药物洗脱支架置入术后的心脏运动康复

范媛媛 赵威 孙超 高炜

药物洗脱支架置入术后的心脏运动康复

范媛媛 赵威 孙超 高炜

冠心病；药物洗脱支架；支架置入术；心脏运动康复

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是目前全球的首要死亡病因，尽管发达国家的心血管病发病率已经进入平台期，国内的发病率仍逐年上升，2015年国内心血管发病率为（56～66）/1000人，死亡率为（2.9～3.5）/1000人[1]。不断成熟的经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）和优化的药物治疗并没有持续有效地改善冠心病患者的预后，心脏康复治疗在冠心病治疗实践中逐渐被重视。

心脏康复治疗，包括运动训练、危险因素的宣传教育、心理支持、改变生活方式以及多种渠道控制常见的危险因素。研究发现心脏康复治疗明显减少冠心病患者的全因死亡、心源性死亡、再发心肌梗死以及再次住院的发生率，同时可以提高患者的生活质量[2-3]。美国心脏协会（American Heart Association，AHA）明确认可了运动训练在心脏康复治疗中的基石地位[4]。目前临床研究及荟萃分析发现，运动训练显著减少了急性心肌梗死患者发生心源性死亡和全因死亡的风险[5-6]，同时改善了患者的心肌重构[7]。运动训练也可以显著降低PCI术后患者再发心绞痛和不良心血管事件发生率[8]。迄今唯一一项PCI术后运动训练的荟萃分析[9]在汇总了6项随机对照研究结果后发现，PCI术后给予运动处方虽然明显降低再发心绞痛和运动负荷试验阳性结果的发生率，但未发现降低心源性死亡、再发心肌梗死和再次血运重建（PCI或者冠状动脉旁路移植术）的风险。随着冠心病发病率的增加，行PCI术且使用药物洗脱支架（drug eluting stents，DES）的患者也逐渐增多，但是针对此类患者术后运动训练干预的相关研究相对较少。

DES是针对裸金属支架（bare metal stents，BMS）置入术后支架内再狭窄发生率较高[10]应运而生的新型支架，其通过抑制平滑肌细胞过度增殖而减少支架内再狭窄发生率。但是DES表面的药物在抑制平滑肌细胞增殖的同时也不可避免增加支架内血栓的风险。原因在于：（1）解剖学方面，DES药物释放延迟了血管的再内皮化；功能学方面，DES置入术后容易继发内皮功能不全，表现为支架近、远端明显的血管收缩，而BMS术后并未出现明显的血管收缩及管径变化[11]。（2）DES诱导组织因子产生血栓形成前状态[12]。（3）DES及药物载体导致持续性的炎症细胞浸润，且往往在药物完全释放时达到巅峰[13]。因此，DES与BMS的本质区别不仅决定了术后抗血小板药物治疗的不同，在运动训练干预的效果及具体实践方面可能也存在差异。

1 运动康复与DES置入术后的冠状动脉

1.1 运动康复与DES置入术后支架内再狭窄

心脏运动康复通过减少术后支架内再狭窄发生，预防DES置入术后患者心源性死亡和再发心肌梗死主要不良心血管事件。Lee等[14]研究首次发现，急性心肌梗死患者DES置入术后进行9个月的运动训练，与无运动干预组相比，明显降低支架内再狭窄发生率［两组的局部晚期管腔丢失分别为（0.14 ± 0.57）mm 和（0.54 ± 0.88）mm，P=0.02］，同时降低心源性死亡及再发心肌梗死发生率，但两组比较，差异无统计学意义。心绞痛患者DES置入术后进行规律运动训练干预明显降低晚期支架内再狭窄发生率，但是在BMS置入术后患者中规律运动训练并未降低晚期支架内再狭窄发生率[15]。冠状动脉长病变是DES置入术后不良预后的危险因素，长期运动干预可以使其支架晚期管腔丢失比未运动训练干预组显著下降35% ［（0.19 ± 0.33）mm和（0.29 ± 0.45）mm，P=0.02］[16]。Kim等[17]首次对不同DES置入术后运动康复的效果进行比较，研究发现急性冠状动脉综合征患者DES置入术后2周左右开始运动训练大大减少了支架晚期管腔丢失的发生，而且这一作用在三代DES之间比较，差异无统计学意义。然而，也有研究发现DES置入术后进行运动训练9个月并未显著改善支架管腔丢失[18]。

