多学科合作更好管理纯合型家族性高胆固醇血症——安贞医院经验

王伟 杨娅 王蒨 于薇 袁慧 杨士伟 周玉杰 王绿娅

多学科合作更好管理纯合型家族性高胆固醇血症
——安贞医院经验

王伟 杨娅 王蒨 于薇 袁慧 杨士伟 周玉杰 王绿娅

多学科；纯合子；家族性高胆固醇血症；安贞医院

家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）是一种常染色体显性遗传病，其主要临床特征包括：低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平极度升高、皮肤肌腱等多部位出现黄色瘤、早发冠心病和全身严重的动脉粥样硬化（atherosclerosis，As）［1-2］。三个主要致病基因为：低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）、载脂蛋白B（apolipoprotein-B，APOB）和前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9（proprotein convrtase subtilisin/kexin 9，PCSK9）基因。这些基因突变会引起体内胆固醇代谢障碍，最终导致LDL-C水平大幅升高。

FH临床分为纯合（homozygous familial hyperlipidemia，HoFH）和杂合（heterozygous familial hyperlipidemia，HeFH）两种类型。HoFH患病率约为1/100万～1/16万，未经治疗的患者青少年期即可发生冠心病（cardiovascular disease，CAD），甚至猝死［3］。HeFH 患病率约为 1/200～1/500，20～40岁患者冠心病风险超过普通人群100倍，50%男性60岁之前死于心肌梗死。近些年，FH引起国际相关组织的高度重视，自2013年起欧洲动脉粥样硬化学会、心血管学会等出台多项FH防治指南［4-5］及HoFH诊疗意见书［6］，提出早期诊断、早期干预是减少FH患者冠心病死亡率的重要策略［7］， 将9月24日定为FH警示日（The FH awareness week/day）［7］。但我国对 FH 认识严重不足，指示病例（index case，在流行病学调查中是指在一定人群中的最初病例）不足百例。安贞医院自2001年起在院领导的支持下，建立多学科HoFH管理团队，收集了大量HoFH家系，已发表相关论文数十篇。本文总结了近15年来安贞医院HoFH患者的管理经验，旨在唤起更多医师对HoFH的关注。

1 建立临床信息登记随访制度

北京安贞医院动脉硬化门诊王绿娅教授联合超声科杨娅教授、核医学科王蒨教授和张晓丽教授、医学影像科于薇教授、检验科袁慧教授以及心内科杨士伟教授，在院所领导的大力支持下，组成多学科交叉团队。自2001年起收治大量FH患者，在患者签署知情同意书并经过医院伦理委员会批准后，依据国际推荐的荷兰临床诊断评分标准［8］（dutch lipid clinic network，DLCN）进行筛选，包括：家族史、临床病史、体格检查、生化及基因检测等，有无黄色瘤为诊断FH患者的必要标准，总分大于8分者可确诊为FH患者；进一步结合2013年国际动脉粥样硬化学会提出HoFH诊断标准［1］，确诊HoFH患者。截至目前，安贞医院已筛查到60个HoFH家系，完善的临床信息登记，为HoFH患者进一步诊治与基因诊断提供了信息。

对HoFH患者早期给予他汀类药物、依折麦布、普罗布考等三联降脂治疗，长期随访血脂、肝功能及磷酸肌酸激酶等指标。由于As发展极其迅速，建议患者每1～2年来我院免费检查心血管病变进展，并及时调整治疗策略，以延缓As进展。

2 建立无创心血管影像学检测平台

由于HoFH患者出生起即受到极高胆固醇水平的影响，儿童期即可出现全身As，因此无创心血管检查非常必要。北京安贞医院超声科、核医学科以及医学影像科共同建立了无创心血管影像学检测平台。对4～30岁HoFH患者进行经胸多普勒超声，发现所有患者均有颈动脉明显增厚及主动脉斑块；45%患者斑块累及冠状动脉开口；冠状动脉血流储备（coronary fl ow reserve，CFR）均明显减低，提示患者存在心肌缺血［9］；37%患者主动脉瓣反流，52%二尖瓣反流，26%患者主动脉瓣上狭窄，41%患者CFR＜2.0［10］。HoFH患者大血管CTA检查发现主动脉发育不良，管腔内径狭窄。

核素心肌灌注显像（MPI）对于评价患者心肌缺血意义重大。本团队对28例HoFH患者进行MPI检测，发现MPI可以很好地定位患者的心肌缺血部位［11-12］。此外，本团队还对1例患者进行MPI联合18F-FDG PET检测，结果不仅发现了心肌缺血部位，还检测到了梗死区存活心肌数量，为进一步治疗提供了帮助［13］。

