直立不耐受的临床研究进展

刘建红，武晓玲，李英杰

直立不耐受的临床研究进展

刘建红1，武晓玲2，李英杰2

站立是一种基础的应激刺激，是对机体的一种轻度生理挑战，需要快速有效的血液循环和神经-心血管反应以维持适当的血压、脑灌注[1]。直立不耐受（OI）是指因直立体位而导致的头晕、头痛、视物模糊、面色改变、心悸、恶心、出汗、疲劳等一系列症状，平卧后可缓解[2]。OI存在于多种疾病，尤其是老年患者中，并对生命和残疾构成潜在威胁[3,4]。本文就OI的临床研究进展作一简要综述。

1 直立不耐受的临床分型及病理生理学

1.1 血管迷走性晕厥（VVS） 属于急性直立不耐受。直立试验（OT）或直立倾斜试验（HUT）过程中出现晕厥或晕厥先兆伴以下任一情况：①血压下降：收缩压≤80mmHg，或舒张压≤50 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），或平均血压下降≥25%； ②心率下降：4～6岁心率＜75 次/min，7～8岁＜65次/min，8岁以上＜60 次/min；③出现窦性停搏代之交界性逸搏心律；④一过性Ⅱ度或Ⅱ度以上房室传导阻滞及长达3 s的心脏停搏。Reulecke等[5]应用短时符号动力学（STSD）参数研究机体心脏自主调节功能，发现无论是平卧静息状态下还是在HUT时，健康男性交感神经活性均高于健康女性，平卧时VVS患者较健康对照组无差异，但HUT时STSD参数显示相对于交感神经活性的增加，VVS患者出现心率变异性（HRV）显著降低，反映心脏自主神经功能失调，同时也提示符号动力学分析为研究交感-迷走平衡提供了一项新的指标。Tavora等[6]研究61例OI症状包括有晕厥或晕厥先兆患者在HUT时血流动力学变化，发现每搏输出量减少，支持Bezold-Jarish异常反射是VVS的主要发病机制。临床上识别神经源性晕厥抑或是心源性晕厥很关键，心电图提供了关于心源性晕厥治疗及预后的信息，HUT则有助于鉴别哪种类型的神经源性晕厥占主导[7,8]。

1.2 直立性低血压（OH）OH诊断标准为直立试验或HUT 3 min内血压下降，收缩压（SBP）下降＞20 mmHg，或舒张压（DBP）下降＞10 mmHg，而心率无明显变化。在年轻和中年人中，OI女性患病率比男性高，但在老年人中，Romero等[9]报道，27.7%的老年人存在OI，患病率没有性别差异，但在OI症状最剧烈时和症状恢复2 min后男性患者收缩压较女性低（117 vs. 128 mmHg，P=0.001；161 vs. 171 mmHg，P=0.006）；另发现收缩压变化较舒张压的变化更易与OI早期症状相关，因此迅速恢复收缩压以避免OI似乎是合理的。Shin等[10]观察了243例OI患者卧位和HUT倾斜80°时脑血流动力学变化，其中OH 38例，POTS 28例，其他OI 117例，观察生理参数包括心率、血压、优势半球大脑中动脉血流速度（BFV）、脑灌注压（CPP）、脑血管阻力（CVS），发现HUT后平均动脉压（MAP）、BFV、CPP、CVS均降低，三组间BFV没有明显不同，但CPP、CVS在OH中降低更明显；OH患者中MAP和CPP降低，CVS同时亦降低可能反映脑血管的自动调节功能。Kim等[11]分析了132例神经源性OH患者病情严重程度与Vasalva动作（VM）期间血压变化模式的关系，其中轻度OH（在HUT时SBP下降≥20＜30 mmHg）49例、中度（SBP下降≥30＜40 mmHg）43例、重度（SBP下降≥40 mmHg）40例，通过VM计算交感指数（SIs 1-6），发现在HUT时平均SBP下降程度与复合自主神经严重程度评分（CASS）肾上腺素能亚组评分强关联，SI3能提高OH诊断的准确性并识别不同严重程度的OH。

