他克莫司在重症肌无力治疗中的应用

陶晓勇 黄旭升

他克莫司在重症肌无力治疗中的应用

陶晓勇 黄旭升

目前研究多认为重症肌无力(myasthenia gravis，MG)的发病机制是由于机体对自身乙酰胆碱受体抗体免疫耐受的破坏。他克莫司作为新型免疫抑制剂由于其具有强而有效的免疫抑制作用，已被推荐作为MG免疫治疗的二线药物。他克莫司最早被应用于治疗难治性全身型MG，并逐渐发现其在其他类型MG患者的治疗中亦取得了良好的疗效。本文对他克莫司在全身型、眼肌型、CYP3A5慢代谢型、胸腺切除术后等不同MG患者治疗中的研究进展做一综述。

他克莫司；重症肌无力

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是乙酰胆碱受体抗体(anti-acetylcholine receptor antibody，AChR-Ab)介导、CD4+T细胞免疫依赖、多种补体参与的获得性自身免疫性疾病。目前研究多认为其发病机制是由于机体对自身AChR-Ab免疫耐受的破坏。免疫调节治疗是MG的主要治疗手段，糖皮质激素和硫唑嘌呤是一线用药，但部分患者疗效欠佳，而且长期应用存在较明显的副作用。他克莫司作为新型免疫抑制剂，由于其在器官移植后免疫抑制治疗中效果较为突出，并且有良好的安全性，已被推荐作为MG免疫治疗的二线药物，应用越来越广泛[1]。

他克莫司是日本藤泽集团于1984年从筑波链球菌发酵物中提取的大环内酯类抗生素, 1989年Starzl等首次用于肝移植，1997年Yoshikawa等[2]发现他克莫司可以改善肌无力小鼠症状，2002年Evoli等[3]报道他克莫司用于治疗MG患者。他克莫司主要通过抑制钙调磷酸酶的活性发挥免疫抑制作用。MacMillan[4]研究发现，他克莫司进入T淋巴细胞与他克莫司结合蛋白12(FK506 binding protein 12，FKBP12)和FKBP12.6结合形成药物-FKBP复合物，抑制钙调磷酸酶的肽基脯氨酰顺/反异构酶的活性，抑制T淋巴细胞特异性转录因子去磷酸化，阻止其移入细胞核内，从而抑制T细胞的活化及白细胞介素-2(interleukin-2，IL-2)等细胞因子的合成。他克莫司还可以通过干预树突状细胞的成熟，影响其抗原呈递功能，发挥间接免疫调控作用，诱导T细胞无能和调节性T细胞(regulatory cells,Tregs)的产生等，从而诱导MG患者的免疫耐受[5]。另外，FKBP12.6蛋白能特异性结合并抑制兰尼碱受体(RYR)，增加钙离子从内质网的释放，缩短兴奋收缩耦联时间，改善肌无力症状[6]。本文对他克莫司在各种类型MG治疗中的研究进展进行综述。

1 全身型MG

MG患者中全身型占70%以上，而且全身型患者病情重，易出现肌无力危象，治疗相对棘手。文献报道，他克莫司最早在MG患者中的应用即是用于治疗全身型MG患者。陈玉萍等[7]研究发现，接受他克莫司治疗的全身型MG患者有效率达80%以上，且随着服用时间的延长，有效率逐渐增高。除前述作用机制外，他克莫司还可能通过抑制肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)水平，诱导可溶性黏附分子(sICAM-1)产生，全面提高具有免疫保护作用的细胞因子〔IL-10、γ-干扰素(interferon-γ,IFN-γ)等〕水平发挥治疗作用[8]。

Drachman等定义：经过传统免疫抑制剂(如糖皮质激素、硫唑嘌呤或环孢素等)治疗后仍有明显肌无力或不能耐受不良反应的MG患者称之为难治性MG[9]，他克莫司对于难治性MG患者也有很好的疗效。冯慧宇等[10]观察36例难治性MG患者经他克莫司联合糖皮质激素治疗至少7个月后发现，24例患者治疗有效，其MG日常生活量表(ADL)评分下降，美国MG基金会(myasthenia gravis foundation of america，MGFA)分型进步，但其中难治性眼肌型患者效果欠佳。结合Drachman等[9]难治性MG的界定标准，易芳芳等提出难治性全身型MG的入选标准：(1)18岁以上成人患者；(2)临床诊断明确的全身型MG患者；(3)进行胆碱酯酶抑制剂和免疫抑制剂治疗；(4)并具有以下情况之一者：1)泼尼松和/或硫唑嘌呤、环磷酰胺治疗效果不佳，患者工作生活受到明显影响；2)泼尼松不能减至30 mg/d以下者，并出现有相关不良反应，如库兴综合征、骨质疏松、高血糖等；3)不能耐受糖皮质激素治疗[11]。

