轻度行为障碍对阿尔茨海默病的预警作用

刘春艳 邢岩 李延峰

轻度行为障碍对阿尔茨海默病的预警作用

刘春艳 邢岩 李延峰

轻度行为障碍(mild behavioral impairment，MBI)在痴呆前期和轻度认知障碍(mild cognition impairment，MCI)期发生率高，可增加痴呆发生和进展的风险，该症状常被临床医生、患者和家属忽视。确定MBI概念，联合其他痴呆发生和进展标记物精准诊断，有助于痴呆的早期识别。

行为障碍；认知障碍；痴呆；阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)俗称老年性痴呆，三主征包括认知功能恶化、日常生活能力减退和精神症状，一旦出现上述所有症状，疾病常处于严重阶段，治疗效果差。因此，提高AD的早期识别率具有重要意义，为此痴呆早期标志物一直是研究的热点。目前已经发现一些对痴呆发生和进展有预警作用的标志物或指标[1]，如主观认知下降(subjective cognitive decline，SCD)、脑脊液异常〔β淀粉样蛋白(Aβ1-42)下降、总tau(T-tau)或磷酸化tau(P-tau)增加〕、分子影像异常(淀粉样蛋白PET阳性)、基因异常(PSEN1、PSEN2或APP等)，很大程度推进了AD的早防早治。

近期研究结果发现[2]，轻度行为障碍(mild behavioral impairment，MBI)在痴呆前期即可出现，不仅可以预测痴呆的发生，同时也可能预示痴呆进展速度，很可能也是AD的预警信号。2016年阿尔茨海默病协会国际会议(international conference on Alzheimer association，AAIC)重点推出MBI，认为“MBI是较记忆障碍出现更早的首发症状”，“有利于界定痴呆的一个特定时期”。本文对MBI的概念、MBI与痴呆的关系、量表评定、诊断标准、治疗方法研究进展进行综述。

1 MBI概念及流行病学研究

对痴呆尤其是痴呆前期的研究促进了MBI的提出。MBI特指非痴呆老年人中出现的轻度行为异常，表现为神经精神症状(neuropsychiatric symptoms，NPS)中的精神病学症状、情感或行为症状。目前对额颞叶痴呆的NPS研究较多，预警作用确切。对AD等其他痴呆的NPS研究多限于症状控制方面。本文主要关注MBI对AD的预警作用。

2012年一项以人群为基础的研究结果显示[3]，MCI患者中有NPS者占31%，认知正常的个体中这一比例为15.1%。近期研究亦表明，NPS在AD和其他类型痴呆中的患病率可达80%～100%不等，且随病程加重不断升高。Woolley 等[4]研究结果显示，在诊断AD之前有28.2%的患者曾诊断过抑郁，52.2%额颞叶痴呆患者曾诊断过NPS。Van der Mussele等[5]报道了MCI患者中NPS的高发性：攻击性行为发生率为49%，情感异常为45%，焦虑为38%。最新数据来自2016年AAIC会议上加拿大Ismail及同事对记忆中心的调查研究[6-7]：SCD和MCI患者中NPS患病率高发(分别为76.5%和83.5%)，MBI中情绪障碍者占77.8%, 冲动控制障碍64.4%，淡漠51.7%，社会适应障碍27.8%，精神病8.7%；照料者负担分值在MBI中较无行为症状者显著增加(19.1比5.4，P<0.01)。不同研究针对的人群、文化等不同，主要的NPS症状的发生率及顺序有差异，但均显示AD前期和MCI期MBI高发，需要警惕这一临床现象。

2 MBI对痴呆的预警作用

AD是逐渐进展的疾病，有一段较长的无症状期即临床前期，以后逐渐发展为MCI期，继续进展为AD。临床研究、神经影像学、分子生物学、神经生物、病理等研究提示MBI可能是痴呆的预警信号。