1.3 体位性心动过速综合征（POTS）1999年Stewart等首先报道POTS，其多见于学龄期儿童，女孩多于男孩。POTS判断标准为在直立试验或HUT的10 min内，心率增加≥30次/min或最大心率＞120 次/min，同时伴有直立后头晕或眩晕、胸闷、头痛、心悸、面色改变、视物模糊、严重时可出现晕厥，POTS还经常伴随有倦怠、严重疲劳、注意力不集中等表现。没有OH而不能站立是POTS典型临床表现，除心率增加不同外，是否还有其他标准用以识别POTS ，Bongiovanni等[12]分析10例POTS和10例OI患者HUT后心血管反应，发现两组R-R间期功率谱LF-RRI和LF/HF比率均明显增加，支持OI症状可预测POTS。 Moon等[13]观察发现，头晕和头痛是轻中度POTS患者最常见症状，最大直立心率增加与临床症状严重程度无关，POTS患者常伴随有抑郁和生活质量（QOL）下降，胸部不适和注意力不集中是引起抑郁的最常见因素，恶心和注意力不集中分别影响生理和心理QOL，既使轻度的OI症状亦可引起严重QOL下降。POTS有几种可能的病理生理机制，包括循环血量下降、小周围神经纤维变性和肾上腺素能超敏状态，POTS常与肥大细胞（贮积）病、Ehlers-Danlos综合征和自身免疫性疾病有关，其治疗不仅是降低心率，主要应是消除症状，考虑到POTS有多种不同的临床表现，基于发病机制的诊断和治疗并采取个体化是主要的。

1.4 直立性高血压（OHT）OHT判断标准为直立试验或HUT过程中，自行站立3 min时收缩压升高≥20 mmHg为直立性高收缩压（sOHT），舒张压较基础舒张压升高≥10 mmHg为直立性高舒张压（dOHT）。OHT多见于老年女性高血压病患者，但其在原发性高血压病患者和无症状老年人中的发生率各家报道不一，从1%～11%不等，可能系由于诊断OHT的标准不一以及所纳入的人群不同。Lee等[14]连续观察了1033例OI患者，发现38例（3.7%）患者行HUT时显示为OHT，平均SBP升高26.5 mmHg，其中87%（33/38）显示为总外周血管阻力增加，而OH组为总外周血管阻力下降，提示OTH发病机制可能为外周血管交感神经过度激活或外周血管系统压力敏感性增高，诱发过度代偿反应。OTH只表现有孤立的血压升高而不伴随心率增快的特点有别于同样肾上腺素能超敏的POTS。

2 直立不耐受和相关疾病研究

2.1 直立不耐受和高血压病高血压病是老年人常见病，OH随着年龄增加而增加，并认为与抗高血压治疗有关[15]。Wecht等[16]观察286例美国老兵直立动作对血压的影响，发现14%有OH，22%有OHT，64%血压反应正常（做为参照组），OH组较参照组和OHT组年龄明显偏大，并服用更多抗高血压药物，与参照组比较，OH组和OHT组疲劳和头晕的程度较重。韩婷婷等[17]研究发现国内三甲医院80岁及以上老年人高血压患者中体位性低血压患病率较高，血压控制不佳可增加体位性低血压的复发情况。尽管，最终证据支持老年人的高血压病治疗，但由于持续担心潜在的跌倒并发症，因而在老年医学中针对抗高血压药物的长期使用仍存在争议，有证据表明，老年患者降压治疗和跌倒存在一种剂量效应关系[18]。Moonen等[19]报道，在有OH和轻度认知功能损害的老年（≥75岁）高血压病患者中，采取间断抗高血压治疗可减少OH发生的机率。另外，在OI患者中有少数为OHT，并可能与无症状缺血性脑血管病有关，临床医生应注意识别[14]。

