糖尿病肾病患者如何选用降糖药

陈海冰

糖尿病肾病的发病率在糖尿病患者中高达30%～40%，在美国，糖尿病是引起肾衰的最主要原因。由于糖尿病为终身性疾病，降糖药物需终身使用，药物使用的安全性就显得尤为重要。

糖尿病合并肾脏损害的患者该如何合理选用降糖药物？在合理降糖的同时又如何不加重肾脏负担？

多项临床研究结果表明，强化降糖可有效延缓肾脏病变的发生和发展。糖化血红蛋白（HbA1c）降至7%可有效降低微量白蛋白尿的发生、降低大量蛋白尿的发展以及延缓肾小球滤过率下降的速率。美国糖尿病学会指南推荐：成人糖尿病患者应将糖化血红蛋白控制在7%以下；在没有严重低血糖发生的情况下，尽可能地将糖化血红蛋白控制得接近正常值。

糖尿病肾病患者一旦出现肾小球滤过率的下降，达到慢性肾脏疾病 （CKD） 3～5期（肾小球滤过率<60毫升/分钟）时，降糖药物使用需谨慎。慢性肾脏疾病3～5期时由于胰岛素和有些口服降糖药清除率的降低，肾糖异生功能受损等原因，易使患者低血糖的发生率增加。1型糖尿病患者如果平均血肌酐在2.2毫克/分升时，发生严重低血糖的概率就会增加5倍。2型糖尿病患者发生低血糖的危险性相对1型糖尿病患者低。

因此，伴有糖尿病的肾脏病患者必须严密监测患者血糖水平，必要时减少胰岛素和口服药物的剂量以避免低血糖的发生。不同的抗糖尿病药物由于其代谢通路和排泄途径各不相同，其在慢性肾脏疾病3～5期患者中使用时也有不同的要求。

磺脲类药物

磺脲类药物主要在肝脏代谢，药物以原型或活性的代谢产物自肾脏排泄。随着肾脏功能的逐渐下降，磺脲类药物的清除率也逐渐下降，因此要减少药物剂量以避免低血糖的发生。

第一代磺脲类药物，如氯磺丙脲和妥拉磺脲已经退出历史舞台，慢性肾脏疾病3～5期患者应当避免使用这类药物。

第二代磺脲类药物，如格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲及格列喹酮等。

格列本脲 主要经肝脏代谢为两种活性较弱的物质，其中一种为4-羟基格列本脲，活性为格列本脲的15%，通过肾脏排泄，增加了肾功能不全患者低血糖发生的风险，因而肾功能不全患者应避免使用。

格列吡嗪 主要通过肝脏生物转化而清除，少于10%剂量的格列吡嗪以原形从尿和粪便中排出，约90%的剂量经过生物转化后从尿（80%）和粪便（10%）排出。格列吡嗪的主要代谢产物是芳香羟基化反应产物，无降糖活性，在慢性肾功能不全患者中低血糖的发生率较低，慢性肾脏疾病3～4期及透析患者使用时无需剂量的调整。

格列齐特 在胃肠道快速吸收，经肝脏代谢为无活性的物质，一般认为慢性肾功能不全者可以使用。

格列美脲 经肝脏生成两种代谢产物，其中一种具有较弱活性且经尿液排除，增加了肾功能不全患者发生低血糖的危险性。

2007年美国糖尿病及慢性肾病临床实践指南推荐：慢性肾脏疾病3～4期及肾移植的患者格列美脲开始使用的最低剂量为1毫克/天，透析患者禁止使用。

格列喹酮 其所有代谢产物几乎无降血糖活性，95%以上由胆汁入肠道排出。肾功能不全时格列喹酮的代谢无改变，因此肾小球滤过率<60毫升/分钟时仍可服用。

α-糖苷酶抑制剂

α-糖苷酶抑制剂的作用机制是，通过在小肠黏膜刷状缘竞争性抑制葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶和异生麦芽糖酶，从而延缓葡萄糖和果糖等的吸收，以降低餐后血糖。

该类药物发生低血糖的风险性比较小。阿卡波糖约有<2%的原形或活性代谢产物经尿液排除。目前还没有关于血肌酐>2 毫克/分升（>177微摩/升）时α-糖苷酶抑制剂应用的相关临床研究。肾功能不全者注意调整剂量并监测肝功能，严重肾功能损害（肾小球滤过率≤25毫升/分钟）的患者禁用。

