银屑病关节炎药物治疗进展

王子维，许阳，骆丹

（南京医科大学第一附属医院，南京210029）

银屑病关节炎药物治疗进展

王子维，许阳，骆丹

（南京医科大学第一附属医院，南京210029）

外阴硬化性苔藓；中药；他克莫司软膏

银屑病关节炎（Psoriatic arthritis，PsA）是一种银屑病相关的慢性进展性炎症性关节炎，发病率高。对于活动期PsA，理想的干预方法需同时考虑其皮肤和关节症状，应对两方面均有效。传统治疗方法在大部分患者中可取得较好疗效，但仍有部分顽固病例不能得以很好控制，遂更多新的治疗药物不断出现。本文将对PsA的治疗药物进行综述。

1 传统药物

治疗PsA常用的传统药物主要仍是用于治疗类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）的抗风湿药物（Disease-modifyingantirheumaticdrugs，DMARD），这是一类可减缓或阻止RA中免疫系统对关节的攻击、从而缓解疼痛和肿胀、并可能延缓或阻止关节损伤进展的药物的药物。主要包括以下药物。

1.1 非甾体类抗炎药（Non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）NSAIDs常用于PsA的药物包括环氧化酶（Cyclooxygenase，COX）COX-1、COX-2抑制剂，而COX-2抑制剂胃肠道不良反应较少而应用更多。有关于NSAIDs治疗PsA的随机对照试验显示，在4周的临床观察中，COX-2选择性抑制剂尼美舒利组和对照药物扑热息痛组相比，尼美舒利组的关节肿胀明显改善。每日使用COX-2抑制剂塞来昔布200 mg或400 mg共12周减轻关节症状的疗效较对照组明显增高，且安全性好。但需指出的是，虽然NSAIDs可以缓解关节痛及肿胀等，但不会改变PsA的病程，即不能阻止或者减缓关节损害的进展。

1.2 甲氨喋呤甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）是二氢叶酸还原酶的竞争性抑制剂，这种酶是四氢叶酸合成所需的。通过这种机制，MTX最终抑制DNA、RNA、胸苷酸和蛋白质的合成。目前FDA已批准MTX用于重症、难治性银屑病的治疗。

Kingsley等[1]比较了MTX组（每周口服15mg）与安慰剂组治疗PsA的疗效（Psoriatic Arthritis Response Criteria，PsARC），同时评估了疾病缓解初步标准20（the American College of Rheumatology 20%improvement，ACR20）和疾病活动评分（Disease Activity Scores，DAS）。发现2组患者症状虽均有改善，但2组在PsARC、ACR20、DAS方面差异并无统计学意义。虽然缺乏MTX治疗PsA的有效临床证据，但其常在单一治疗或生物制剂联合用药中作为一线用药[2]。Lie等[3]曾对MTX治疗1 280例RA患者和430例PsA患者的疗效进行了比较。在6个月的随访中，多数PsA和RA患者可获得改善，但与RA患者相比，PsA患者的改善并不明显。而接受与未接受MTX治疗的PsA患者差异并无统计学意义。MTX具有剂量限制性毒性的风险，有研究显示MTX治疗2年后血液中药物残留率高，PsA患者MTX残留率高达65%。可能的不良反应包括骨髓抑制、肺炎、肾毒性和肝毒性等。

1.3 来氟米特来氟米特是一种嘧啶合成抑制剂，能够抑制T细胞的活化与增殖。其已被欧洲药品管理局批准用于治疗PsA。在为期24周的随机对照试验中，来氟米特可明显改善186例患者的PsAARC、关节肿胀评分和生活质量指数。在最近一项随机双盲对照临床试验中，190例同时具有银屑病皮疹及关节症状患者经来氟米特治疗24周，其皮肤和关节症状均较安慰剂组得到较好改善。来氟米特主要的临床不良反应有胃肠道反应、肝酶升高、白细胞减少等。

1.4 环孢素AFDA已批准环孢素A用于治疗重度难治性银屑病。3个随机对照试验也证实环孢素A治疗PsA是安全的，但显效慢，潜在的不良反应如肾毒性、高血压等也限制了其应用[4]。