易芳芳等[11]在使用他克莫司治疗18例难治性全身型MG患者时发现，1个月后各项主要评定指标即出现明显改善，在以后随访的5个月内仍进一步持续改善。赵重波等研究结果显示，5例难治性全身型MG患者经他克莫司治疗20周后，其Osserman分级均减少了2级，而改良MGFA评分、徒手肌力量表(MMT)评分、ADL评分均得到明显改善，并减少了联合用药量；另外，无论AChR-Ab阳性或阴性患者均对他克莫司治疗有效[12]。林婧等研究结果也显示他克莫司治疗12例难治性全身型MG患者后，Oosterhuis记分、ADL评分均明显改善，且激素使用量不同程度减少[13]。贾东佩研究发现年龄大于60岁的老年难治性全身型MG患者经小剂量他克莫司治疗具有良好的疗效，并可减少联用激素的用量[14]。

在MG的治疗中，有相当一部分患者，当激素减至一定剂量或减停后肌无力症状会再次加重，从而不得不长期依赖激素治疗，这类患者称之为激素依赖型MG。陈玉萍等研究74例激素依赖型MG患者分别采用他克莫司和硫唑嘌呤治疗，结果表明对于激素依赖型MG患者，他克莫司治疗后MG临床绝对评分显著降低，且其疗效、起效时间显著优于硫唑嘌呤，还能有效减少MG患者激素的用量。不过他克莫司对于MG患者眼睑下垂症状的改善并不明显[15]。Ponseti等[16]对79例泼尼松和环孢素依赖的MG患者给予他克莫司治疗，并进行3年左右随访，结果发现5.1%患者完全缓解，88.6%患者药物缓解，绝大部分患者可采用他克莫司单药治疗。

2 眼肌型MG

在亚洲地区，尤其是我国住院患者中眼肌型占全部MG患者的58%左右，约50%～60%的MG患者可在半年内进展为全身型[17]。80%以上的MG患者以单纯眼肌型起病，早期可单纯使用胆碱酯酶抑制剂治疗，疗效不佳者可加用激素治疗。近年来回顾性研究证实，联合激素治疗可显著改善眼部症状，并能有效预防眼肌型患者向全身型转化[18]。尽管上述研究报道他克莫司在改善全身型MG患者的眼睑症状不明显，但目前有少量研究报道他克莫司在治疗单纯眼肌型MG患者的疗效明显。

Yagi等[19]研究结果显示，4例60岁以上的眼肌型MG患者，使用他克莫司和胆碱酯酶抑制治疗2个月，所有症状均消失，观察2年均未出现复发或加重，未出现不良反应，且治疗后AChR-Ab浓度下降。Ishigaki等、Mori等分别报道，与全身型MG患者相比，他克莫司在治疗儿童眼肌型MG患者时较低的血药浓度即能得到更好的疗效，并且几乎没有副作用出现[20-21]。另有研究发现2例儿童全身型MG患者，眼睑下垂症状经激素治疗后持续不能缓解，换用他克莫司治疗后好转，近1年后复发，考虑与生长发育过快造成血药浓度过低，改为晚餐前服用他克莫司治疗后，眼睑下垂症状明显缓解[22]。