2.1 临床研究 一项针对1010例对象的研究[7]发现，MCI中常见NPS症状为淡漠、抑郁、焦虑、易激惹和夜间行为改变，对患者随访3年，27%的患者进展为AD，回顾性分析发现淡漠和转化之间关系最为密切。2009年Taragano等[8]针对MCI和不同严重程度NPS组合的亚组进行研究发现，伴或仅有MBI者发生痴呆的风险明显高于单纯MCI组；痴呆转化中单纯MBI者发展为额颞叶痴呆的比例高，MCI或MCI+NPS组转化为AD的比例高，提示精准地把握认知和行为症状有助于预测痴呆转化。一项大型研究纳入2000多例患者[9]，测评其认知和行为〔行为学采用神经精神症状量表(neuropsychiatric inventory，NPI)和老年抑郁量表〕，长期随访结果发现，NPI中出现夜间睡眠问题、情绪波动性、抑郁表现转归为AD的风险增加，老年抑郁量表中出现精力减退、社交减少等转为AD风险增加。某些研究发现，有主观减慢、注意力不集中、孤独、睡眠障碍、植物神经症状、易激惹等NPS者发展为MCI的风险显著增加[10]。另有研究发现NPS增加MCI向AD转化的风险[11]。如焦虑症状增加AD发生风险[12]，2016年Mourao等发现抑郁增加MCI向AD转化的风险[13]。上述研究结果均提示MBI可能是一种强有力的预示AD前期和疾病进展的警示标记物。

2.2 神经影像学研究 单光子发射计算机断层显像(SPECT)研究发现，伴淡漠AD患者双侧扣带回灌注较不伴淡漠AD患者减低；伴偏执AD患者左背外侧前额叶和左颞中回灌注减低；有盗窃妄想AD患者右内侧顶叶后部灌注较无盗窃妄想AD患者减低。一项基于MRI的研究表明[14]，淡漠是最具预测作用的NPS；另一项MRI研究发现，伴和不伴淡漠的患者相比，前者左侧半球额叶皮质明显变薄[15]。晚发型重度抑郁患者常可检测到眶额皮层、颞叶皮层相邻的顶区以及颞区结构异常。近期发表的一项针对 MCI 患者的研究发现抑郁和额叶、顶叶、颞叶脑白质区的萎缩相关，而这些区域常常是AD易损部位，发现这些患者认知下降更明显，向AD转化率更高，认为抑郁可能是AD前期以及MCI向AD转化的标记物[16]。

2.3 分子生物学研究 抑郁患者脑脊液Aβ显著下降以及 Aβ40/Aβ42 比值升高，预示发展为 AD 风险增加；有研究发现脑脊液Aβ42 和F2异前列烷(F2-isoprostanes，F2-IsoPs)水平和神经精神症状和严重程度相关[17]。

2.4 神经生物学研究 既往研究认为，神经纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFT)、老年斑、神经递质及其代谢物或受体与一些NPS有关，主要包括抑郁、精神症状或激越。淡漠与左前扣带回之间的关系也被证实，这一发现与之前的神经影像学研究相吻合。有研究发现易激和异常行为和眶额部皮层的NFT增加有关，淡漠和前扣带回的NFT增加有关。AD合并抑郁的患者NFT增加。神经病理学研究提示去甲肾上腺素能神经元在蓝斑的明显缺失[18]、新皮层去甲肾上腺素能受体的改变[19]和AD患者的激越和精神症状可能相关。研究表明AD患者的额叶胆碱能缺乏与激越有关[20]。另一项研究发现晚年重度抑郁和脑源性神经营养因子(brain derived neurophic factor，BDNF)的降低以及神经营养调节机制破坏有关，尤其是神经生长因子(nerve growth factor，NGF)降低，这些下降增加痴呆发生风险。

2.5 病理研究 尸检研究发现有重度抑郁的患者海马区淀粉样斑块、NFT改变较无重度抑郁者更明显[21]。近期一项与激越相关的尸检研究发现NFT计数在左、右前额、左前扣带回均显著增高[22]。上述NPS相关影像改变与AD的确切关系需要更深入研究。

尽管NPS和痴呆关系密切，但单一NPS异常不能解释AD所有症状，所以有研究建议将临床症状改变(认知减退、NPS)和神经影像学及神经生物学标志物联合，共同作为AD 前驱期及MCI向AD转化的预警信号[23]。

3 MBI检查方法

MBI处于疾病的早期阶段，这类患者日常功能不受影响，较痴呆患者相对年轻，因此需要研究针对此阶段患者更精准的量表。目前应用的分量表包括汉密尔顿抑郁量表、汉密尔顿焦虑量表等；综合量表有NPI-Q(neuropsychiatric inventory questionnaire，NPI-Q)[24]、神经精神问卷-临床医师等级评定量表(the neuropsychiatric inventory-clinician rating scale，NPI-C[25])及最新的临床医生评定量表(mild behavioral impairment-clinician rating scale，MBI-C)等。

