C肽在糖尿病并发症中作用的研究进展

盛昭 季学磊⋆

C肽在糖尿病并发症中作用的研究进展

盛昭 季学磊⋆

C肽被认为是无活性的含有31个氨基酸的多肽链，胰岛素β细胞分泌的胰岛素原包含A﹑B﹑C链，胰岛素原分泌入血后，三条链裂解，其后A﹑B链形成了胰岛素，发挥降低血糖及其他生物活性的作用。与胰岛素不同，C肽不被肝脏摄取，而主要在肾脏排出，其半衰期为20～30min，明显长于胰岛素3～5min的半衰期。由于C肽与胰岛素等比例释放入血，并且不被肝脏摄取，既往主要被用来评价胰腺β细胞的功能。瑞典科学家们从动物实验和临床实验两方面证实了C肽是有生物活性的，其可改善糖尿病微血管病变﹑神经病变，但具体作用机制尚不清楚。

Ido等［1］分别给对照组大鼠和糖尿病大鼠注射生物合成人工C肽2次/d，持续5周；注射前，对照组大鼠的生理C肽浓度为0.45～0.9nmol/L，糖尿病大鼠的浓度＜0.4nmol/L，注射C肽后3～6 h评判受损的血管和神经细胞功能，结果发现前葡萄膜﹑视网膜﹑坐骨神经处的血流量增加减少了，白蛋白的渗出减少了。另有研究表明在以高血糖诱导的血管功能受损的皮肤肉芽组织模型中，加入30mmol的葡萄糖后诱导的血流量增加和白蛋白渗出的增加，可以被同时注入的C肽抑制。研究还发现高血糖存在有﹑无糖尿病的大鼠肉芽组织模型中，其血管﹑神经障碍﹑Na+/K+-ATP酶活性均下降，但是生理剂量的胰岛素和C肽不能降低这一影响，当它们的浓度超过生理剂量时，才能起到保护作用［2］。周密等［3］学者研究发现C肽水平的下降可能导致糖尿病下肢血管病变的发生。血清C肽降低可能导致2型糖尿病患者血管病变的发生﹑发展［4］。本文就近年来对C肽在血糖代谢﹑糖尿病慢性并发症中的作用及其机制的研究综述如下。

1 C肽与糖代谢

Johansson等［5］发现在1型糖尿病患者中，为维持同一血糖水平，单独使用相同剂量的胰岛素比同时给予胰岛素和C肽需要外源性葡萄糖的量下降25%。Wu等［2］给予大鼠皮下注射小剂量胰岛素时，C肽使大鼠葡萄糖代谢增快，清除率增加；注射大剂量胰岛素后，C肽的这一作用消失。一些体外实验发现，C肽增加肌肉组织对葡萄糖的转运率，提高了肌肉组织的肌糖原含量，这一现象在糖尿病患者的肌肉组织中更为显著。但Shashkin等［6］在小鼠实验中，发现C肽对小鼠骨骼肌葡萄糖的摄取﹑利用﹑糖原合成及葡萄糖代谢过程中的酶活性均无明显作用。

2 C肽与糖尿病微血管病变

2.1 C肽与糖尿病性肾病 Jahansson等［5］采用C肽对1型糖尿病患者肾脏功能和全身葡萄糖利用的影响进行研究。将研究对象分为两组，前一晚给研究对象静脉输注胰岛素，第1组输注生理剂量的C肽；第2组输注0.9%NS，经检测，第1组的肾小球滤过率较使用前下降了7%（P＜0.001），有效肾血流量增加了3%（P＜0.05），全身葡萄糖利用增加了25%（P＜0.05）；第2组显示肾小球滤过率﹑有效肾血流量﹑全身葡萄糖利用情况与使用前比较无明显变化，两组之间的差异具有统计学意义（P＜0.05）。另一项临床实验［7］中，研究C肽对1型糖尿病患者肾功能和糖代谢的可能影响。实验分为2组，第1组：连续1个月接受胰岛素和等摩尔的生物合成人C肽治疗；第2组：单纯接受胰岛素治疗。检测到第1组的血清C肽水平波动在0.3～2.6 nmol/L，第2组的血清C肽水平测不出。2周后，第1组的尿白蛋白排泄较实验前减少了40%，4周时减少了55%。而第2组这一指标相对实验前无明显变化。孙蔚等［8］将糖尿病大鼠分为胰岛素强化控制血糖组﹑胰岛素联合C肽治疗组和高血糖组，对比3组的肾脏重量/体重﹑肾小球体积﹑细胞外基质/肾小球截面积比值﹑肾小球基底膜厚度﹑尿白蛋白排泄率等指标。结果发现，强化控制血糖理想的大鼠可以有效预防肾小球细胞外基质堆积，减轻系膜增厚及控制肾小球体积，联合C肽的治疗组次之。

