长链非编码RNA在胃癌上皮间质转化中的研究进展

2017-01-12沈孝坤陈小兵

肿瘤基础与临床 2017年2期

曹亮，沈孝坤，陈小兵

(1.郑州大学第二附属医院，河南郑州 450014；2.温州大学附属浙江省台州医院，浙江台州 317000；3.河南省肿瘤医院、郑州大学附属肿瘤医院消化内科，河南郑州 450008)

曹亮1,3，沈孝坤2，陈小兵3

胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一，在我国其发病率仅次于肺癌。每年约有17万人死于胃癌。肿瘤转移是多步骤多分子参与的过程。上皮细胞向间充质细胞转化(EMT)是激发肿瘤细胞转移的关键。确认参与EMT转化的关键分子，理解EMT形成机制是积极预防肿瘤转移，提高晚期恶性肿瘤治疗方法的重要研究方向。近年来，随着基因测序技术的不断进步，人类基因中发现越来越多非编码RNA与恶性肿瘤的形成、侵袭及转移密切相关，非编码RNA中的长链非编码RNA(lncRNA)得到了广泛关注。LncRNAs在胃癌进展及转移中同样发挥着有力的调控作用。本文专注于分析与胃癌EMT相关的lncRNAs，这些lncRNA通过影响蛋白降解，转录控制以及调控miRNA以促进EMT发生,从而介导肿瘤的转移。基于目前研究基础，真正阐明lncRNA与胃癌转移的机制还有很多未知，需要进一步去发现。

长链非编码RNA；上皮间质转化；胃癌

胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一，在我国其发病率仅次于肺癌。每年约有17万人死于胃癌[1]。胃癌在我国发病率及死亡率均高于世界平均水平，并且中青年的发病率逐年上升。大多胃癌患者发现时已是晚期，胃癌的侵袭与转移是导致患者治疗失败和死亡的主要原因。尽管研究证实环境因素和大量基因损伤促进胃癌进展，但是胃癌的具体病理学机制仍存在很多未知。转移是个复杂的过程，异常增殖是肿瘤发生的必要条件，改变肿瘤细胞的运动性及接触性是肿瘤细胞在体内扩散的关键[2]。

上皮间质转化(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)是内皮来源肿瘤细胞的细胞内皮黏附因子减少，收缩细胞骨架的蛋白增多，从而使细胞形态向间质细胞转化，使上皮细胞与基底膜脱离，从而为肿瘤细胞的迁移做好了准备[3-4]。当然，迁移的过程需要很多酶的参与，并且其表达上调，同时需要抑制细胞的“失巢效应”才能够完成[5]。既往对EMT的研究大多停留在蛋白水平，随着基因测序技术的不断进步，发现既往被认为是“垃圾”的非编码RNA在肿瘤细胞的转移过程中发挥了重要的功能[6]。

长链非编码RNA(long non-coding RNA，lncRNA)作为非编码RNA家族重要成员之一，已成为大家关注的焦点。2%左右的RNA为蛋白编码RNA[7]。本文着重研究与胃癌相关的lncRNA。LncRNA长度介于200 nt～10 kb。目前发现的lncRNA有5种：基因间的lncRNA、内含子lncRNA、正义与反义lncRNA、假基因及逆转录转座子[8]。很多证据表明lncRNA不仅影响着正常细胞的分化、生长等生物学行为，在正常的生命过程中发挥重要作用，而且在肿瘤的发生、侵袭及转移中亦扮演着重要角色[9]。LncRNA在正常组织与肿瘤组织中表达水平有差异。有些lncRNA在肿瘤组织中呈现高表达，功能类似于抑癌基因，比如LET、MEG3[10-11]。一些lncRNA在肿瘤组织中呈现低表达，功能上呈促癌基因的作用，比如HOTAIR、MALAT-1[12-13]。由于肿瘤的高度异质性，还有些lncRNA在不同种类肿瘤中表达不同，相应的也发挥不同的作用，比如BANCR在黑色素瘤组织中的表达明显高于正常组织，而在肺癌组织中的表达明显下调，低于其周围正常组织[14]。

