加巴喷丁及普瑞巴林治疗慢性瘙痒的研究进展

鞠延娇，尤艳明，谢志强

（北京大学第三医院，北京100191）

加巴喷丁及普瑞巴林治疗慢性瘙痒的研究进展

鞠延娇，尤艳明，谢志强

（北京大学第三医院，北京100191）

慢性瘙痒严重影响患者的身心健康和社会心理功能，常规外用药及口服抗组胺药通常治疗无效，促使临床医生不断深入探讨慢性瘙痒的机制，寻找替代治疗。加巴喷丁和普瑞巴林属于中枢神经系统活性药，可降低神经系统兴奋性，广泛用于治疗癫痫及神经性疼痛。近年大量文献报道这两种药物也可有效缓解多种原因引起的难治性瘙痒，如慢性肾病相关性瘙痒、神经病理性瘙痒、烧伤后瘙痒等，并且安全性高。

慢性瘙痒；加巴喷丁；普瑞巴林；神经机制

2 加巴喷丁/普瑞巴林的止痒机制

加巴喷丁和普瑞巴林都是γ氨基丁酸（GABA）类似物，但均无GABA活性，也不作用于GABA受体，两者对电压依赖性钙通道有较高的亲和力，并且亲脂性高，容易进入中枢神经系统（CNS）发挥作用[4]。目前推断加巴喷丁和普瑞巴林主要通过作用于突触前电压门控钙离子通道α2δ亚单位，减少神经元钙离子内流，从而降低神经元兴奋性，同时减少谷氨酸、降钙素原相关肽、P物质等兴奋性神经递质的释放，缓解瘙痒[3]。

电压门控钙离子通道α2δ亚单位有4个亚型，加巴喷丁和普瑞巴林主要与α2δ-1和α2δ-2两种亚型结合。尽管α2δ-1亚型也在骨骼肌、心肌等部位大量表达，但并不影响骨骼肌的兴奋收缩耦联机制，也不改变心血管功能。近年有文献报道加巴喷丁可显著抑制α2δ-1亚单位过度表达的小鼠神经元钙离子内流，但不影响野生型小鼠的钙离子内流[4]。在癫痫、伤害刺激（包括痛、痒）、焦虑小鼠模型中，加巴喷丁类似物均表现出对α2δ-1亚单位的高度亲和性，抑制神经元钙离子内流，进而降低神经兴奋性[5]。然而，当用于α2δ-1基因突变的小鼠时，加巴喷丁完全不能发挥抗癫痫作用。因此，加巴喷丁和普瑞巴林最可能通过神经突触上过度表达的α2δ-1蛋白亚单位发挥作用[5]。

3 加巴喷丁和普瑞巴林的临床应用

3.1 慢性肾病相关性瘙痒慢性肾病相关性瘙痒，也称尿毒症瘙痒（Uraemic pruritus，UP）,是困扰慢性肾衰竭患者的常见问题。慢性肾病相关性瘙痒的特点是白天对称性阵发性瘙痒，夜间瘙痒加重。过去推测UP的发生机制包括皮肤干燥、阿片类物质假说、尿毒素的堆积、肥大细胞和细胞因子假说、免疫系统紊乱等。近期认为UP是中枢神经系统起源的，累积的尿毒素导致神经病理损伤及中枢敏化。目前UP缺乏有效的临床治疗方法，近几年越来越多的文献报道加巴喷丁和/或普瑞巴林可有效控制尿毒症性瘙痒，且药物耐受性和安全性较好。

2004年Gunal等[6]将26例UP患者随机分为加巴喷丁治疗组和安慰剂组，3次/周，口服300 mg/次，4周后加巴喷丁治疗组VAS评分从8.4降至1.2，而安慰剂组仅降至7.6,2组差异有统计学意义,无受试者因加巴喷丁不良反应退出试验,证实了加巴喷丁的安全有效以及肾性瘙痒的神经假说机制。2012年Rayner等[7]筛选71例UP患者，予加巴喷丁胶囊口服治疗，初始剂量为每天或每次透析后100mg，其中26例患者发生嗜睡、眩晕、胸闷、四肢震颤、呕吐等药物不良反应，这部分患者改用普瑞巴林口服，初始剂量为每天或每次透析后25 mg；2个月后，所有患者平均VAS评分从8分降至1分，85%的患者瘙痒明显缓解，不能耐受加巴喷丁的患者普遍对普瑞巴林耐受性良好。另外，Solak等[8]发现加巴喷丁和普瑞巴林在改善肾衰竭患者病理性疼痛的同时可以有效改善伴随的尿毒症瘙痒。2015年Cheikh等[9]采用回顾性队列研究法发现加巴喷丁也可以改善非透析治疗的慢性肾衰患者的皮肤瘙痒，但出现副反应的概率较高，约为47%，主要包括嗜睡、眩晕、疲乏、视物模糊等，其中有约17%的患者因难以耐受而停用加巴喷丁。2016年，为探讨加巴喷丁对UP患者的有效性、用药剂量和安全性，Nofal等[10]将54例透析患者随机平均分为2组，1组服用加巴喷丁，初始剂量为100 mg/次，3次/周，后逐渐加量至300 mg/次，另1组服用安慰剂，结果88.9%的试验组患者瘙痒改善，而只有22%的对照组患者瘙痒减轻。