3 建立基因检测及功能检测平台

FH为显性遗传疾病，HoFH的父母往往为杂合患者，因此对HoFH先证者进行基因检测有助于整个家系明确诊断。本团队建立了完善的基因筛查和突变基因功能学验证的实验方法，有利于HoFH患者的确诊及功能验证。

为发现我国FH人群突变特点，探讨基因型与表型关系，本团队先后开展了全基因组关联分析［14］，全外显子组扫描［15］以及靶向外显子捕获等基因检测技术［16］，分别检测患者的突变类型，发现了我国FH患者较为常见的突变类型及新的突变［17-19］。并采用定点诱变技术构建质粒，进而对突变位点进行了功能验证。此外，还使用激光共聚焦、双突变质粒构建等技术进一步探讨突变体对LDL代谢功能的影响［20］。

4 建立产前基因诊断平台

产前诊断是降低HoFH患儿出生缺陷的有效措施，对于优生优育、早期干预及提高我国人口素质有重要意义。绒毛膜及羊水胎儿脱落细胞基因检测是安全、可靠的产前诊断方法，本团队联合协和医院产科建立了产前基因检测平台。前期对在北京安贞医院诊治的3例曾生育纯合患儿并再次妊娠的妇女进行了产前诊断［21］。迄今为止，我们已为12名孕妇免费提供了产前诊断，经随访未见HoFH患儿出生。

5 建立FH病友组织患者交流平台

为加强FH管理，需要卫生保障系统、患者组织和相关民间组织以及健康网络开展密切合作，建立新的慢病管理模式。本团队紧跟国际步伐，率先在国内建立HoFH病友交流QQ群和微信群，2016年8月携手中国罕见病发展中心与FH患者共同建立了中国FH关爱中心，旨在汇集全国HoFH患者，让更多的病友相互鼓励，并利用网络在线工具与医师及时沟通，医师可及时了解患者病情变化。目前，已经有来自全国的HoFH患者或其家系成员，以及来自北京安贞医院、复旦大学附属中山医院、南昌大学附属第二医院、江苏大学附属常州医院及第三军医大学附属西南医院、中国医科大学附属第一医院等多位心血管专家参与患者教育、常见问题解答等活动。最近由王绿娅和周玉杰教授联合主编的科普书籍《家族性高胆固醇血症100问》由科学出版社出版，已于2017年9月24日国际FH警示日当日发行。

6 小结与展望

我国是人口大国，FH疾病负担较为严重，但多数临床医师对该疾病认识不足，临床诊断率和治疗率均不足1%，误诊和漏诊现象时有发生。因此，我们收集了典型的HoFH患者及家系资料，并总结了团队15年的HoFH管理经验，以便更好地管理和救助HoFH患者，唤起更多医师关注FH这个高心血管疾病风险的疾病，让更多的FH患者可以早诊断、早治疗、早获益。

［1］ Nordestgaard BG， Chapman MJ， Humphries SE， et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population： guidance for clinicians to prevent coronary heart disease： consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J， 2013，34（45）：3478-3490a.

［2］ Watts GF， Gidding S， Wierzbicki AS， et al. Integrated guidance on the care of familial hypercholesterolaemia from the International FH Foundation. Int J Cardiol， 2014，171（3）：309-325.

［3］ Huijgen R， Hutten BA， Kindt I， et al. Discriminative ability of LDL-cholesterol to identify patients with familial hypercholesterolemia： a cross-sectional study in 26， 406 individuals tested for genetic FH. Circ Cardiovasc Genet，2012 ，5（3）：354-359.

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［20］ Wang H， Xu S， Sun L，et al. Functional characterization of two low-density lipoprotein receptor gene mutations in two Chinese patients with familial hypercholesterolemia. PLoS One， 2014，9（3）：e92703.

［21］ 徐胜媛， 潘晓冬，王绿娅，等. 羊水细胞低密度脂蛋白受体基因突变分析在家族性高胆固醇血症产前诊断中应用. 中华实用诊断与治疗杂志，2012；26（4）：344-348.

R589.2

10. 3969/j. issn. 1004-8812. 2017. 11. 012

国家自然科学基金资助项目（81471098、81670811、81670314）

100029 北京，首都医科大学附属北京安贞医院，北京市心肺血管疾病研究所动脉硬化研究室（王伟，杨士伟，王绿娅，周玉杰），超声科（杨娅），核医学科（王蒨），医学影像科（于薇），检验科（袁慧），心内科12病房（杨士伟，周玉杰）；黑龙江哈尔滨，黑龙江省农垦总局总医院康复科（王伟）

王绿娅，Email：wangluya@126.com

2017-05-19）