与肿瘤EMT、侵袭及转移相关的lncRNA作用机制包括[15]：1)表观遗传调控及染色质修改；2)转录控制；3)剪切控制；4)ceRNA/mRNA黏附；5)通过miRNA 海绵作用调控mRNA稳定性；6)调节蛋白翻译；7)调节蛋白降解及蛋白稳定性。但是lncRNA与胃癌的EMT转化精确的调控机制以及lncRNA发挥关键性作用的方式尚未完全阐明。本文着重总结对肿瘤细胞转移机制的研究成果，希望为我们在进一步寻找可能发生胃癌转移的生物标志物以及胃癌细胞转移的具体分子调控机制提供方向。

2 与EMT相关lncRNA在胃癌组织中的表达异常

2.1 与EMT相关在胃癌组织中表达增高的lncRNA

2.1.1 H19 H19位于11p15.5染色体，长度为2.3 kb。H19在胃癌细胞系及胃癌组织中均呈现高表达[16]。Zhang等[17]发现H19与p53相关联，参与p53失活，抑制肿瘤细胞凋亡。H19是miR-675的前驱基因，通过间接靶向调控miR-675而扮演癌基因的角色。miR-675在胃癌细胞上的靶点为肿瘤抑制基因RUNX1。H19通过调控miR-675间接控制RUNX1基因，形成H19/miR-675/RUNX1通路轴在胃癌细胞生长中起到重要作用[18]。Park等[19]研究发现miR-141抑制ZEB1，上调E-cadherin，在EMT进展中扮演重要角色。有研究发现H19与miR-141在胃癌细胞系中存在串话机制。他们首先预测miR-141可能在H19上的结合位点，然后克隆出这段预测靶点的基因序列，并且用荧光素酶标记，结果显示，miR-141抑制荧光素酶的活性，如果使假定的靶点基因突变，则miR-141降低了对荧光素酶的反应，继而证实miR-141特异性的绑定lncRNA H19，抑制H19对胃癌细胞繁殖及侵袭的促进。另外，还有研究发现如果miR-141过表达，则ZEB1表达则下降，然而，H19过表达则可以诱发ZEB1。进一步同时转染miR-141及H19质粒，显示miR-141抑制H19诱导的ZEB1，H19通过调控miR-141的靶基因ZEB1来反作用于miR-141[20]。

2.1.2 HOTAIR HOTAIR位于HOX基因组，由HOXC位点转录，但不影响HOXC mRNA及蛋白水平，HOTAIR趋使核心蛋白复合体至HOXD位点，激活基因表达并且驱动肿瘤细胞转移[21]。HOTAIR在乳腺癌、结直肠癌、肝癌以及胃癌组织中呈现出上升表达，并且与肿瘤的侵袭、转移以及不良预后密切相关[21-23]。

2.1.3 HULC 肝癌高表达因子(HULC)位于6p24.3染色体上[24]。HULC在肝癌组织中高表达，有意思的是HULC在直肠癌肝脏转移灶高表达，而不是直肠癌原发部位。在胃癌细胞系SGC7901、BGC823及AGS均发现HULC高表达[25]。进一步发现与周围正常胃组织相比，在胃癌组织中HULC呈现明显高表达，并且在胃癌淋巴转移灶及远处转移灶均有高HULC的表达。细胞实验中如果敲除HULC不仅可以抑制胃癌细胞复制，还可以逆转胃癌细胞的侵袭及EMT表象，由此首次揭示出HULC与胃癌EMT呈正相关[26]。在胃癌细胞系HULC通过调控E-cadherin及vimentin达到部分调控EMT进展的目的。这个调控机制还有待于进一步研究。HULC的功能特点类似于miRNA，可能是通过分子诱饵，或miRNA海绵作用清除miR-372，而miR-372能够转录抑制cAMP反应元件组合蛋白(CREB)的一种激酶，一旦CREB被激活则可以促进HULC的转录[27]。