2010年Aperis等[11]筛选了16例基本情况相似的UP患者，服用普瑞巴林25 mg/d，1个月后患者的瘙痒状况明显改善,治疗前后VAS平均分分别为7.44和1.7，仅4例患者因为不能耐受药物不良反应（头晕、嗜睡、视物模糊、手震颤）而终止治疗。类似的，Shavit等[12]报道采用普瑞巴林治疗20例抗组胺药和外用药无效的UP患者，也取得良好效果，并且药物耐受好。2015年Yue等[13]进行的1项RCT试验中，179例UP患者随机分为3组即普瑞巴林组、昂丹司琼组和安慰剂组，只有普瑞巴林（2次/周，75 mg/次）组平均VAS评分显著降低。近期Foroutan等[14]进行了一项随机单盲临床试验，该试验共纳入72例UP患者，随机分为2组，1组接受普瑞巴林治疗，50 mg/次，隔天1次，另1组采用多塞平治疗，10 mg/d，4周后，普瑞巴林组组瘙痒状况和生活质量改善均优于多塞平。

3.2 神经病理性瘙痒神经病理性瘙痒的发生与神经纤维受损引发感觉信号接收异常或受损神经产生的自发异常放电有关。神经病理性瘙痒的具体临床表现与发病部位、病变范围相关，准确定位病变部位对疾病的诊断有很大帮助。神经病理性瘙痒的常见类型有肱桡侧瘙痒（Brachioradial pruritus,BRP）、背部感觉异常（Notalgia paresthetica）、带状疱疹后遗神经瘙痒、阴囊和外阴瘙痒等。

2004、2006及2012年Winhoven等[15]、Kanitakis[16]、Uldall等[17]分别报道了一系列加巴喷丁有效控制臂桡侧瘙痒的病例，初始剂量为300 mg/d，后渐加大剂量，最高达2 400 mg/d，患者均未出现明显不适。2014年一项非随机开放性临床试验结果表明，加巴喷丁组（口服300 mg/d）对背部感觉异常性瘙痒的改善明显优于外用辣椒素组[18]。

3.3 烧伤后瘙痒瘙痒是烧伤后康复阶段的常见问题，80%～100%的患者瘙痒发生于烧伤愈合阶段早期并可以一直持续多年。烧伤后瘙痒的典型特点是夜间瘙痒显著，下肢尤重。组织修复过程中胶原合成时产生大量组胺，肉芽组织中组胺含量增多，皮肤组织中P物质、降钙素原相关肽、五羟色胺等致痒因子增加，痒通路活动性增强及痛觉通路活动性降低，都与烧伤后瘙痒的发生相关。临床普遍发现抗组胺药不能有效缓解烧伤瘙痒。

2004年Mendham[19]观察了加巴喷丁治疗儿童烧伤后瘙痒的疗效和安全性，该试验筛选35例扑尔敏和异丁嗪治疗无效的烧伤后瘙痒儿童患者（年龄6个月～15岁），加巴喷丁初始剂量为5 mg/kg，后根据病情需要加量，最大剂量白天5 mg/kg加晚上10 mg/kg，用药24 h内所有患儿瘙痒均已显著改善。2010年，根据4级阶梯式抗瘙痒疗法（第一步，烧伤部位保湿、冷敷；第二步，扑尔敏；第三步，羟嗪和赛庚啶；第四步，加巴喷丁），Goutos等[20]将第二步中单用扑尔敏改为单用加巴喷丁，结果显示41名受试烧伤瘙痒患者中41.46%效果显著，而单用扑尔敏组只有10%的患者效果较好。2011年，Ahuja等[21]实施的1项RCT研究报道加巴喷丁组患者瘙痒改善情况显著优于西替利嗪组，并且加巴喷丁控制瘙痒的作用更快，而加巴喷丁与西替利嗪合用疗效与单用加巴喷丁差异无统计学意义，患者均未出现明显药物不良反应。2013年，Ahuja等[22]进行的针对烧伤后瘙痒患者的RCT试验结果表明轻度瘙痒仅用外用药、抗组胺药便可有效缓解，但中重度瘙痒需要使用普瑞巴林或加巴喷丁才能有效控制。

