始用量为7.5 mg/周，每周加量2.5 mg直至达到标准剂量。每次服用甲氨蝶呤片次日服用叶酸片10 mg 1次顿服。

NMO在急性期出现视神经和/或脊髓受累，和/或出现丘脑、脑干新发病灶时认定为复发的患者给予甲泼尼龙注射液0.5～1 g/d冲击治疗，3～5 d后改为醋酸泼尼松龙片1 mg/(kg·d)，2周后逐渐减量，并在改为醋酸泼尼松龙片时加用“甲氨蝶呤片”，剂量选择及加量方法同MS的处理方法。所有患者均每周服用“甲氨蝶呤及叶酸片”共24个月。

1.2.2疗效评估：MS及NMO患者均根据24个月时EDSS评分以及24个月内的复发次数进行疗效评价，分为显效、有效和无效。(1)显效：起病后治疗2～4周内主要症状减轻或缓解，24个月内复发次数≤1，且至24个月时EDSS评分≤2分。(2)有效：起病后治疗2～4周内主要症状减轻或缓解，24个月内复发次数≤2，且至24个月时EDSS评分≤4.5分。(3)无效： 24个月时复发次数≥3，至24个月时仍EDSS评分5～10分。

1.2.3药物不良反应及毒性作用监测：从第一次服用“甲氨蝶呤”始，每2周1次查血细胞分析白细胞、红细胞、血红蛋白、血小板及肝、肾功能，连续6次无异常后变为每4周1次，再次连续6次无异常后变为每8周1次。

2 结果

2.1疗效评估24例患者均有缓解、复发的病程，均于第一次发病经过治疗至4～6周急性期主要症状逐渐缓解，大部分病例复发次数减少、复发时严重程度减低。

MS患者显效7例(43.75%)，有效3例(18.75%)，无效6例(37.5%)。10例显效及有效患者24个月内疾病再发次数≤2，24个月时EDSS评分(2.41±1.22)分；无效的患者均出现≥3次复发，平均EDSS评分(6.0±1.32)分，其中2例复发致下肢无力、EDSS评分5～6分；1例复发后需要辅助才能短途行走、EDSS评分6.5分；2例复发后需要借助轮椅、EDSS评分7～8分；1例卧床不起、可以交流及吃饭、EDSS评分9分。

NMO患者显效4例(50%)，有效2例(25%)，无效2例(25%)。显效及有效的6例患者，24个月时EDSS评分(2.25±1.43)分。无效的2例患者中，1例复发累及延髓导致呼吸麻痹、死亡；1例在14个月时出现严重复发导致双下肢瘫痪、长节段胸段脊髓病变，EDSS评分分别为7分、7.5分。

2.2不良反应及毒性作用1例NMO患者在14个月时出现肝酶明显升高，谷丙转氨酶120 U/L，谷草转氨酶156 U/L。余未见明显异常。

3 讨论

MS和NMO致残率、致死率高，为延缓MS和NMO的进程、减轻残障，早期正确认识、治疗成为关键，多数MS和NMO患者在急性期对糖皮质激素治疗有效。除激素外，对于MS主要推荐以干扰素(IFN)治疗为主，但IFN-β价格昂贵、难以推广。免疫抑制剂对于MS治疗有效，可显著减轻病情恶化及减少复发。干扰素对于NMO患者或合并有严重视神经和脊髓病变的MS(疑似NMO)患者有使复发次数增多的危险[5]。Papeix等回顾分析了7例用免疫抑制剂(包括环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤)治疗的NMO患者的临床资料，发现其生存期明显长于IFN-β治疗组，复发次数亦明显减少[6]。

相对于价格偏贵的免疫抑制剂，甲氨蝶呤价格便宜、服药次数少、药物不良反应监测指标开展普及，尤其在交通不便的贫困地区，是一种较为理想的药物选择。甲氨蝶呤为抗叶酸类抗肿瘤药物，可抑制二氢叶酸还原酶，阻断DNA合成和细胞复制，具有抑制体液免疫、细胞免疫和抗炎的作用，对于MS[7-8]和NMO[9-10]均有一定疗效。不过，甲氨蝶呤也存在药物不良作用，有肝、肾功能损害、骨髓抑制、肺间质纤维化、骨质疏松、骨痛、胃肠道反应等，使用中需加强对药物主要副作用的监测，注意检测肝肾功能、血细胞分析等。本文中16例MS和8例NMO患者采用急性期糖皮质激素冲击治疗，缓解期甲氨蝶呤每周7.5～15 mg口服，收到较好疗效，临床复发次数及神经功能缺损评分均降低。MS显效率和有效率总和为62.5%，无效率为37.5%。NMO显效率和有效率总和为75%，无效率为25%。

综上可见，甲氨蝶呤对于治疗缓解期MS、NMO及预防复发，不失为一个简单易行、廉价、有一定疗效的方法，但其2年以后的长期疗效及不良反应情况尚需进一步观察、研究。

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10.3969/j.issn.1006-2963.2017.06.012

671000 云南省大理州人民医院神经内科

白敏，Email：baimin929@126.com

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1006-2963(2017)06-0435-03

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