1.2 运动康复与DES置入术后支架内血栓形成

由于抗血小板药物及抗凝药物的“保驾护航”；DES架体、载体聚合物的生物相容性不断改进；架体更加纤细，暴露面积逐渐缩小，内皮细胞更易于攀爬，致使支架内血栓形成的风险较前明显降低。一旦发生急性支架内血栓形成，患者预后不良。因此，运动康复是否会增加DES置入术后支架内血栓形成的风险，成为早期开展运动康复必须考虑的问题。理论上，运动诱发的系统性血栓前状态与支架的固有血栓相结合，被认为是运动后支架内血栓形成的主要触发机制。早期研究曾发现BMS置入术后运动容易诱发支架内血栓形成[19]。但是，Roffi等[20]发现PCI术后次日进行运动负荷试验并未增加14 d内支架内血栓形成的风险，而支架内血栓形成的高危因素主要是合并其他疾病、吸烟史、支架长度和斑块稳定性等。Goto等[21]发现13 685例急性心肌梗死患者在PCI术后14 d内进行运动康复，仅有1例发生运动继发的亚急性支架内血栓形成。随着DES的广泛应用，加上DES的特殊属性，开始更加关注DES置入术后运动康复对支架内血栓形成的影响。Iliou等[22]对5016例冠心病患者PCI术后（DES置入术占41.4%）1个月开始运动康复，随访过程中9例（0.29%，2.9/1000）发生急性冠状动脉综合征，其中仅4例（0.12%，1.2/1000）通过冠状动脉造影诊断支架内血栓形成并考虑与运动训练相关，而且4例均为BMS置入术。该研究证实了DES置入术后运动训练并未增加支架内血栓形成的风险。即使对于未完全行血运重建的患者（主要是DES置入术后），术后3周开始进行运动训练也未增加急性心血管事件，而且患者具有良好的耐受性[23]。出现运动训练相关的支架内血栓形成的患者多是自行中断了一种或者多种抗血小板药物，因此，充分的抗血小板药物治疗同时运动康复是安全的，并未增加支架内血栓形成等不良心血管事件。

1.3 运动康复改善DES置入术后心血管疾病预后的可能机制

（1）提高最大摄氧量和运动耐力：运动耐力是冠心病全因死亡、心血管死亡的一项强有力的预测因子，提高最大摄氧量和有氧阈值是减少支架内再狭窄发生率，改善心血管疾病预后的有力方式[24]。（2）改善内皮功能和增加冠状动脉血流：相比于BMS置入术后的患者，DES置入术后1个月心电图运动负荷试验更可能出现阳性结果，提示DES置入术后容易诱发内皮功能不全[25]。而DES置入术后高强度运动康复可以明显改善血流介导的内皮依赖性血管舒张功能[15]，进而减少DES置入术后心肌缺血的风险。运动训练还可以促进冠状动脉建立侧支循环，增加冠状动脉血流[26]。（3）抑制炎症反应：PCI术后反应性的超敏C反应蛋白升高是支架内再狭窄的重要因素，而规律的运动可以减少超敏C反应蛋白，减轻DES置入术后的炎症反应[15]。（4）稳定冠状动脉斑块：在稳定性冠心病患者中，有氧运动可以有效缩小冠状动脉斑块的坏死核心，从而增加斑块的稳定性[27]。（5） 运动益于控制冠心病危险因素和改进生活方式，有助于控制血压[28]，升高“保护性胆固醇”高密度脂蛋白；降低总胆固醇、低密度脂蛋白及三酰甘油[16，28]，改善肥胖、抑郁，协助戒烟[16]。