2.2 C肽与糖尿病视网膜病变 Chung JO等［9］将2062例2型糖尿病患者根据无肾功能障碍患者（eGFR≥60）和肾功能损害者（eGFR＜60）分为2组，测定2组患者空腹C肽水平﹑ΔC-peptide水平（餐后C肽水平减去空腹C肽水平），分析血清C肽水平与糖尿病视网膜病变的关系。结果表明，肾功能损害2型糖尿病患者血清空腹C肽浓度明显高于肾功能无损害2型糖尿病患者，肾功能损害2型糖尿病患者ΔC-peptide水平明显低于肾功能无损害2型糖尿病患者。在多变量分析中，患者血清C肽水平与糖尿病视网膜病变具有显著相关性。

刘冬等［10］对发生视网膜病变2型糖尿病患者血清C肽含量进行研究，实验将158例2型糖尿病患者分为无糖尿病视网膜病变组（n=55），非增值性糖尿病视网膜病变组（n=51），增值性糖尿病视网膜病变组（n=52），采用电化学发光的方法测定空腹血清C肽含量。结果显示，无糖尿病视网膜病变组，非增值性糖尿病视网膜病变组，增值性糖尿病视网膜病变组，三组空腹血清C肽平均水平呈降低趋势，差异具有统计学意义（P＜0.01），且视网膜病变程度与C肽水平呈负相关。在2型糖尿病视网膜病变中随着病变程度的加重血清C肽含量越来越低，C肽水平的降低可能是2型糖尿病患者视网膜病变进展的临床标志。

Cai等［11］对在北京大学人民医院住院的3100名2型糖尿病患者进行回顾性研究，收集患者的病史和实验室数据，所有患者均接受专业眼科医生的视网膜病变检查。结果发现患者诊断年龄（OR 0.888，95%CI 0.870～0.907，P=0.00）和餐后C肽水平（OR 0.920，95%CI 0.859～0.937，P=0.00）是2型糖尿病视网膜病变的独立相关因素。

3 C肽与糖尿病性神经病变

Trikkalinou等［12］对4400例糖尿病患者的长期跟踪研究发现，25年后糖尿病神经病变的发病率达到45%，已有的数据均显示，因糖尿病神经并发症而住院的患者超过其他并发症住院的患者之和。

Ekberg等［13］对1型糖尿病合并周围神经病变的患者，给予C肽治疗，治疗6周时复查神经肌电图，较治疗前感觉神经的传导速度明显提升，治疗12周时检查数据能达到正常值的80%，在6周时，运动神经的传导速度也有所提高，但12周时该改变又消失了。王玉霞等［14］选取了73例2型糖尿病神经病变患者，检测患者运动神经传导速度和感觉神经传导速度的变化与C肽水平的关系；结果表明，患者的运动神经传导速度和感觉神经传导速度正常者和异常者与餐后2h C肽水平下降有关，与空腹C肽水平下降无关。

4 C肽与糖尿病大血管病变

越来越多的实验发现C肽在血管病变和动脉粥样硬化中扮演重要的角色。Walcher等［15］对人和大鼠的主动脉研究，发现血管平滑肌细胞的增殖对所处环境的C肽浓度呈剂量依赖性，当C肽在人类血管平滑肌细胞时为10nmol/L，血管平滑肌细胞的增殖处于最活跃，C肽可以通过减少胰岛素诱导的SREBF-1表达来抑制血管平滑肌细胞的增殖这一作用。

Vasic等［16］对实验小鼠敲除其APO-E基因，发现早期动脉粥样硬化组的小鼠主动脉弓内C肽沉积显著增加，并伴随血管内皮下炎症细胞的聚集。Vasic等还在离体实验中发现，伴随胰岛素抵抗时，C肽促进动物血管平滑肌增殖，并释放生长因子，活化血小板和炎性细胞，分泌炎性物质促进动脉粥样硬化的发生﹑发展。Kim等［17］选取了近500名2型糖尿病患者，并行颈部血管彩超检查，测量患者的颈动脉内膜-中层厚度，经多重回归分析发现血清C肽水平与颈动脉内膜中层厚度呈正相关。

我国学者张杰等［4］认为C肽可以延缓糖尿病血管病变。张钟文等［18］的研究也认为C肽可抑制高血糖导致的血管平滑肌的增生，对糖尿病性血管病变起保护作用。杨奕等［19-22］对病程在10年左右的252例住院2型糖尿病患者进行研究，发现大血管病变组患者血清C肽水平较无大血管病变组显著下降。

