胃肝样腺癌研究进展

关露露,赵青芳,陈小兵

(郑州大学附属肿瘤医院消化内科，河南 郑州 450003)

胃肝样腺癌研究进展

关露露,赵青芳,陈小兵

(郑州大学附属肿瘤医院消化内科，河南 郑州 450003)

胃肝样腺癌(HAS)是发生于胃黏膜的具有独特的临床病理特征的一种罕见胃癌亚型。目前缺乏诊断和治疗标准，且预后较差，对HAS的研究对于指导临床治疗具有重要意义。本文就HAS的临床特点、病理特征、血清肿瘤标志物在诊断中的价值、临床治疗方案及其预后等总结分析。

胃肝样腺癌;甲胎蛋白;肿瘤标志物;诊断；治疗

胃肝样腺癌(hepatoid adenocarcinoma of stomach，HAS)是一种发生于胃黏膜的具有腺体样和肝细胞样分化的胃癌亚型，临床不常见，具有高度恶性、侵袭力强、易肝转移和预后差的特征。在人类胚胎发育的过程中，胃和肝均起源于内胚层，是原始前肠衍化物，组织发生关系非常密切。在胃组织分化过程中，各种因素诱导使分化过程出现异常，一些胃癌细胞可能向胚胎早期的肝细胞方向分化，进而形成HAS[1]。这些肿瘤细胞便具有了类似于肝细胞癌一样的分泌功能，可以产生甲胎蛋白(AFP)、α1-抗胰蛋白酶(α1-AAT)和α1-抗糜蛋白酶(α1-ACT)。除此之外，HAS还可出现神经内分泌分化现象:分泌醛固酮，免疫组化表达胎盘碱性磷酸酶和人绒毛膜促性腺激素，表达突触素、嗜铬素A[2]。根据AFP的免疫组化结果可将HAS分为AFP阳性和AFP阴性2种类型。HAS发病率低,国外有学者报道占同期胃癌的0.17%～0.73%,我国报道占同期胃癌的0.37%～0.73%,结果较为一致。

1 临床特点

2 病理特征

在病理学上，HAS发生于胃黏膜腺体，病灶通常由2个不同但密切相关的腺癌样分化区和肝细胞癌样分化区组成。前者多为低分化、低-中分化管状腺样分化，部分可呈乳头状腺样分化；后者表现出肝细胞癌样分化。在显微镜下，肿瘤细胞大，具有丰富的细胞质，核呈圆形或卵形。细胞质呈淡红染色，可观察到核仁和有丝分裂纺锤体。少数肿瘤细胞(透明和嗜酸性多边形细胞)形成髓质或条索状结构。这些细胞被少量纤维组织和丰富的血液供应分开，存在逐渐移形或重叠过程。细胞之间可见嗜酸性玻璃样PAS阳性小体。肿瘤细胞可以表现为不同程度的肝细胞样分化，其特征为脂肪变性或分泌胆汁。电子显微镜下，可以在肿瘤细胞之间观察到毛细管胆管结构[3]。HAS患者多有脉管内癌栓形成，并具有嗜血管特征[4]。

HAS的免疫组化染色特点：1)AFP、CEA、α1-AAT、α1-ACT、人类婆罗双树样基因-4阳性。AFP阳性反应物质常位于细胞质，以肝细胞癌样分化区表达为主。CEA阳性反应物质主要位于细胞膜及部分细胞质内，以腺癌区表达为主。α1-AAT、α1-ACT主要在肝细胞癌样分化区的肿瘤细胞内表达[4]。α1-AAT 和α1-ACT 的本质是蛋白酶，其既可以抑制淋巴细胞与植物凝素的正常反应，又可以抑制由蛋白酶参与其中的效应T细胞介导的肿瘤细胞杀伤作用，抗凝血及抑制纤维蛋白活性，这些因素可增强HAS的侵袭性，使其容易向肝脏以及其他腹腔内脏器转移[5]；2)磷脂酞肌醇蛋白聚糖3(glypican-3，GPC-3)在肝细胞癌样分化区表达呈阳性，其特异性较AFP、HepParl高。GPC-3是一种锚定于细胞膜表面的硫酸乙酞肝素蛋白聚糖，即使结构遭到破坏，也不影响其免疫组化检查结果；3)CK19在肝细胞癌样分化区多呈阳性，但缺乏特异性；4)少数病例可表达CK7、CK20、CK8/CKl8、CDX-2，均无明显特异性[6]；5)肿瘤细胞Ki-67增殖指数为30%～80%[6]；6) HepParl可呈阴性，MOC31可呈阳性。

3 血清肿瘤标志物

血清肿瘤标志物检测简单易行，已经成为筛查肿瘤的常用临床方法。然而，胃癌却没有特异的肿瘤标志物。肿瘤标志物如AFP、癌胚抗原(CEA)、癌抗原125(CA125)和CA19-9已被广泛用于不同类型恶性肿瘤的诊断，例如肝癌、 结直肠癌和胰腺癌。然而，当这些标志物单独用于诊断胃癌时，结果却表现不一[7-9]。有研究[10]报道，AFP、CEA、CA125和CA19-9在胃癌诊断中的敏感性分别为4.7%～20.8%，联合检测时敏感性增加至40.3%。晚期胃癌血清肿瘤标志物阳性率高于早期胃癌。然而，不同分化程度的胃癌血清肿瘤标志物的阳性相近[10]。血清AFP检测对此类肿瘤的早发现、早诊断以及对患者的疗效监控、预测肿瘤复发与转移均有重要临床意义。另外，胃窦部病变患者的血清AFP水平显着高于非胃窦部病变患者(P=0.001)[11]。无转移灶存在时，行胃癌根治术后大部分HAS患者血清AFP会降低；术后血清AFP水平持续升高提示有残留或转移灶的存在。Liu等[1]研究发现，34例HAS患者在根治性切除术后，血清AFP降至正常水平，31例出现术后肝转移的患者，其血清AFP再次升高至异常范围。无转移或肝转移患者的血清AFP水平显着低于有转移或肝转移患者(P<0.001)，并且其生存时间更长(P< 0.001或=0.001)[11]。血清AFP水平> 300 ng·mL-1的患者，其1、3、5 a生存率分别为15.4%、7.7%和0.0%；血清AFP水平为20～300 ng·mL-1的患者，其1、3、5 、10 a生存率分别为46.7%、28.9%、17.8%和13.3%[12]。

