他汀类药物对氯吡格雷抵抗的影响

苏百慧，甘 露

(哈尔滨医科大学附属第二医院老年医学科，哈尔滨 150000)

噻吩并吡啶类药物是一种抗血小板药物的前体，其中约10%～15%药物通过肝脏的细胞色素P450酶(cytochrome P450，CYP)代谢，转化为有活性的物质，继而作用于血小板的腺苷二磷酸(adenosine diphosphate,ADP)受体P2Y12，抑制由ADP引起的血小板聚集[1]。氯吡格雷是噻吩并吡啶类的一种，它常被作为抗血小板药物而广泛用于急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)及经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)术后、脑卒中等患者。但由于个体差异，不同患者对氯吡格雷的反应不同，调查结果表明氯吡格雷抵抗现象在高加索人群中的发生率为25%～30%，在亚洲人群中比例更高[2]。多变量分析结果表明，对于药物洗脱支架植入术后6个月患者，以下因素能独立预测抗血小板药物对P2Y12的反应性，包括CYP2C19等位基因功能缺失、双抗治疗(相比双抗+西洛他唑治疗)、女性、年龄、瑞舒伐他汀(相比阿托伐他汀)[3]。

他汀类药物由于其可降血脂、稳定冠状动脉粥样斑块，常与氯吡格雷同时用于冠状动脉疾病患者[4]。根据代谢途径，他汀类药物一般分为经CYP3A4代谢的他汀类药物(阿托伐他汀/辛伐他汀/

洛伐他汀)和非经CYP3A4代谢的他汀类药物(瑞舒伐他汀/普伐他汀/氟伐他汀)。2003年，Lau等[5]进行了最初的研究，他们发现阿托伐他汀能抑制氯吡格雷的抗血小板作用，并且这一作用呈现剂量依赖，而普伐他汀没有上述作用，这一结论虽在临床未得到证实，但引起了临床医师们的高度关注。由于瑞舒伐他汀主要通过CYP2C9代谢为水溶性、可排泄的形式，因此，研究人员假定，瑞舒伐他汀比阿托伐他汀对氯吡格雷的代谢影响小，因为它通过另一种途径代谢[6,7]。然而，目前关于阿托伐他汀和瑞舒伐他汀各自与氯吡格雷药物相互作用的研究还很有限[8,9]。值得一提的是，他汀类药物自身也可抑制血小板功能，更大剂量的他汀类药物治疗会影响血小板功能测定的结果[10,11]。

1 他汀类药物剂量对氯吡格雷抵抗的影响

2009年， Hong等[12]对322例患ACS并行PCI术后的患者进行了研究，中等剂量阿托伐他汀组(40 mg)与小剂量阿托伐他汀组(10 mg)比较，分别于用药前、用药4 h、24 h、5 d及8个月后，用比浊法测定血小板聚集率。结果表明，8个月后中等剂量组与小剂量组对氯吡格雷抗血小板效力没影响。此外，两组主要心血管恶性事件(死亡、心肌缺血性坏死、靶血管重塑)的发生率几乎相同，一部分原因可能是研究人数过少或应用其他抗心绞痛药物。2013年，Leoncini等[13]对209例稳定型冠状动脉疾病患者进行了研究，探讨了高剂量阿托伐他汀(80 mg)对PCI术后并行阿司匹林与氯吡格雷双抗治疗患者药效的影响。患者实验前只口服他汀类及阿司匹林(100 mg/d)和氯吡格雷(75 mg/d)，分为高剂量阿托伐他汀(80 mg)+加倍剂量氯吡格雷(150 mg)组和加倍剂量氯吡格雷(150 mg)组，分别在PCI术前、PCI术后10 d、PCI术后30 d测定患者血小板对药物的反应性，结果表明对于病情稳定的冠状动脉疾病患者，高剂量阿托伐他汀能显著改善加倍剂量氯吡格雷治疗患者的“治疗中血小板高反应性(high-on-treatment platelet reactivity，HTPR)”。然而，Kreutz等[14]的研究却得出了不同的结论。他们通过血小板聚集试验探讨了高剂量阿托伐他汀(80 mg)对600 mg负荷剂量氯吡格雷抗血小板作用的影响，分别于用药前、用药后4 h、16～24 h取血样，加入ADP 5、10、20 μmol/L作为拮抗剂，分别测定阿托伐他汀组和对照组的血小板聚集率，最初，两组血小板聚集率基线相近[(57%±19%)vs(61%±21%)，P=0.52]，用药4 h后[(37%±18%)vs(39%±21%)，P=0.72]及用药16～24 h后[(35%±17%)vs(37%±18%)，P=0.75]，两组的血小板聚集率亦没有显著的差异。总体来看，高剂量阿托伐他汀不会显著改变负荷剂量氯吡格雷对PCI术后患者的抗血小板聚集作用，并且高剂量阿托伐他汀用于PCI术后患者似乎是安全的，并且对氯吡格雷抗血小板的作用没有负面影响。