2 DES置入术后运动训练的强度及方式

既往研究发现，剧烈运动可能增加急性心肌梗死和心源性猝死的风险，尤其是既往未进行规律高强度运动或者坚持静态生活方式的冠心病患者[29-30]。但是Swain等[31]荟萃研究分析发现，高强度的体力活动（＞6 METs，METs表示代谢当量，是从事某种体力活动时的代谢率与基础代谢率的比值）与中等强度（6 METs）的体力活动相比较，更显著降低不良心血管事件发生率。Wisløff等[32]证实在急性心肌梗死后出现心力衰竭的冠心病患者中，有氧运动与改善心血管效应之间呈正相关的强度依赖性。目前关于DES置入术后运动强度及方式的临床研究相对较少，其中一项关于急性心肌梗死DES置入术后患者的研究发现，高强度有氧运动比中等强度有氧运动明显提高了最大摄氧量，而且没有发生运动训练相关的不良心血管事件。因此，该研究认为有效强度的运动训练才可以保证显著的临床心血管获益[33]。运动测试和运动处方指南（2014年版）[34]仍然建议高危、不稳定性冠心病患者需要在医疗中心的监测下循序渐进地进行个体化运动训练，低危、病情稳定的患者可以适当增加运动强度。目前，评估运动训练强度的方法有心率储备法、无氧阈法、目标心率法、自我感知劳累程度分级法（Borg分级）等。关于运动模式的优劣比较目前尚无定论。有研究显示，高强度的间歇性运动方式在提高最大摄氧量方面优于持续性运动[32]，而SAINTEX-CAD研究[35]发现有氧间歇性运动方式与持续性运动方式在改善最大摄氧量、控制心血管危险因素等方面持平。

3 DES置入术后运动康复开始的时机

最初研究建议急性冠状动脉综合征患者出院后4～6周开始运动训练。但近年来越来越多的研究证实了早期（1～4周，最好不超过6周）开始运动康复临床获益更加显著，并未发生运动相关的不良心血管事件[2,14]。Goto等[21]和Iliou等[22]的研究发现，早期（分别于术后2周、术后4周内）开始术后运动训练并未增加不良心血管事件的发生率。DES时代开启后人们也开始对PCI术后早期运动康复的安全性进行探索。一项关于急性ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）患者的研究表明，PCI（初次PCI术：DES置入术占100%；补救性PCI术：DES置入术占73%）术后（9±3）d进行运动训练的患者较日常活动者获得更显著的心肌层面的改善，主要表现为减少运动诱发心肌缺血的发生率，改善左心室室壁运动及心肌重塑，增加冠状动脉血流储备[36]。Soga等[37]研究PCI术后患者从术后次日开始，根据Borg分级进行亚极量的运动训练，术后30 d内运动训练并未增加支架内血栓形成、主要不良心脑血管事件（心源性死亡、心肌梗死、卒中）及并发症的风险。因此，PCI术后早期开始亚极量运动是安全的。赵威等[38]对302例STEMI患者（其中94.7%患者接受梗死相关血管的DES置入术）进行早期运动心肺试验，开始的中位时间为STEMI后13 d，STEMI后7～14 d的占52.8%。结果显示，仅2.4%患者运动心电图提示心肌缺血，在检测过程均未出现心律失常、晕厥或猝死。基于众多类似研究，欧洲心血管预防和康复协会建议非复杂的冠状动脉介入手术后的患者可以于手术次日开始进行日常活动，接受大型手术或者情况复杂的患者在临床症状稳定后逐渐开始运动训练[39]。尽管如此，目前在国内外的临床实践中，早期开展运动康复训练（尤其是床旁运动康复训练）的现状并不乐观，因此PCI术后早期运动康复的发展任重道远。

综上所述，运动训练能否改善DES置入术后患者的预后需要大型、多中心、随机对照的临床研究进一步探究，从而协助制定DES置入术后冠心病患者的心脏康复指南。随着可降解支架、生物降解支架的研究进展，PCI及支架的选择趋向个体化，需要对患者术后心脏运动康复的有效性、安全性重新审视。目前全球运动训练康复应用比例较低，国内的开展刚起步，随着医疗机构对心脏康复的重视，规范化、个体化的心脏康复，尤其运动康复将有序开展。

［ 1 ］ Roth GA, Johnson C, Abajobir A, et al. Global, Regional, and National Burden of Cardiovascular Diseases for 10 Causes, 1990 to 2015.J Am Coll Cardiol,2017,70(1):1-25.

［ 2 ］ Goel K, Lennon RJ, TilburyRT,et al .Impact of cardiac rehabilitation on mortality and cardiovascular events after percutaneous coronary intervention in the community.Circulati on,2011,123(21):2344-2352.

