光照的奇迹

科学家发现用特定频率的光闪烁对患阿尔茨海默氏症的小鼠进行视觉刺激，小鼠的阿尔茨海默氏症的相关症状会大大减轻。这种简单并且非侵入性的方法有望在未来被用于预防和治疗阿尔茨海默氏症。

南方周末特约撰稿 陈彬

全球目前大约有4400万人患阿尔茨海默氏症（俗称老年痴呆症），2016年这种疾病带来的经济损失高达6050亿美元，占2016年全球GDP的1%。这是一种在老年人中出现的神经退行性疾病，到疾病晚期病人会出现痴呆、记忆力严重受损、肢体僵硬等症状，并在身体机能逐渐丧失后死亡。到目前为止仍然没有一种治疗方法被证明对这种疾病是有效的，科学家甚至对这种疾病具体的致病原因是什么都还没有达成一致。

最近《自然》（Nature）杂志发表了一篇令人振奋的研究论文，这项研究以小鼠作为研究对象，发现了一种未来可能被用于治疗人阿尔茨海默氏症的方法。之所以说这项研究异常的令人振奋，并不仅仅是因为这种方法对患阿尔茨海默氏症的小鼠有一定的治疗效果（毕竟在此之前有太多在鼠上有效的方法和药物被证明在人上效果欠佳），更大程度上是因为这种方法的新颖性：科学家发现用特定频率的光闪烁对患阿尔茨海默氏症的小鼠进行视觉刺激，小鼠的阿尔茨海默氏症的相关症状会大大减轻。这种简单并且非侵入性的方法有望在未来被用于预防和治疗阿尔茨海默氏症。

致病“嫌犯”

虽然科学家们目前在阿尔茨海默氏症的致病原因上尚未达成一致，但一种比较主流的观点认为这一疾病可能是一类叫做Aβ（β淀粉样蛋白）的蛋白质在人的大脑中的异常沉积导致的。在人的大脑中，Aβ的来源是一种叫做APP（Amyloid Precursor Protein，淀粉样前体蛋白）的蛋白质，目前的研究表明这种蛋白质可能在人的神经系统中担负着多种重要的功能（比如在神经元细胞间建立起联系的过程中起着重要的作用）。

APP要行使其功能，细胞需要在APP被“生产”出来之后对其进行必要的“改造”，“改造”的方式多种多样。其中一种是APP会被一些“剪刀”（酶）切割成为含几十个氨基酸（氨基酸是蛋白质的组成模块，通过“手牵手”的方式形成蛋白质）的肽（含氨基酸的数量较少的蛋白质），Aβ便是这种切割“改造”得到的一种产物。

自上世纪90年代起，科学家发现当把更多的Aβ引入到动物的大脑中之后，动物大脑中的部分区域会出现神经细胞大量死亡的现象。进一步的研究发现这些动物还会表现出学习和记忆能力降低等认知功能方面的障碍，另外在这些动物的大脑中还会出现由Aβ形成的蛋白质沉积斑块。这些表现和阿尔茨海默氏症病人的症状具有相当程度的相似性。因此很多科学家都认为Aβ及其在大脑中形成的这种异常沉积是导致人患上阿尔茨海默氏症的“嫌犯”，Aβ也顺理成章地成为阿尔茨海默氏症致病机理和治疗方法研究的一个热点。

被打乱的“合唱”

在这项新的研究中，科学家使用的研究动物是一种被广泛用于阿尔茨海默氏症研究的转基因小鼠。这种小鼠的神经系统中被引入了两种蛋白（其中一种是APP），小鼠的大脑中会大量的“生产”出这两种蛋白质。这两种蛋白质的氨基酸序列和正常小鼠的序列并不完全一样，而是被科学家们“做了手脚”。

在此前对家族性阿尔茨海默氏症病人的研究中，科学家发现这些病人大脑中某些蛋白质（其中就包括这两种蛋白质）在氨基酸序列的某些位点上氨基酸的种类和其他人并不一样，并且发现这些不同的氨基酸正是导致出现家族性阿尔茨海默氏症的遗传原因。在引入到小鼠神经系统的这两种蛋白质中，科学家把多个位点上的氨基酸进行了替换，换成了家族性阿尔茨海默氏症病人中相应的氨基酸。随着年龄的增长，这些小鼠会表现出Aβ沉积、神经元死亡、学习与记忆能力受损等阿尔茨海默氏症病人中出现的症状。这些相似性使这种转基因小鼠成为进行阿尔茨海默氏症研究的理想工具。