3.4 其他原因所致瘙痒近年也有一些文献报道在加巴喷丁和普瑞巴林可有效改善老年瘙痒症、皮肤淋巴细胞瘤、结节性痒疹等患者的瘙痒。

2015年蒋亚辉[23]筛选60例老年性瘙痒症患者，将其随机分为治疗组和对照组，每组30例。治疗组给予依巴斯汀联合巴喷丁，对照组单独给予依巴斯汀。治疗后第1周，2组的治疗总有效率分别为53.3%和23.3%，治疗后第2周分别为60.0%和26.7%，并且差异有统计学意义，未发现明显不良反应。近期笔者研究小组观察了口服中小剂量加巴喷丁治疗老年人特应性湿疹夜间顽固性瘙痒的疗效，治疗后第1天，瘙痒程度VAS评分即较治疗前的VAS评分显著降低，平均下降4.55分，用药后第8天及第15天，VAS评分均较基线平均下降4.56分，不良反应有头晕，不同程度嗜睡及乏力[24]。

西妥昔单抗广泛用于癌症治疗，80%～86%的患者会发生皮肤不良反应，如暴发性痤疮、皮肤干燥、湿疹等，往往都伴随严重瘙痒。2006年Porzio等[25]首次报道普瑞巴林（初始75 mg/次，2次/d加量至100 mg/次，口服2次/d）显著改善1例老年鼻腔原发性肠型腺癌患者西妥昔单抗化疗后的皮肤瘙痒，同时患者的抑郁、焦虑、乏力感也明显改善。结节性痒疹（Prurigo nodularis，PN）是一种顽固的瘙痒性皮肤病，近期研究发现其发生机制可能与神经病理改变有关，这促使研究者尝试用加巴喷丁及普瑞巴林治疗结节性痒疹。2013年Mazza等[26]筛选了30例常规治疗无效的PN患者，予普瑞巴林75 mg/d口服，3个月后患者的瘙痒状况明显改善,治疗前后VAS平均分分别为8.15和1.5，仅2位患者因不能耐受普瑞巴林副作用（嗜睡、头痛）而中断治疗，其余患者耐受良好。另有病例报告称口服普瑞巴林150～300 mg/次，1次/d，使1例结节性痒疹患者瘙痒得以完全缓解[27]。

4 不良反应

加巴喷丁和普瑞巴林比较安全，药物耐受性较好，在上述所有临床研究及病例报告中，最常见的不良反应是神经系统症状，如嗜睡、头晕、疲劳和镇静作用。加巴喷丁和普瑞巴林亲脂性高，容易进入中枢神经系统（CNS），推测上述不良反应的发生主要与其神经抑制作用相关[4,28]。大部分患者对这两种药物耐受性较好，不良反应随着用药减量或停用而消失，然而，也有少数患者不能耐受其中一种药物，极少数患者两者均不能耐受[3,28]。

5 小结

加巴喷丁和普瑞巴林可通过作用于神经传导通路，降低神经兴奋性，进而减轻瘙痒。大量研究表明加巴喷丁和普瑞巴林可有效缓解肾性瘙痒和神经病理性瘙痒等多种原因引起的瘙痒。目前仍需要大样本随机对照病例研究，长期随访，进一步证实加巴喷丁和普瑞巴林治疗多种类型慢性瘙痒的有效性性和安全性。

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R758.3+1

A

1672－0709（2017）04-0373－04

慢性瘙痒为持续时间超过6周的瘙痒，根据其发生机制可分为皮肤源性瘙痒、神经源性瘙痒、神经病理性瘙痒、精神性瘙痒。与慢性疼痛类似，慢性瘙痒本身也可以是一种疾病或综合征，表现为痒觉过敏、痒觉异常,自发性瘙痒，习惯性搔抓，睡眠紊乱及精神情绪异常[1]。目前慢性瘙痒的一线常用治疗药物是润肤剂和外用糖皮质激素，薄荷醇、辣椒素、局部麻醉剂等外用药也比较常用，系统用药主要为抗组胺药，抗组胺药主要对荨麻疹引起的瘙痒有效，用于组胺非依赖性瘙痒主要依据其镇静作用，在实际应用中通常不能缓解慢性瘙痒[2]。近年神经活性物质加巴喷丁、普瑞巴林等越来越多地用于治疗难治性慢性疼痛，并且疗效显著，加上对慢性瘙痒机制的理解逐渐深入，认识到慢性瘙痒与慢性疼痛发生机制的共同点和不同点，人们开始尝试将加巴喷丁、普瑞巴林用于难治性慢性瘙痒的治疗。

1 加巴喷丁/普瑞巴林

加巴喷丁是一种传统抗癫痫药物，最初主要用于癫痫患者的辅助治疗，目前也广泛应用于神经病理性疼痛，如糖尿病神经损伤性疼痛、带状疱疹后神经痛等，疗效显著，不良反应较少。近年发现加巴喷丁还能够有效地控制各种原因引起的瘙痒，尤其是神经病理性瘙痒、肾性瘙痒等难治性瘙痒[3]。普瑞巴林与加巴喷丁类似，上市较晚，与加巴喷丁相比，普瑞巴林吸收速度更快，药效更强，并且药物不良反应更少，大剂量应用也较安全[3]。因此在临床应用中，普瑞巴林比加巴喷丁更具优势。

谢志强，E-mail：xiezq66@163.com

2016-11-01）