1.5 硫唑嘌呤目前已被FDA批准用于移植术后免疫抑制和类风湿性关节炎的治疗。一项6个月的随机试验显示硫唑嘌呤对银屑病关节炎患者皮肤和关节症状均有改善作用。硫唑嘌呤的不良反应包括骨髓抑制、胃肠道反应及肝毒性等。

1.6 羟氯喹羟氯喹等抗疟药物也已被批准用于治疗类风湿关节炎，但其不经常用于治疗PsA，可能因其可能会导致银屑病的病情恶化或爆发相关[5]。然而，一项32例病人的病例对照研究并未显示羟氯喹治疗银屑病较安慰剂组风险增大。所以仍需进一步观察。

1.7 糖皮质激素口服糖皮质激素对治疗类风湿性关节炎是经典治疗方案，但由于会加剧银屑病皮疹，一般不用于治疗PsA。除了有增加银屑病爆发的风险，还有诱导脓疱型及红皮型等重型银屑病的危险。因此现在仍没有临床试验数据支持使用糖皮质激素来治疗PsA。

2 生物制剂

2.1 抗肿瘤坏死因子制剂（Anti-TNF agents，TNF）TNF在银屑病、PsA等慢性炎症性疾病中起到重要作用。目前，多种TNF抑制剂可供选择。3种最常用的生物抗肿瘤坏死因子药物是依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗。

2.1.1 依那西普依那西普是一种由人类TNFR2二聚体与IgG1的部分Fc相融合组成的基因工程蛋白。它与TNF三聚体单一结合，使得依那西普与TNF 1∶1结合。另外，依那西普可以结合并抑制其它肿瘤坏死因子受体配体如淋巴毒素家族，而后者在慢性炎症性关节炎中发挥着重要作用。在2002年依那西普获FDA批准用于治疗PsA。一项随机对照试验显示在205例PsA病人中，给予依那西普2次/周，25 mg/次，12周后较MTX组（1次/周，10 mg/次）获得了显著改善（59%vs.15%）[6]。随后141例患者（依那西普70例与MTX组71例）完成了为期48周的肌注依那西普2次/周，25 mg/次的开放性实验，所有参与者的关节影像学显示均较基线好转。依那西普组显示PsA影像学进展得到显著抑制。

Sterry等[7]对752例中度至重度银屑病以及PsA病程超过12周的患者进行了不同剂量依那西普治疗PsA的疗效观察，1组采用剂量为50 mg，1次/周；另1组为50 mg，2次/周。研究发现，在改善银屑病皮疹方面，2次/周的疗效优于1次/周，但对于关节症状、疗效差异无统计学意义。同时他们进行了为期12周的依那西普50 mg，1次/周和60 mg，2次/周的对照试验，结果同样显示2组间在改善关节症状上差异无统计学意义。

2.1.2 英夫利昔单抗英夫利昔单抗是一种人鼠嵌合型IgG1抗TNF单克隆抗体。在2005年英夫利昔单抗被FDA批准用于治疗PsA。在一项16周的试验中，104例患者随机分配为2组，在0，2，6，14周使用英夫利昔单抗5 mg/kg与使用安慰剂相对比，最终英夫利昔单抗组65%达到ACR20，而对照组仅有10%，同时ACR 50（46%vs.0%）和ACR70（29%vs.0%）比较差异有统计学意义[8]。在另一项24周治疗PsA随机对照研究中，将200例患者进行随机分配，在第0，2，6，14及22周使用英夫利昔单抗5 mg/kg与安慰剂组进行对比。在14周时，英夫利昔单抗组的ACR达到58%，同时77%患者的PsA获得改善，安慰剂组仅有27%[9]。