使用这种患有阿尔茨海默氏症的转基因小鼠，麻省理工学院的科学家对一个在阿尔茨海默氏症研究中关注度相对较低的领域进行了研究。动物的神经系统要正常工作，不同的神经元间需要进行信息的交流，这种交流不仅体现在某个神经元将自己的电活动信息传递给它的下一级神经元（可以简单地看作神经元A把自己的“秘密”告诉它旁边的神经元B），还体现在一大群神经元彼此协调或者同步的电活动上，科学家把这种同步的电活动称作神经震荡（神经震荡有多种形式，这只是其中的一种）。这就好像一场合唱表演，合唱团要想表现优异，除了要求每个成员自己唱功出色之外，所有成员还需要协调同步。如果成员间不能协调同步，每个成员哪怕唱功再好，整个合唱团的表演也可能会一团糟。神经系统中的这种神经震荡就可以看作是由一些神经元组成的“合唱团”进行的“合唱”。

由于在此前的研究中科学家发现这种“合唱”中的一种，γ震荡（又被称作γ波），在多种神经系统疾病（包括阿尔茨海默氏症）的病人和小鼠中存在异常，因此科学家对阿尔茨海默氏症小鼠神经元的这种γ“合唱”进行了进一步研究。科学家使用的是3个月大的患病小鼠和健康小鼠（作为对照组）。之所以选择这个年龄段的患病小鼠进行研究，是因为这时患病小鼠的大脑中还没有形成大量地Aβ沉积，但大脑中可溶性的Aβ的量与健康小鼠相比则已经有了很大的提高。对这个比较早期的阶段进行研究，更容易理清各种现象间的因果关系。当科学家使用电极对阿尔茨海默氏症的小鼠和健康小鼠大脑中一个叫海马体的区域的γ“合唱”进行记录检测时，科学家发现两者间存在着差别：健康小鼠的γ“合唱”更为“齐整”，而阿尔茨海默氏症小鼠的γ“合唱”变“乱”了。

回归 “齐整”

既然患病小鼠在疾病的早期就表现出γ“合唱”异常，那么如果想办法让小鼠神经元的“合唱”回归“齐整”，疾病有没有可能就能被治愈或者至少延缓呢？这是科学家接下来提出的问题。使用光遗传学技术，科学家们给出了这个问题的答案。

科学家向患病小鼠神经元中引入了一种能够感受光的分子。当感受到光照时，这种分子能够使它所在的神经元发放电活动。这就像是科学家给一座电视墙上的所有电视各装了一个遥控信号的接收装置一样，当科学家用遥控器发出指令的时候，电视墙上的所有电视都会整齐划一地换台或者改变音量。

在向这些“安装”了“遥控接收装置”的小鼠大脑中植入一根导光纤维之后，科学家就能用特定频率（比如40赫兹，也就是每秒钟40次）的光闪烁来照射这些小鼠大脑的特定区域，用这种闪烁刺激作为“指挥棒”，让这一区域的神经元找回“节奏”（频率），整齐划一地“合唱”。科学家发现当用40赫兹（γ“合唱”的频率范围在20-50赫兹）的光闪烁照射患病小鼠大脑一个叫海马体的区域的神经元一小时之后，小鼠大脑中这一区域的Aβ蛋白的量出现了非常显著的降低，只有照射前Aβ蛋白量的大约一半。有意思的是，要想让小鼠大脑中Aβ蛋白的量降低，简单地让“合唱”变得整齐划一还不行，“节奏”也很重要：只有用40赫兹的光闪烁照射才会有效，用其它频率（比如8赫兹）的光闪烁照射则不行。这说明通过光闪烁让小鼠神经元恢复整齐划一的γ“合唱”是降低患病小鼠脑中Aβ蛋白量的关键所在。