2 他汀类药物对氯吡格雷抵抗的影响

2003年，Lau等[5]对行冠状动脉支架置入术的44例患者进行研究，结果表明，相比单用氯吡格雷组患者，氯吡格雷+普伐他汀(或阿托伐他汀)组患者残余血小板功能更高，并且阿托伐他汀通过抑制CYP3A4同工酶而减弱氯吡格雷的抗血小板功能，具有形成血栓倾向，而不经CYP3A4代谢的普伐他汀则对氯吡格雷的抗血小板作用没有影响，上述影响呈剂量依赖性。也有人认为Lau等采用的测定血小板聚集率的方法并不可靠。另一方面，Saw等[15]进行的的一项纳入>10 000例患者的研究表明，联合他汀类药物(CYP3A4代谢或不通过CYP3A4代谢)和氯吡格雷抗血小板治疗，氯吡格雷与他汀类的药物之间有相互作用。纳入1395例的研究表明[16]，阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀4组随机行PCI术后患者，通过CYP3A4代谢的阿托伐他汀和辛伐他汀(应用剂量为40 mg)对早期的(600 mg负荷剂量)氯吡格雷的抗血小板作用没有影响，也就是说，该研究没有证明通过CYP3A4代谢的他汀类药物(阿托伐他汀和辛伐他汀)会减弱氯吡格雷对PCI术后患者的抗血小板作用。2014年，Suh等[3]进行了一项976例患者的研究，结果表明，可通过测定P2Y12反应单位(P2Y12 reaction unit，PRU)的值来反映波立维的抗血小板功能，在给药前两组PRU值的基线相同，而联合应用氯吡格雷6个月后，与阿托伐他汀(20 mg/d)组相比，瑞舒伐他汀(10 mg/d)组有更高的PRU值[(226.4±79.3)vs(241.5±88.2)，P=0.033]。瑞舒伐他汀与阿托伐他汀虽有相近的降低密度脂蛋白水平作用，但瑞舒伐他汀与HTPR有更高的相关性，但这些药物的相互作用和机制还需通过进一步的研究明确。此外，Matsushita等[4]研究了4种他汀类药物(阿托伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀)对118例ACS患者血小板的影响，中等剂量组给予口服20 mg/d的阿托伐他汀或4 mg/d的匹伐他汀，小剂量组给予10 mg/d 的普伐他汀或30 mg/d的氟伐他汀，结果表明，中等剂量他汀类药物治疗能导致血小板容积减少，并且这一作用与降脂作用相互独立，而低剂量他汀类药物血小板容积的影响较小。

3 联用他汀类药物时其他因素的干扰

3.1 基因因素

越来越多研究表明，氯吡格雷反应性的不同与CYP酶的基因多态性有关，尤其与负责氯吡格雷向其活性成分转化的CYP2C19基因多态性有关，CYP2C19*2(*1/*2或*2/*2)等位基因患者支架内血栓形成的风险更高，而携带CYP2C19*17基因的氯吡格雷治疗患者，相比不携带次基因患者，出血风险要高4倍[17]。Danielak等[18]对CYP3A4*1G基因及他汀类药物对氯吡格雷代谢影响的最新研究表明，CYP3A4*1G可能不是影响氯吡格雷药代动力学的关键因素。研究中入组患者随机口服阿托伐他汀、瑞舒伐他汀及辛伐他汀，分别对这三种药物对氯吡格雷代谢的影响进行了评估，多数经CYP3A4代谢的他汀类药物会使H3和H4(氯吡格雷的两种非对应性的硫醇类代谢产物)形成减少，CYP3A4*1G和他汀类药物均不影响患者的氯吡格雷代谢活性。Mărginean等[19]对CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗进行了研究，结果表明东欧和西方国家的氯吡格雷抵抗现象没什么差别，并且联用阿司匹林患者会对抗血小板作用出现协同，使用或不用他汀类药物对氯吡格雷抵抗没有影响，但是联合他汀类药物(尤其是经CYP3A4途径代谢的他汀类药物)治疗的不利方面现正被探讨，一些研究人员认为瑞舒伐他汀会增强剩余血小板功能，从而增加心血管恶性事件的发生，但阿托伐他汀没上述方面的顾虑。

3.2 非基因因素

3.2.1 有无既往血栓栓塞史 2007年，Wenaweser等[20]进行了一项73例患者的研究，这些患者中23例有既往血栓史，给予常规的100 mg/d的阿司匹林和75 mg/d的氯吡格雷，加之以20 mg/d的阿托伐他汀或40 mg/d的普伐他汀，之后分别测定ADP引起的血小板聚集率，这一研究表明，既往血栓史组患者有更高的血小板聚集率，这个结果不受氯吡格雷及他汀类药物的影响，而且阿托伐他汀和普伐他汀不影响阿司匹林和氯吡格雷的抗血小板功能。

综上所述，尽管他汀类药物对氯吡格雷抵抗的影响有很多研究结果，但仍存在争论，如何更好地设计实验组的入选标准，如患者既往是否有冠状动脉粥样硬化性疾病病史、是否合并脑血管及外周血管疾病、PCI手术前是否使用负荷剂量氯吡格雷、是否合用其他经CYP3A4途径代谢的药物如质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs)等，仍需明确，这样才能进一步明确氯吡格雷与他汀类药物的相互作用，进而指导他汀类药物的临床使用，使患者获得更大的益处，减少心血管不良事件的发生。

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