3 CYP3A5慢代谢型MG

在他克莫司治疗MG的研究中发现，为使患者外周血他克莫司的浓度达到有效范围，个体间的他克莫司用量存在明显差异，而这种差异主要与代谢酶细胞色素CYP3A5相关。他克莫司主要在空肠和回肠吸收，在肝脏和小肠代谢，体内代谢中易受肝脏中CYP3A5酶活性的影响。诸多研究报道，CYP3A5单核苷酸多态性与他克莫司血药浓度有显著相关性，据统计，CYP3A5基因型分为CYP3A5*1*1(AA)和CYP3A5*1*3(AG)(快代谢型) 占48.65%，CYP3A5*3*3(GG)(慢代谢型)占51.35%，CYP3A5 GG型血药浓度明显高于AG型和AA型[23]。童卫杭等研究发现，口服相同剂量的他克莫司时，CYP3A5基因携带A等位基因的个体(AG型或AA型)他克莫司血药浓度/剂量明显低于GG型等位基因的个体，提示AG型或AA型基因型的患者比GG型的患者要服用更多剂量的他克莫司时，才能达到相同的血药浓度[24]。裴耀华等研究发现CYP3A5基因型为GG型的MG患者采用他克莫司治疗后,主观症状得到明显改善,临床评分明显低于治疗前，AChR-Ab的表达水平也较治疗前显著降低[25]。傅求真等研究发现，相同起始剂量的他克莫司治疗后，快代谢组达到评分改善50%以上的时间明显长于慢代谢组，且他克莫司血药浓度/剂量值明显小于慢代谢组。即相对于快代谢型患者，慢代谢型患者需要的起始剂量更小，加量的间隔时间更长[26]。因此对于CYP3A5慢代谢型MG患者需要密切监测副作用的发生，并且需要更频繁检测药物浓度以及时调整用量。

4 胸腺切除术后MG

胸腺扩大切除术是治疗MG的一种有效治疗方法，部分患者手术后症状消失，大部分患者有不同程度的缓解，尽管手术效果良好，如果术后没有系统规范的免疫抑制治疗，多在1～2年内出现症状复发。他克莫司在胸腺切除术后MG患者的治疗中取得了良好的疗效，与未行胸腺切除术的MG患者相比效果更加明显，但不同胸腺病理类型结果不同。

Ponseti等研究指出，胸腺切除术后使用他克莫司者较单独使用激素者肌力改善更明显，达到完全缓解需要的时间更短，但不同胸腺病理类型患者他克莫司治疗后效果不一，胸腺增生患者他克莫司联合泼尼松治疗组完全缓解率明显高于单独泼尼松治疗组，但胸腺萎缩及胸腺瘤患者他克莫司联合泼尼松治疗组完全缓解率反而低于单独泼尼松治疗组，可能由于病例数过少，其疗效差异尚无统计学意义；在达到完全缓解所需时间方面，胸腺增生、胸腺萎缩及胸腺瘤患者他克莫司联合泼尼松治疗组均短于单纯泼尼松治疗组，但胸腺萎缩及胸腺瘤患者间比较其差异无统计学意义[27]。在一项针对212例MG患者的回顾性分析中[28]，胸腺切除术后环孢素或激素依赖的MG患者使用他克莫司治疗后肌力明显改善， AChR-Ab水平降低；与环孢素或激素依赖的MG患者(5.7%)及未行胸腺切除术患者(0%)相比，胸腺切除术后他克莫司联合泼尼松治疗患者(32.8%)完全缓解率更高，并且达到完全缓解所需时间更短；胸腺切除术后他克莫司联合泼尼松治疗患者出现副作用的概率(3.2%)相对其他两组(5.3%、3.7%)也更低，并且随治疗时间延长，停用泼尼松的患者比例更多(98%、95%、87%)。Ponseti等另外一项胸腺切除术后激素及环孢素治疗无效的13例MG患者，使用他克莫司治疗1年后无力症状明显缓解，合并激素用量减少，进一步随访研究发现，纳入的胸腺切除术后激素及环孢素依赖的79例患者经他克莫司治疗后其中77例可停用激素[16,29]。

尽管目前在他克莫司治疗MG方面惟一的随机双盲安慰剂对照研究结果显示他克莫司和安慰剂治疗28周后MG定量评分在两组之间无统计学差异，但在去除提前中止的受试者后，他克莫司组患者的激素用量较安慰剂组减少，并具有良好的安全性[30]。目前国内外临床研究均表明, 他克莫司在治疗各种类型MG中均有良好的疗效, 可明显减少糖皮质激素的用量, 甚至可单独用于临床治疗，并且不良反应少，可作为各种类型MG治疗的良好选择。

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(本文编辑：时秋宽)

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.01-014

解放军第309医院科研基金资助项目(2015MS-005)

100853 解放军医学院 解放军总医院神经内科〔陶晓勇(在职博士生，现工作于解放军第309医院神经内科)、黄旭升〕

黄旭升，Email：lewish301@sina.com

R746.1

A

1006-2963(2017)01-0057-04

2016-06-06)