双胍类药物

双胍类药物主要通过肝细胞膜G蛋白恢复胰岛素对腺苷酸环化酶的抑制，减少肝糖异生和肝糖输出，促进无氧糖酵解，增加肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制或延缓葡萄糖在胃肠道的吸收等来改善糖代谢。

服用二甲双胍的患者很少发生低血糖，其主要的不良反应是乳酸酸中毒。二甲双胍是以原形在肾脏清除，而且有可能加重肾脏的损害，从而增加乳酸酸中毒的风险性。因此，在肾小球滤过率≤60毫升/分钟时，二甲双胍禁止使用。

格列奈类药物

在格列奈类药物中，那格列奈主要经肝脏代谢，83%自肾脏排出（其中有12%～14%为药物原形），<10%自粪便排出。当肾功能降低时，那格列奈的活性代谢产物增加。故慢性肾脏疾病3～4期以及肾移植的患者使用该药时应减少剂量，透析患者避免使用该药。

瑞格列奈92%的代谢产物经胆汁排泄进入粪便，8%的代谢产物经肾脏排泄进入尿液，该药快速起效、作用时间短，低血糖发生相对少。药代动力学研究表明，各期肾功能不全的患者对瑞格列奈都有很好的耐受性，肾功能不全和肾衰患者无需调整剂量，但对重度肾功能不全的患者向上调整剂量时应特别小心。

噻唑烷二酮类

噻唑烷二酮类药物具有降低蛋白尿的作用，可能是与噻唑烷二酮类的强效降糖作用有关，或者和降低血压有关。该类药经肝脏清除，在肾损害的患者中其清除率不会降低，不会增加肾功能不全患者发生低血糖的风险性，在慢性肾功能不全时无需调整剂量，但存在潜在的导致液体潴留的副作用，因此在肾功能不全患者中要慎用。

肠源性促胰岛素分泌剂

肠源性促胰岛素分泌剂包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂类药（如依泽那肽）和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂（如西列他汀）。

依泽那肽的代谢产物几乎完全经肾脏排泄，但肌酐清除率>30毫升/分钟时剂量无需调整。慢性肾脏疾病4～5期的患者，依泽那肽的清除率有大幅度降低，因此该类患者禁止使用。西列他汀有很好的耐受性，低血糖发生率低，主要以原形经尿液排泄。

目前有研究报道，胰高血糖素样肽-1激动剂可增加急性肾小管损伤的发生率。

胰岛素

糖尿病伴有慢性肾脏疾病3～5期患者推荐使用胰岛素。但是，晚期肾病患者应当减少胰岛素用量。美国医师协会推荐，肾小球滤过率下降到10～50毫升/分钟时，胰岛素用量减少25%；下降到<10毫升/分钟时，减少50%。对于血液透析的患者，在透析过程中容易发生低血糖症，而透析结束后易发生高血糖的情况，推荐在进行血透时使用含糖透析液，常规透析治疗应用含1克/升葡萄糖的透析液。同时，放宽血糖控制标准，血液透析阶段空腹血糖水平控制在8.25～11.1毫摩/升，餐后2小时控制在11.1～16.5毫摩/升较为安全。透析当日胰岛素应减量或上机后进食少量的食物，可避免胰岛素相对过量而发生的低血糖。透析后胰岛素剂量增加以防止高血糖的发生。而腹膜透析后胰岛素的使用剂量，国外通常透析后使用剂量为透析前皮下应用剂量的2～3倍。

总之，糖尿病肾脏疾病患者的降糖治疗，要兼顾降糖治疗的有效性和安全性，在整个治疗过程中重视自我血糖监测。对于慢性肾脏疾病1～2期的糖尿病患者强化血糖治疗，有效延缓糖尿病肾病的发生和发展。对于慢性肾脏疾病3～5期的糖尿病患者，应正确评估糖尿病肾脏疾病患者的肾脏损害程度，合理选用药物。对于透析患者的降糖治疗首选胰岛素，透析中及透析后需密切监测血糖的变化，及时调整胰岛素剂量，防止低血糖或高血糖的发生。

（作者每周四上午有专家门诊）