40赫兹的光

科学家在此前的研究中就曾发现用特定频率的光闪烁对小鼠眼睛进行视觉刺激能够在小鼠大脑的视皮层（大脑中处理视觉信息的区域）中诱导出γ“合唱”。既然通过导光纤维将40赫兹的光闪烁导入大脑中能够降低Aβ蛋白的量，那么直接使用非侵入性的光闪烁刺激会不会也能起到类似的效果呢？为了回答这个问题，科学家把三个月的患病小鼠关在一个黑暗的空间里，一部分小鼠给予1小时的40赫兹光闪烁视觉刺激，另一些小鼠则给予其它频率的光闪烁，不刺激（无光）或者持续的光照刺激（非闪烁的光），结果发现与始终处于黑暗（不刺激）下的患病小鼠相比，给予40赫兹光闪烁刺激的患病小鼠大脑视皮层的Aβ蛋白的量降低了超过一半。和用光纤导入光闪烁刺激的实验结果类似，这种现象只出现在使用40赫兹的光闪烁进行刺激的患病小鼠里，再次说明这种Aβ蛋白量的降低与恢复整齐划一的γ“合唱”有关。

在以上的研究中，科学家使用的都是3个月大的阿尔茨海默氏症小鼠，这些小鼠还处在这种疾病相对早期的阶段，大脑中还没有形成Aβ蛋白沉积形成的斑块。

对于那些大脑中已经出现了Aβ蛋白沉积斑块的小鼠来说，这种光闪烁刺激是否有效呢？科学家随后又用6个月大的患病小鼠进行了研究。患病小鼠到这个年龄的时候大脑中的很多区域都已经出现了Aβ蛋白的沉积斑块。

在这项实验中，科学家们每天都用40赫兹的光闪烁刺激患病小鼠一小时，连续刺激七天，然后对小鼠视皮层进行检查。他们发现接受40赫兹光闪烁刺激的小鼠不仅视皮层中的可溶性的Aβ蛋白的量降低了，而且那些不溶性的Aβ蛋白，也就是那些沉积的Aβ斑块也发生了奇迹般的变化：

与实验前相比，无论是斑块的数量还是每个斑块的大小都降低了超过60%。这一结果让科学家们感到异常的兴奋，因为如果这一方法在患阿尔茨海默氏症的病人上也有效的话，那么即使是那些处于阿尔茨海默氏症晚期的病人，这种方法可能也会对减缓病情有所帮助，毕竟阿尔茨海默氏症在早期相对不易察觉到。

希望与挑战

在小鼠上的这些研究结果，无论是使用光闪烁作为治疗手段的非侵入性，还是从开始光闪烁治疗到在微观层面显现效果的迅速性，都让科学家对这种方法未来在临床上可能的应用充满期待。由于这种光刺激对人造成伤害的可能性很小（40赫兹的光闪烁人甚至很难察觉到），参与这项研究的科学家已经开始着手向美国食品药品管理局（FDA）寻求申请，希望能在人上测试这种方法的有效性。这些科学家同时成立了一家名叫Cognito Therapeutics的公司，进一步研究这种方法在治疗阿尔茨海默氏症以及其它神经退行性疾病方面的可行性。

虽然这种方法有着广阔的临床应用前景，但目前还有很多地方需要优化和完善：在这项研究中光闪烁刺激只能降低视皮层的Aβ蛋白及其沉积斑块的量，对其它脑区则无能为力，而在阿尔茨海默氏症病人的大脑中Aβ蛋白沉积斑块远不止局限在视皮层；在这项研究中，科学家主要研究了光闪烁刺激在细胞层面上的效果，并没有对这种方法在病人行为层面上的有效性进行研究，比如这种光闪烁的疗法是否能够治疗或者至少延缓病人表现出的记忆力受损以及痴呆等症状；除了让γ“合唱”恢复到整齐划一的“节奏”之外，这种光闪烁刺激是否会对神经元的正常活动产生某些不良的影响也是一个需要进一步研究的问题。

虽然这项研究成果距离临床应用还有很长的路要走，但科学家们仍然态度乐观。“如果人对这种治疗方法有和小鼠类似的反应，那么这种疗法将会有着巨大的应用前景，”这项研究的领导者，麻省理工学院的神经科学家蔡立慧在接受媒体采访时表示，“不过这是一个大大的‘如果……但我们（对这种疗法的前景）持乐观态度。”