［ 3 ］ Swift DL, Lavie CJ, Johannsen NM, et al.Physical activity, cardiorespiratory fitness, and exercise training in primary and secondary coronary prevention.Circ J,2013,77(2):281-292.

［ 4 ］ Fletcher GF, Ades PA, Kligfield P, et al.Exercise standards for testing and training: a scientific statement from the American Heart Association.Circulation,2013,128(8):873-934.

［ 5 ］ Moholdt T, Aamot IL, Granøien I, et al.Long-term follow-up after cardiac rehabilitation: a randomized study of usual care exercise training versus aerobic interval training after myocardial infarction. Int J Cardiol,2011,152(3):388-390.

［ 6 ］ Witt BJ, Jacobsen SJ, Weston SA, et al. Cardiac rehabilitation after myocardial infarction in the community. J Am Coll Cardiol, 2004,44(5):988-996.

［ 7 ］ 江鳌峰，张福春，高炜，等.运动康复对急性心肌梗死患者左室重构和功能的影响.中华内科杂志，2006，45(11):904-906.

［ 8 ］ Belardinelli R, Paolini I, CianciG,et al. Exercise training intervention after coronary angioplasty: the ETICA trial. J Am Coll Cardiol, 2001,37(7):1891-1900.

［ 9 ］ Yang X, Li Y, Ren X, et al. Effects of exercise-based cardiac rehabilitation in patients after percutaneous coronary intervention: A meta-analysis of randomized controlled trials. Sci Rep, 2017,7:44789.

［10］ Morice MC, Serruys PW, Sousa JE, et al. A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization. N Engl J Med,2002,346(23):1773-1780.

［11］ Minami Y, Kaneda H, Inoue M,etal. Endothelial dysfunction following drug-eluting stent implantation: a systematic review of the literature. Int J Cardiol, 2013,165(2):222-228.

［12］ Steffel J, Hermann M, Greutert H, et al.Celecoxib decreases endothelial tissue factor expression through inhibition of c-Jun terminal NH2 kinase phosphorylation. Circulation, 2005,111(13):1685-1689.

［13］ Finn AV, Kolodgie FD, Harnek J, et al. Differential response of delayed healing and persistent inflammation at sites of overlapping sirolimus- or paclitaxel-eluting stents. Circulation, 2005,112(2):270-278.

［14］ Lee HY, Kim JH, Kim BO,et al.Regular exercise training reduces coronary restenosis after percutaneous coronary intervention in patients with acute myocardial infarction.Int J Cardiol,2013,167(6):2617-2622.

［15］ Munk PS, Staal EM, Butt N, et al.High-intensity interval training may reduce in-stent restenosis following percutaneous coronary intervention with stent implantation A randomized controlled trial evaluating the relationship to endothelial function and inflammation. Am Heart J, 2009,158(5):734-741.

［16］ Lee JY, Yun SC, Ahn JM, et al. Impact of cardiac rehabilitation on angiographic outcomes after drug-eluting stents in patients with de novo long coronary artery lesions.Am J Cardiol, 2014,113(12):1977-1985.

［17］ Kim C, Choi HE, Kim BO,et al.Impact of Exercise-based Cardiac Rehabilitation on In-stent Restenosis with Different Generations of Drug Eluting Stent.Ann Rehabil Med,2012,36(2):254-261.

［18］ Choi HE, Lee BJ, Kim C.Impact of exercise-based cardiac rehabilitation on de novo coronary lesion in patients with drug eluting stent.Ann Rehabil Med,2014,38(2):256-262.

［19］ Maraj R, Fraifeld M, Owen AN, et al.Coronary dissection and thrombosis associated with exercise testing three months after successful coronary stenting.Clin Cardiol,1999,22(6):426-428.

［20］ Roffi M, Wenaweser P, Windecker S, et al.Early exercise after coronary stenting is safe.J Am Coll Cardiol,2003,42(9):1569-1573.

［21］ Goto Y, Sumida H, Ueshima K, et al.Safety and implementation of exercise testing and training after coronary stenting in patients with acute myocardial infarction. Circ J, 2002,66(10):930-936.