2.1.3 阿达木单抗阿达木单抗是完全人源化的IgG1单克隆抗体。诸多研究显示阿达木单抗可有效治疗PsA。1个多中心随机对照试验评估了阿达木单抗治疗100例曾使用抗风湿药物24周以上但疗效不佳的PsA患者。实验组中39%的患者在第12周即达到ACR20，而安慰剂组仅有16%，差异有统计学意义（P<0.012）。随后2组患者均使用阿达木单抗，实验组有65%患者在第24周达到ACR20，与安慰剂组的57%差异有统计学意义[10]。

在一项长达12个月的前瞻性临床试验中，对阿达木单抗（每2周40 mg）、环孢霉素A[2.5 mg/（kg·d）]以及两种药物联合使用的疗效进行了比较。实验结果显示，联合组95%患者达到ACR20，环孢霉素组65%达到ACR20，较联合组差异有统计学意义（P< 0.0003），阿达木单抗组为85%，差异无统计学意义[11]。

2.2 IL-12/23抑制剂较多研究显示银屑病皮损中过度表达IL-12、IL-17和IL-23。IL-23是Th17细胞分泌IL-17所必需的。Th17 T细胞在多种炎症性疾病包括银屑病、PsA和强直性脊柱炎中具有重要作用[12]。

丁丙诺啡是一种抗IL-12/23单克隆抗体，在治疗中重度银屑病中展现了其有效性。在随机双盲对照交叉试验中，使用丁丙诺啡治疗PsA可有效改善关节炎症状，同时对皮肤症状、肠黏膜炎等均有显著改善，但需要用比治疗银屑病皮肤表现更高的剂量[13]。另一项随机对照试验显示615例PsA患者在第0周、第4周、后每12周接受丁丙诺啡45 mg、90mg或安慰剂的治疗后，在第24周，ACR20分别为42.4%、49.5%和22.8%。24周内，多数丁丙诺啡组患者达到ACR 50/70[14]。

2.3 IL-17拮抗剂IL-17是一种促炎细胞因子，在银屑病和PsA发病机制中起到关键作用。在PsA中IL-17A可通过直接激活破骨细胞前体从而诱导病理性骨吸收。此外，IL-17基因突变能够诱导包括表皮增生、角化不全和形成Munro微脓肿等皮肤病理表现。因此IL-17通路已然是药物开发研究的目标。现主要研究的生物制剂包括苏金单抗、brodalmab和伊克珠单抗。

研究报道苏金单抗、broadalumab和伊克珠单抗对银屑病疗效显著，在2015年苏金单抗率先被FDA批准治疗银屑病，次年被批准治疗PsA[15-16]。近年另两种生物制剂均在进行PsA治疗的Ⅲ期试验阶段[17-18]。然而，在美国因服用brodalumab的患者中观察到有自杀倾向，而导致相关试验全部停止。

2.4 磷酸二酯酶（Phosphodiesterase，PDE）4抑制剂阿普斯特是一种口服的PDE4抑制剂，2014年获FDA批准用于PsA治疗。PDE4为一种PDE亚型，主要存在于免疫细胞中如单核细胞、T细胞和中性粒细胞等。cAMP是细胞内信号转导重要的第二信使，参与细胞增殖、细胞凋亡和炎症反应的多个过程，而PDE家族参与cAMP的水解，阿普斯特通过抑制PDE4，从而阻断免疫细胞内cAMP的降解，最终降低银屑病和PsA的炎症反应。

在24周的临床试验中，PsA患者口服阿普斯特20 mg，2次/d，有20%获得ACR20，30 mg/次，2次/d，有40%达到ACR20，较安慰剂组差异有统计学意义。505例活动期PsA患者接受阿普斯特治疗，在第16周，20 mg/次口服，2次/d，组中29.4%的患者达到ACR20，30 mg/次，2次/d，组有42.8%，均显示其在治疗PsA方面具有重要意义。

3 新兴治疗选择

3.1 Janus激酶（JAK）抑制剂JAK属于细胞内非受体酪氨酸激酶家族，它通过JAK-STAT信号传导途径将细胞表面因子介导的信号传导到细胞内部[19]。多种促炎细胞因子受体如IL-21利用JAKSTAT信号转导途径发挥作用，JAK是T细胞的激活所必需的，所以JAK抑制剂可参与干扰银屑病和PsA免疫应答。