2.2 直立不耐受和糖尿病基于糖尿病病程，由自主神经系统损害所致的糖尿病相关心血管自主神经病患病率从20%～65%不等，临床上主要表现为静态下心动过速、运动不耐受、OH、术中心血管不稳定、无症状心肌缺血以及死亡率增加，其中OH是临床上最常见表现之一[20]。Gaspar等[21]对糖尿病OH情况进行了10年随访研究，发现OH在Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病中的患病率分别为31.7%和32.3%，OH与Ⅰ型糖尿病中心肌梗死、Ⅱ型糖尿病中卒中患病率成正相关，有OH的糖尿病患者有较高的肾病、视网膜病变和周围神经病发生率，且10年死亡率高。Oduwole等[22]报道非州撒哈拉沙漠地区Ⅰ型糖尿病患者年轻人中OH的患病率为46.2%，合并有OH的糖尿病患者往往病程较长。总之，伴有OH的糖尿病患者预示不良健康结局。

2.3 直立不耐受和帕金森病帕金森病可伴随有OH，并增加死亡和致残风险，其病理生理包括交感神经微循环衰竭和心脏迷走神经受损，对于直立应激的外周去甲肾上腺素释放减少是神经源性OH最终病理机制，这对于治疗干预措施的选择很重要[23]。早期或轻度自主神经功能不全，OH可发生于站立3 min之后出现OI（迟发性OH）。卧位高血压和餐后低血压常共病，并可能加重OH。Kim等[24]发现快速眼球睡眠行为障碍与帕金森病患者OH和心脏交感神经失支配密切相关，同时也表明心脏交感神经受损可能是帕金森病患者出现OH的机制。

2.4 直立不耐受和多发性硬化自主神经系统机能障碍在多发性硬化患者中常见，应常规评价[25]。Adamec等[26]对112例复发缓解型多发性硬化（RRMS）患者进行了直立应激反应研究，其中复发53例，缓解期59例，出现直立应激病理反应发生率分别为60.4%和66%，晕厥发生率分别为17%和37.3%（P=0.014），POTS分别为32%和6.8%（P=0.001），扩展残疾评分量表（EDSS）评分和晕厥呈正相关，与POTS呈负相关，研究提示不同期RRDS出现不同类型的直立自主神经障碍。此后，Adamec等又对POTS在RRMS中的发生情况进行了进一步研究，该研究纳入了181例有OI症状但无多发性硬化和其他神经疾病证据的患者（非RRMS组），POTS在RRMS和非RRMS组发生率分别为19%和10%（P=0.035），在卧位和站立血清肾上腺素和去甲肾上腺素水平没有组间差别，但在非RRMS组站位肾上腺素和去甲肾上腺素水平均高于卧位，而RRMS组站位时只有去甲肾上腺素水平增高，提示POTS与RRMS有关。

2.5 直立不耐受和偏头痛众所周之，自主神经系统参与了偏头痛的病理生理过程。Thijs等研究了偏头痛和晕厥相关自主神经系统症状之间的关系，与对照组比较偏头痛患者有较高的晕厥终生患病率、频率，偏头痛自主神经系统症状和和偏头痛严重程度及偏头痛亚型没有相关性，POTS和OH的患病率与对照组相同。Gergont等对47例青春期先兆性偏头痛患者进行了HUT试验和主动直立试验HRV分析，发现24例具有感觉先兆的偏头痛患者POTS发生率高，且在进行HUT时LF/HF比值增高，提示该组患者交感神经系统活动占优势，偏头痛患者可能存在不同的自主神经反应形式。

2.6 直立不耐受与虚弱虚弱被认为健康脆弱的一种非特异状态，常预示着老年人的不良结局。Oconnell等[2]进行了虚弱与OH及OI相关性研究，该研究纳入5692例50岁以上社区居民，其中346例（6.1%）诊断OH，381例（6.7%）诊为OI，在虚弱人群中OH及OI的患病率分别为8.9%和14.3%，强健人群中OH及OI的患病率分别为5%和5.7%，统计发现OH与虚弱表现型不存在明显相关性，但OI与行动迟缓、握力差和高虚弱指数分值相关，结果提示老年人OI症状可能反映不同程度的健康损害，在OI患者中进行虚弱筛查可提供潜在的早期干预机会、延缓身体机能下降。