NPI-Q 是针对痴呆人群设计的，适用于轻度或重度患者，项目较少。NPI-C在NPI基础上进行改进，更适于评估极轻微或更严重的痴呆。

在2016年AAIC会议上，由国际阿尔茨海默病协会研究与治疗组(research and treatment group by the international Alzheimer association，ISTAART)资助的NPS兴趣小组专家团队推出了一个新的MBI临床医生评定量表，即MBI-C，包含5个行为学症状条目：淡漠/内驱力/动机、心境/情感/焦虑、冲动/控制力/易激惹/奖赏、社会适切性、思维/知觉，小组列出MBI症状清单，将上述兴趣与动机、情绪、冲动性、社交礼仪、异常信念分为5个维度，共34个条目进行评定，目前MBI-C已有中文译本，正在进行信效度验证，有望成为标准化评定技术。

4 MBI的诊断

为了更好地识别AD高危人群和AD患者早期识别，了解MCI和MBI的关系及观察早期干预疗效，需要更精准地把握痴呆前和MCI期精神行为异常，对其进行标准化评估，以利于研究和交流。

最早应用的标准有Taragano等[8]标准，包括4个方面：(1)伴有轻度精神症状(特别是“脱抑制”)的持续行为改变；(2)无严重记忆障碍的主诉；(3)日常行为能力正常；(4)不能诊断痴呆。2014年推荐的操作性诊断标准对年龄和时间进行界定：(1)发生在老年期(60 岁后)；(2)获得性的时间至少6个月；(3)没有认知或者功能下降；(4)社会活动或日常生活能力保持。

最新的MBI操作性诊断标准由ISTAART-NPS兴趣研究组制定，经过约10年研究于2016年发表[6](表1)。该标准强调：(1)症状主要表现为动机缺乏、情绪不稳定、冲动控制障碍、社交不适切性、异常的信念和理念，强调这些异常是获得性的改变，与他/她以前长期行为模式相比出现变化，持续时间≥6个月(连续或间歇出现)，年龄≥50岁；(2)行为问题足够严重影响到患者如下4种轻度损害中的一种：影响到患者固有的社会人际交往、社会功能的其他方面、工作能力(在自己工作场所或家庭场所履行原有的生活和工作能力)、日常生活能力不受影响(可以需要有轻微的协助)；(3)行为变化不能由其他严重疾病来解释；(4)不满足痴呆诊断标准，但可以和MCI并行诊断。此标准的特异性和灵敏性尚需要在实践中进一步验证。

除上述条目外，该兴趣研究组的报告也指出：一些NPS症状如亚综合征性抑郁、50岁之后出现的和年龄或者适应能力有关而非NPS或退行性疾病引起的人格改变等在该诊断中尚未明确，需要进一步研究。

5 MBI的治疗

MBI治疗和NPS的治疗相似，主要依据症状严重程度、频率、对功能的影响选择药物和(或)非药物治疗，病情较轻多采取非药物治疗，较重者常需采用非药物和药物联合治疗方案。非药物治疗作为痴呆患者NPS的一线治疗，如心理行为干预、合理饮食以及健康生活方式(如有氧运动)、认知训练、经颅磁刺激等，由于可以避免药物严重不良反应，推荐应用。药物治疗主要有选择性5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制类药物[26]、抗惊厥药物、抗精神病药物、胆碱酯酶抑制剂等；近期美金刚、盐酸哌甲酯也提示能提高NPI总分，但有较多的不良反应。

注：ISTAART：国际阿尔茨海默病协会研究与治疗组；AD：阿尔茨海默病；MCI：轻度认知障碍

综上所述，MBI在痴呆前和MCI中并不罕见，可能增加认知障碍发生及随后转化为痴呆的风险，需要重视其预警作用。MBI概念的提出和诊断标准的制定，结合认知评估、脑脊液生物标志物、AD 相关的神经影像学标记，可不断深化对痴呆的认识，提高诊疗水平。

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(本文编辑：时秋宽)

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.01-11

100012航空总医院神经内科 中国科学院北京转化医学研究院(刘春艳、邢岩)；中国医学科学院 北京协和医院神经科(李延峰)

邢岩，Email: drxingyan@163.com

R749.1+3；R742.8+9

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1006-2963(2017)01-0043-05

2016-11-30)