［22］ Iliou MC, Pavy B, Martinez J, et al.Exercise training is safe after coronary stenting: a prospective multicentre study. Eur J Prev Cardiol,2015,22(1):27-34.

［23］ Rechciński T, Kałowski M, Kasprzak JD ,et al. Beneficial effects of cardiac rehabilitation in patients with incomplete revascularization after primary coronary angioplasty. Eur J Phys Rehabil Med, 2013,49(6):785-791.

［24］ Ades PA, Coello CE. Effects of exercise and cardiac rehabilitation on cardiovascular outcomes.Med Clin North Am,2000,84(1):251-265.

［25］ Nerla R, Di Monaco A, Sgueglia GA, et al. Exercise stress test results in patients with bare metal stents or drug-eluting stents: pathophysiological and clinical implications. Circ J,2010,74(11):2372-2378.

［26］ Ferguson RJ, Petitclerc R, Choquette G, et al. Effect of physical training on treadmill exercise capacity, collateral circulation and progression of coronary disease.Am J Cardiol,1974,34(7):764-769.

［27］ Madssen E, Videm V, Moholdt T, et al.Predictors of beneficial coronary plaque changes after aerobic exercise.Med Sci Sports Exerc,2015,47(11):2251-2256.

［28］ Deskur-Smielecka E, Borowicz-Bienkowska S, Maleszka M, et al.Early phase 2 inpatient rehabilitation after acute coronary syndrome treated with primary percutaneous coronary intervention: short- and long-term effects on blood pressure and metabolic parameters.Am J Phys Med Rehabil,2011,90(7):589-598.

［29］ Albert CM, Mittleman MA, Chae CU,et al.Triggering of sudden death from cardiac causes by vigorous exertion.N Engl J Med,2000,343(19):1355-1361.

［30］ Mittleman MA, Maclure M, Tofler GH,et al.Triggering of acute myocardial infarction by heavy physical exertion. Protection against triggering by regular exertion.Determinants of Myocardial Infarction Onset Study Investigators.N Engl J Med,1993,329(23):1677-1683.

［31］ Swain DP, Franklin BA.Comparison of cardioprotective benefits of vigorous versus moderate intensity aerobic exercise. Am J Cardiol,2006,97(1):141-147.

［32］ Wisløff U, Støylen A, Loennechen JP, et al.Superior cardiovascular effect of aerobic interval training versus moderate continuous training in heart failure patients: a randomized study.Circulati on,2007,115(24):3086-3094.

［33］ Kim C, Choi HE, Lim MH.Effect of High Interval Training in Acute Myocardial Infarction Patients with Drug-Eluting Stent.Am J Phys Med Rehabil,2015,94(10 Suppl 1):879-886.

［34］ Pescatello LS, Arena R, Riebe D, et al. ACSM’s guideline for exercise testing and prescription. 9th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2014.

［35］ Conraads VM, Pattyn N, De Maeyer C, et al.Aerobic interval training and continuous training equally improve aerobic exercise capacity in patients with coronary artery disease: the SAINTEXCAD study.Int J Cardiol,2015,179:203-210.

［36］ Giallauria F, Acampa W, Ricci F, et al.Effects of exercise training started within 2 weeks after acute myocardial infarction on myocardial perfusion and left ventricular function: a gated SPECT imaging study. Eur J Prev Cardiol,2012,19(6):1410-1419.

［37］ Soga Y, Yokoi H, Ando K, et al. Safety of early exercise training after elective coronary stenting in patients with stable coronary artery disease. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil,2010,17(2):230-234.

［38］ 赵威，白瑾，高炜，等，急性ST段抬高心肌梗死患者早期运动心肺试验的安全性.北京大学学报（医学版），2011，43（4）：608-611.

［39］ Corrà U, Piepoli MF, Carré F, et al.Secondary prevention through cardiac rehabilitation: physical activity counselling and exercise training. Key components of the position paper from the Cardiac Rehabilitation Section of the European Association of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation. Eur Heart J, 2010,31(16):1967–1976.

R541.4

2017-05-16）

10. 3969/j. issn. 1004-8812. 2017. 08. 013

首都临床特色应用研究与成果推广（Z151100004015047）

100191 北京，北京大学第三医院心血管内科

孙超，Email: cshooll@hotmail.com