2.1.4 CCAT1 人类结肠癌相关转移因子-1(CCAT1)在胃癌组织中表达高于正常胃组织，对肿瘤进展及转移起到调控作用。其上游是C-myc，可以促进CCAT1高表达，相反，敲除后则抑制CCAT1的表达。CCAT1通过转录控制形成EMT转化。CCAT1高表达与胃癌的预后不良相关，也许可以成为胃癌靶向治疗的新靶点[28]。

2.1.5 CCAT2 CCAT2在乳腺癌、肺癌以及胃癌组织中表达高于周围正常组织，CCAT2高表达促进细胞迁移，也与肿瘤的进展以及转移密切相关，统计发现其高表达与患者不良预后有关[29]。WNT信号通路通过抑制糖原合成酶激酶介导的磷酸化作用以及抑制细胞中的β-catenin降解，通过转录控制诱发EMT转化。CCAT2与TCF7L2相互作用增强WNT信号活性，从而促进EMT进展[30]。

2.1.6 其他其他在胃癌组织高表达的lncRNA还包括以下几种：GAPLINC：在胃癌组织中表达明显高于正常胃组织，CD44是跨膜表面糖蛋白，主要参与肿瘤细胞与宿主基质的黏附，在肿瘤侵袭转移中起到促进作用。GAPLINC通过调控依赖CD44的肿瘤细胞来促进EMT转化[31]。LNCRNA-ATB：TGF-β激活ATB的活性，而ATB则竞争性结合miR-200c，并且上调了ZEB1以及ZNF-217的水平，通过调控mRNA促进肿瘤细胞EMT转化[32]。RUNX1-IT1：在胃癌转移淋巴结中呈现高表达。参与了胃癌细胞EMT转化，侵袭及转移，具体机制还有待进一步研究[33]。尿路上皮癌相关抗原1(UCA1)：位于19p13.12染色体，在胃癌组织中高表达，UCA1上调p18/HBx进而促肿瘤细胞生长复制[34]。

2.2 与EMT相关在胃癌组织中表达降低的lncRNA

2.2.1 LET LET在肝癌、肺癌、结直肠癌以及胃癌的癌旁组织中的表达量低于正常组织[35-36]，是胃癌、膀胱癌的独立预后因素。敲除LET可以促进肝癌细胞侵袭与转移[35]。已经明确低氧是诱导肿瘤发生EMT及转移的一个关键性事件。LET基因调控EMT作用依赖于影响缺氧诱导因子-1α(HIF1α)基因的表达。LET特异性结合NF90，使NF90降解，而NF90可以正调控HIF1α，也就是LET间接的调控HIF1α的转录。反之亦然，高表达HIF1α可以调控HDAC3,达到抑制LET基因表达的目的[37]。

2.2.2 MEG3 MEG3在多种恶性肿瘤中呈低表达水平，过表达可以抑制肿瘤细胞系的增殖，证明了MEG3具有抑癌基因的作用[38]。MEG3的表达可以降低转移、侵袭及细胞生长和肿瘤生长[39]。MEG3与EZH2竞争相同下游通路靶点并且通过介导DNA-RNA三链结构调节TGFβ通路参与EMT。MEG3能激活依赖与非依赖P53通路的活性而发挥作用，而P53与EMT密切相关，通过β-catenin信号通路发挥对EMT的调控作用。MEG3在胃癌细胞中发挥了与癌基因miR-181的竞争性内源性作用。另外，MEG3与miRNA之间也存在着串话。比如，沉默miR-148a可以增加DNMT1的表达，导致MEG3的异常甲基化而抑制MEG3的表达水平,从而促进胃癌细胞繁殖[40]。

2.3 其他lncRNA

2.3.1 BANCR BANCR是一个长度为693 bp的lncRNA，位于第9号染色体，在黑色素瘤、结直肠癌、甲状腺癌以及胃癌组织中过表达，在体外和体内实验均证实黑色素瘤中如果敲除BANCR可以抑制肿瘤的生长[41]。然而， BANCR在肺癌中表达低于其周围正常组织，敲除该基因可以促进肿瘤的生长及转移[42]。经过对比，发现BANCR在胃癌组织中的表达高于正常胃组织，BANCR的表达与不良预后及肿瘤侵袭及转移呈现正相关[43]。