5 C肽的作用机制

5.1 C肽与Na+/K+-ATP酶 Na+/K+-ATP酶是一种广泛存在于高等真核生物细胞膜上的膜结合蛋白，在糖尿病患者组织中，Na+/K+-ATP酶受损，活性下降，参与了糖尿病慢性并发症的发生及发展［1］。Forst等［23］对1型糖尿病患者注射C肽后，发现患者红细胞膜上的Na+/K+-ATP酶活性及血浆中cGMP水平得到提升。另外的一项研究中［25］，将大鼠肾脏髓质升支粗段肾小管细胞置于生理浓度C肽的培养基中，实验结果发现生理浓度的C肽使得肾小管细胞内Ca2+浓度增加，增强Na+/K+-ATP酶的活性而改善微血管血流。

5.2 C肽与炎症反应 在体外高糖诱导的功能障碍内皮模型，生理浓度的C肽可以减少50%的由高糖诱导的主动脉内皮细胞处单核细胞的粘着，热灭活的C肽未被检测到这种作用。C肽被证明能减少高糖诱导主动脉内皮细胞的IL-8和MCP-1分泌降至基础水平，IL-8和MCP-1是白细胞粘附至血管内皮的两个重要趋化因子，但这种C肽的保护作用在正常血糖时未被发现，推论这种保护作用发生在已经受损的血管［24-26］。

5.3 C肽与细胞信号转导 （1）跨膜信号转导：Grunberger等［27］研究发现，给予生理浓度的C肽，小鼠肌细胞细胞膜的胰岛素受体酪氨酸激酶得到活化，胰岛素受体底物1激活有丝裂原活化蛋白激酶，发挥类胰岛素样的作用，降低血糖。Marx等［28］研究发现，当胰岛素抵抗存在时，C肽可经过受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径，激活丝裂原活化蛋白激酶和磷脂酰肌醇3激酶诱导了血管平滑肌的增殖，从而加速2型糖尿病患者的冠状动脉粥样硬化。C肽具有舒张血管效应，而这种效应可能是C肽参与了受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径。（2）细胞内信号转导途径：核受体（Nuclear receptor）及其信号转导途径：Kitazawa等［29］的研究发现C肽可以促进Swiss3T3成核受体-κB的表达，进而激活蛋白激酶C，增加环氧合酶（COX-2）转录，COX-2参与花生四烯酸向前列腺素的转变，此研究认为C肽激活了炎症因子的转录，促进炎症反应。Luppi等［30］在给予人体主动脉内皮细胞0.5nmol/L的C肽，24h后检查MCP-1﹑IL-8﹑NF-kB水平，发现NF-kB水平下降，认为C肽对主动脉内皮细胞起抗炎症作用。C肽还被发现可以作用于过氧化物酶增殖物激活受体（PPAR），在糖代谢的调节以及炎症中起着至关重要的作用。PPAR-g通过控制基因转录或者与其他核转录因子相互作用调控了一些与炎症﹑血管障碍相关基因的表达，PPAR-g可以通过抑制启动子控制NF-kB活性，并且PPAR-g能够阻止NF-κB p65亚基磷酸化［31］。在一项对肾近段小管上皮细胞的体外研究中，发现了C肽通过PI3K的激活增加PPAR-G的磷酸化，并证实了C肽可以促进PPAR -g相关基因CD36的表达。

Charlotte 等［32］发现C肽能增加了编码rRNA 基因的转录。C肽在炎症条件下，通过激活NF-kB通路抑制白细胞和血管内皮细胞的粘附。C肽可以通过多种不同的途径来减少核NF-κB易位的发生，可能的机制是C肽通过关闭级联放大的磷酸化反应导致蛋白激酶的激活参与抑制IKB的磷酸化激活，通过关闭的磷酸化级联反应，C肽可能干扰IKB解离：NF-κB复合体在细胞质中，限制p65/p50亚基迁移到细胞核从而减少基因的活化参与炎症过程［33］。

6 小结

综上所述，C肽的替代治疗可以改善1型糖尿病视网膜病变和肾病﹑神经病变；通过参与炎症反应，在2型糖尿病大血管病变中扮演极为重要的角色；通过细胞信号转导途径影响糖尿病性慢性并发症的一些因子﹑介质的mRNA转录和蛋白表达等。总之，C肽的生物活性是多样的，尚未得到统一结论，但是，之前的研究已经为我们在临床诊治糖尿病以及对糖尿病慢性并发症的预防治疗中提供了新的思路和突破点，适量C肽替代治疗可能在预防和延缓糖尿病相关的慢性并发症方面带来益处。

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241001 皖南医学院

*通信作者