4 临床治疗

HAS没有标准的治疗方案，其主要治疗方式基于胃腺癌，临床治疗原则是以手术切除为主、全身化疗和局部介入治疗为辅的综合治疗方案。

4.1 外科治疗 临床根治性手术切除是延长患者生存时间、改善生活质量的最好治疗方法[13]。即使出现肝转移，手术治疗仍有积极的意义。Zhang等[14]研究发现根治性切除可以延长患者生存时间，但评判预后的关键指标是手术切除是否彻底。病灶无法完整切除或手术前已有其他脏器转移的HAS患者行原发灶手术切除后，再行姑息性治疗同样可以提高生存率。因此，术中应积极切除原发灶，并清扫周围淋巴结。建议将肝转移灶予以切除，无法切除者可行介入治疗，术后再结合全身情况进行有效的化疗。手术治疗患者的生存时间显着长于非手术方法治疗患者(P=0.046)[11]。

4.2 化疗 HAS就诊时大多已属晚期，手术根治率较低，化疗是重要的治疗手段。但目前尚无针对HAS的标准性化疗方案。HAS对化疗药物的选择需要兼顾针对胃癌、肝癌2种特性的药物。目前比较推荐首选5-Fu、丝裂霉素为主的化疗方案。有研究报道1例HAS伴肝多发转移的患者使用以紫杉醇为基础的化疗方案后转移灶明显缩小，AFP也降至正常水平，生活质量得以提高。叶民峰等[13]研究报道选用奥沙利铂、5-Fu、亚叶酸钙方案或奥沙利铂、卡培他滨方案行全身化疗，HAS患者平均生存时间为16个月。还有报道1例晚期患者，多西他赛、奥沙利铂、替吉奥、贝伐珠单抗新辅助化疗之后行根治性手术、肝部分切除术，术后予奥沙利铂、5-Fu、亚叶酸钙方案化疗存活超过1 a 无复发。

4.3 其他治疗方式 肝脏已经出现广泛转移而胃部病灶尚可行手术治疗切除的患者，可以行姑息性胃部病灶切除术，与此同时，可对肝脏转移灶行射频消融、肝动脉插管化疗、肝动脉栓塞术、冷冻或皮下埋植化疗泵等方案进行治疗[5]。肝脏转移灶的介入治疗同样可以延长HAS患者的生存时间[4]。虽然这些临床研究为HAS 的临床治疗提供了有价值的参考，但是由于该病例罕见，缺乏大样本数据的支撑，因此仍需做进一步的深入性临床研究。

5 预后

HAS易发生淋巴结及肝脏转移，预后差，但其缺少特异性临床表现，加之临床医生对其认识不足，导致发现时已属晚期。由于大多数 HAS能产生AFP,同时在早期就有AFP 水平升高,因而对于临床疑似胃癌患者,检测血清AFP有利于早期发现HAS;另一方面对于AFP升高但无肝脏病变的患者,可加做胃镜排除HAS,从而争取早发现、早治疗。迄今为止，据报道HAS的不良预后的主要原因可能是手术前的高淋巴(54.8%)和远处(25.8%)转移率[15]，特别是早期和频繁发展的肝转移和门静脉癌栓[16]。HAS比其他类型的腺癌更具侵袭性，因为其以具有广泛杂合性缺失和高比例等位基因丢失的侵袭性克隆为开始[11]。HAC病例的报道已经证明这种类型的肿瘤血供丰富、生长迅速，可导致转移性肝脏肿瘤的自发性破裂[17]。所有上述因素都可能导致不良预后。陈昊等[18]研究发现，l、3、5 a的生存率分别为60%、24%和20%。Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期患者的中位生存时间分别为40、15和6个月。同时，指明TNM分期是HAS患者预后的独立因素。此外，生存分析显示，存活时间仅与转移(P=0.002)和肝转移(P=0.036)的存在显着负相关[11]。生存率与患者性别、疾病位置或类型、血清AFP水平、分化程度或接受的治疗类型无关。相关文献[5]报道称HAS预后不良，容易出现早期转移，且手术治疗后容易复发，其临床生存时间一般为10～18个月，患者的1、3、5 a生存率分别为37.5%、12.5%和8.3%。总之，HAS是一种罕见的预后不良的疾病，易漏诊误诊，且易转移，因此，临床上对胃腺癌患者应常规行血清AFP检测，如有升高，应予以相应重视。早期诊断是改善和延长患者生命的关键。

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国家自然科学基金资助项目(编号：81472714)

关露露(1991-)，女，硕士在读，主要从事消化道肿瘤的基础与临床研究。E-mail:guanll1231@163.com

陈小兵(1972-)，男，博士，教授，主任医师，博士生导师，主要从事肿瘤内科临床、教学、科研工作。E-mail:2290773710@qq.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2017.02.030

R735.2

A

1673-5412(2017)02-0173-03

2017-02-15)