2.3.2 SPRY4-IT1 SPRY4-IT1位于5q31.3基因，长度为687 nt。黑色素瘤、肺癌以及食管癌组织中SPRY4-IT1均呈现高表达[44]。敲除该基因可以导致细胞生长抑制以及促进细胞凋亡发生。相反的，在非小细胞肺癌组织中该基因呈现出低表达，类似于抑癌基因的作用[45]。目前SPRY4-IT1在胃癌细胞及组织中的表达水平有争议。Xie等[46]发现SPRY4-IT1在胃癌组织中呈低表达特点，然而，Peng等[47]发现SPRY4-IT1在胃癌组织中的表达水平是上升的。Xie等[46]发现SPRY4-IT1水平的上升，在细胞系SGC7901及BGC823中阻碍肿瘤细胞转移及侵袭。然而，敲除SPRY4-IT1则起到促进发展的作用。这在胃癌模型小鼠实验得出相同的结果，SPRY4-IT1的升高可以抑制胃癌转移。就其理论依据，过表达SPRY4-IT1可以增加E-cadhern表达，降低Vimentin表达，敲除SPRY4-IT1则得到相反的结果。有意思的是，Peng等[47]得出的结论刚好相反，他们发现SPRY4-IT1表达水平的降低可以促进胃癌侵袭及转移，促进EMT转化，而且还发现在胃癌细胞系及胃癌组织中SPRY4-IT1抑制cyclin D1、基质金属蛋白酶(MMP2)及MMP9的下调。cyclin D1参与细胞生长周期的调控，MMPs参与多种肿瘤生物学行为，特别是血管调节和肿瘤细胞转移[48]。SPRY4-IT1通过调节cyclin D1、MMP-2及MMP-9控制胃癌细胞侵袭及转移。因此，需要更多的实验来明确胃癌EMT中lncRNA的精确作用机制。

3 小结

越来越多的研究开始针对lncRNA在肿瘤中的功能进行了研究，lncRNA不再被视为“垃圾”或“噪音”成份。不可否认，相比miRNA来说，对于lncRNA生物学行为的了解还属于初级阶段。肿瘤的EMT、侵袭及转移机制非常复杂，是细胞内多个分子多个环节失调的结果，导致我们至今仍有很多谜团无法揭开。本文着重总结lncRNA在胃癌EMT中的重要生物学行为，然而只有几个lncRNAs进行了详细的细胞系及胃癌小鼠模型研究。到底EMT转化过程中lncRNA在人体内如何串话，如何受到其他基因的调控，如何确定到底哪些基因和分子参与其中，这些基因又是如何发挥作用的，都是尚待解决的难题。总之，目前的研究为理解lncRNA在胃癌转移中所起的功能提供了新的研究思路，我们期待更好的技术与研究工具来挖掘和分析lncRNA的功能特点，更深入了解lncRNA与胃癌发生、EMT以及肿瘤转移的关系。发现与胃癌特异相关的lncRNA，用来帮助临床早期发现、诊断和治疗胃癌，更希望能够通过lncRNA找到治愈晚期转移性胃癌的方法。

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国家自然科学基金资助项目(编号：81472714)；河南省医学科技公关计划重点项目(编号：201502027)

曹亮(1976-)，女，博士在读，主治医师，主要从事消化道肿瘤研究。

沈孝坤(1983-)，男，博士，教授，研究员，主要从事消化道肿瘤研究。E-mail: shenven@126.com 陈小兵(1972-)，男，博士，主任医师，博士生导师，主要从事肿瘤内科临床、教学、科研工作。E-mail：2290773710@qq.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2017.02.031

R735.2；R730.23

1673-5412(2017)02-0176-05

2016-12-30)