托法替尼是一种口服的小分子JAK1和JAK3抑制剂，在美国已被批准在对传统药物无反应的RA患者中使用。在Ⅰ期的随机双盲试验中显示口服托法替尼治疗银屑病有效。在Ⅱ期12周的随机对照中，口服托法替尼（2、5和15 mg/次，2次/d）也显示对中重度斑块状银屑病有效[20]。该药物耐受良好，但可能会导致中性粒细胞计数的减少、血红蛋白和脂蛋白水平的增加。目前Ⅲ期研究正在中重度斑块状银屑病患者中进行。到目前为止，虽然没有相关数据显示可用于PsA，但值得进一步评估。

3.2 选择性T细胞共刺激调节剂阿巴西普是一种重组人融合蛋白，可与抗原提呈细胞（APC）表面的CD80/86结合，APC会将抗原提呈给T细胞。阿巴西普结合CD80/86后可阻断T细胞表面的CD28与其结合。它是一种T细胞活化共刺激信号通路调节剂，也属RA治疗用生物制剂的一种。作为共刺激信号，CD28有助于诱导T细胞活化。因此，阿巴西普通过阻断这一重要的共刺激信号从而抑制了T细胞活化。阿巴西普已被证实可治疗银屑病，在PsA的Ⅱ期试验中，48%接受阿巴西普的患者使用10 mg/kg每个月静脉注射1次，在第169天可达到ACR20，而对照组仅为19%（P≤0.006）[21]。阿巴西普一般耐受良好，主要不良反应是感染可能。但有体外试验证明其可加快动脉粥样硬化的进程，目前仅有一项研究指出，接受阿巴西普治疗的RA患者动脉硬化程度加重，其不良反应值得进一步探究。

3.3 神经生长因子拮抗剂研究表明银屑病关节炎和类风湿关节炎患者的滑膜液体中神经生长因子（Nerve growth factor，NGF）水平较高。传统中笔者将它作为靶神经元维持和存活的重要蛋白，现已发现NGF是活化T细胞的促活因子。现可在PsA和RA患者的关节中分离出表达NGF高亲和力受体TrkA，这是其在炎症性关节炎发病机制中发挥作用的重要证据。因此，作用于NGF或其受体可能在治疗银屑病和PsA中有效。研究显示使用高亲和力NGF受体拮抗剂K252a治疗银屑病小鼠模型可以改善银屑病症状。目前神经生长因子及其受体靶向治疗是银屑病和PsA的研究方向。

综上所述，PsA治疗药物除传统药物外，尚有诸多生物制剂如依那西普、英夫利昔单抗等，近年来的新治疗靶点也在不断涌现，为PsA治疗提供了更好的方法。

[1]Kingsley GH,Kowalczyk A,Taylor H,et al.A randomized placebocontrolled trial of methotrexate in psoriatic arthritis[J].Rheumatol（Oxford）,2012,51:1368-1377.

[2]Huynh D,Kavanaugh A.Psoriatic arthritis:current therapy and future approaches[J].Rheumatol（Oxford）,2015,54:20-28.

[3]Lie E,van der Heijde D,Uhlig T,et al.Effectiveness and retentionrates of methotrexate in psoriatic arthritis in comparison with methotrexate-treated patients with rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis,2010,69:671-677.

[4]Menter A,Korman NJ,Elmets CA,et al.Guidelines of care for the managementofpsoriasisandpsoriaticarthritis:section4. Guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with traditional systemic agents[J].J Am Acad Dermatol,2009,61: 451-485.

[5]Gravani A,Gaitanis G,Zioga A,et al.Synthetic antimalarial drugs and the triggering of psoriasis-do we need disease-specific guidelines for the management of patients with psoriasis at risk of malaria [J].Int J Dermatol,2014,2:327-330.

[6]Mease PJ,Kivitz AJ,Burch FX,et al.Etanercept treatment of psoriatic arthritis:safety,efficacy,and effect on disease progression [J].Arthritis Rheum,2004,50:2264-2272.