另外，Frith等[4]发现OI可存在于原发胆汁性肝硬化、非酒精性脂肪肝病、肝移植、HIV、干燥综合征、早期肾病、特发性血小板减少性紫绀、线粒体肌病、慢性疲劳综合征等诸多慢性疾病中。

3 直立不耐受的治疗

治疗OI的药物有氟氢可的松、溴吡斯的明、盐酸米多君、屈昔多巴等，其中只有盐酸米多君、屈昔多巴通过美国FDA认证[23]。在药物治疗之前，应首先尝试非药物疗法，包括：①膳食措施：对于慢性自主神经功能不全的患者可采用少食多餐的办法，可明显缓解患者的OI症状。②高枕位睡眠：一项1级证据（最高为1级，最弱为5级）研究表明，在慢性症状性OH患者头部抬高5度与没有抬高患者比较，对OH血压变化和症状的改善不明显，但该研究只监测了站立后2 min的结果，对于此时间段以外的情况则没有记录。③运动疗法：运动可提高压力反射的敏感性、增加血容量，使左心室舒张功能增强，降低交感神经兴奋性，从而使SV升高，心率下降，改善OI症状。④身体对抗措施：对VVS患者，有1级证据表明在有先兆晕厥时等长握拳并上肢绷紧2 min可提高血压，减轻症状；有2级证据表明下肢绷紧、交叉屈腿、蹲位姿势均有利于VVS。有2级证据表明，对原发性OH患者，从蹲位转为立位后下半身绷紧40 s可升高血压，缓解症状。有1级证据，下肢交替绷紧、蹲位有利于自神经功能不全患者。⑤加压措施：对老年OH患者，有1级证据（踝部40～60 mmHg加压、臀部30～40 mmHg加压）、2级证据（踝部20～30 mmHg加压）可减小直立位血压降低程度、改善症状，有1级证据显示，对卧床＞36 h住院的老年人应用从踝部到股部压力为30 mmHg绷带可缓解直立症状；对慢性自主神经障碍患者，有1级证据表明用充气带腹部加压20 mmHg可升高站立时血压。⑥加压联合身体对抗措施：有4级证据支持腹部加压同时应用身体对抗措施可提高神经源性自主神经功能衰竭引起的直立血压下降。⑦功能性电刺激（FES）：有1级证据表明，FES可提高脊髓损伤引起的OH患者的血压，减轻OI症状，延长站立时间。

综上所述，OI是一组以自主神经系统调节障碍的临床综合征。 Bezold-Jarish异常反射是VVS的主要发病机制；OH主要为中心性低血容量和肾上腺素能神经低敏；POTS为学龄期儿童OI最常见类型，机制包括循环血量下降、小周围神经纤维变性和肾上腺素能超敏状态；OHT随着年龄的增加而增加，多见于老年女性高血压病患者，机制可能为外周血管交感神经过度激活或外周血管系统压力敏感性增高，诱发过度代偿反应。OI存在于高血压病、糖尿病、帕金森病等多种疾病中，常预示疾病，特别是老年患者健康的不良结局。非药物治疗中膳食措施、身体自身对抗、下肢及腹部加压对自主神经障碍疾病以及FES治疗脊髓损伤效果明确，高枕位睡眠、运动疗法有待进一步论证、完善。故加强知识普及、 提高临床医生对此病的认识度以及有效的一级预防尤为重要。

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本文编辑：杨新颖，田国祥

R544.2 【文献标志码】 A 【文献标志码】1674-4055(2017)09-1138-03

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10.3969/j.issn.1674-4055.2017.09.35