[7]Sterry W,Ortonne JP,Kirkham B,et al.Comparison of two etanercept regimens for treatment of psoriasis and psoriatic arthritis: PRESTA randomised double blind multicentre trial[J].BMJ,2010, 340:147.

[8]Antoni CE,Kavanaugh A,Kirkham B,et al.Sustained benefits of infliximab therapy for dermatologic and articular manifestations of psoriatic arthritis:results from the infliximab multinational psoriatic arthritis controlled trial(IMPACT)[J].Arthritis Rheum,2005,52: 1227-1236.

[9]Antoni C,Krueger GG,de Vlam K,et al.Infliximab improves signs and symptoms of psoriatic arthritis:results of the IMPACT 2 trial[J]. Ann Rheum Dis,2005,64:1150-1157.

[10]Genovese MC,Mease PJ,Thomson GT,et al.Safety and efficacy of adalimumab in treatment of patients with psoriatic arthritis who had failed disease modifying antirheumatic drug therapy[J].J Rheumatol, 2007,34:1040-1050.

[11]Karanikolas GN,Koukli EM,Katsalira A,et al.Adalimumab or cyclosporine as monotherapy and in combination in severe psoriatic arthritis:results from a prospective 12-month nonrandomized unblinded clinical trial[J].J Rheumatol,2011,38:2466-2474.

[12]Leipe J,Grunke M,Dechant C,et al.Role of Th17 cells in human autoimmune arthritis[J].Arthritis Rheum,2010,62:2876-2885.

[13]Gottlieb A,Menter A,Mendelsohn A,et al.Ustekinumab,a human interleukin 12/23 monoclonal antibody,for psoriatic arthritis: randomised,double-blind,placebo-controlled,crossover trial[J]. Lancet,2009,373:633-640.

[14]Mcinnes IB,Kavanaugh A,Gottlieb AB,et al.Efficacy and safety of ustekinumab in patients with active psoriatic arthritis:1 year results of the phase 3,multicentre,double-blind,placebo-controlled PSUMMIT 1 trial[J].Lancet,2013,382:780-789.

[15]Langley RG,Elewski BE,Lebwohl M,et al.Secukinumab in plaque psoriasis--results of two phase 3 trials[J].N Engl J Med,2014,371: 326-338.

[16]Gordon KB,Leonardi CL,Lebwohl M,et al.A 52-week,open-label study of the efficacy and safety of ixekizumab,an anti-interleukin-17A monoclonal antibody[J].J Am Acad Dermatol,2014,71:1176-1182.

[17]Mcinnes IB,Sieper J,Braun J,et al.Efficacy and safety of secukinumab,a fully human anti-interleukin-17A monoclonal antibody,in patients with moderate-to-severe psoriatic arthritis:a 24-week,randomised,double-blind,placebo-controlled,phase II proof-of-concept trial[J].Ann Rheum Dis,2014,73:349-356.

[18]Mease PJ,Genovese MC,Greenwald MW,et al.Brodalumab,an anti-IL17RA monoclonal antibody,in psoriatic arthritis[J].N Engl J Med,2014,370:2295-2306.

[19]Strand V,Lee EB,Fleischmann R,et al.Tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis:patient-reported outcomes from the randomised phaseⅢORAL Start trial[J].RMD Open,2016,2: e000 308.

[20]Boy MG,Wang C,Wilkinson BE,et al.Double-blind,placebocontrolled,dose-escalation study to evaluate the pharmacologic effect of CP-690,550 in patients with psoriasis[J].Investig Dermatol, 2009,129:2299-2302.

[21]Mease P,Genovese MC,Gladstein G,et al.Abatacept in the treatment of patients with psoriatic arthritis:results of a six-month, multicenter,randomized,double-blind,placebo-controlled,phaseⅡtrial[J].Arthritis Rheum,2011,63:939-948.

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1672－0709（2017）02-0177－04

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骆丹，E-mail:daniluo2005@163.com