感染性休克致急性肾损伤防治的研究进展

郑春 周发春



·综述·

感染性休克致急性肾损伤防治的研究进展

郑春 周发春

感染性休克； 肺部感染； 脓毒血症； 急性肾损伤

感染性休克(septic shock)或称脓毒性休克，是由严重感染导致病原微生物及其代谢产物在机体内引起微循环障碍及细胞与器官代谢和功能损害的全身反应性综合征，同时出现了组织低灌注及器官功能障碍[1]。急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)是感染性休克常见的一种并发症。感染性休克致AKI具有高发病率和高病死率的特点。研究显示感染性休克患者AKI的发病率高达51%～66.9%[2-4]，而不同风险等级的病死率也在20.9%～56.8%左右。在感染性休克所致的AKI中，肺部感染一直是最主要的几个感染来源之一，来源于肺部感染的感染性休克所致的AKI比例高达13.0%～59.1%[5-7]。Poukkanen 等[8]进行的多中心前瞻性、观察性研究统计了包括血行感染、腹部感染、泌尿系感染、肺部感染以及感染性心内膜炎等感染来源，结果显示肺部感染、腹部感染、泌尿系感染的脓毒症合并AKI发生率明显增高。肺部感染是脓毒症AKI的重要感染来源，且肺肾交互作用在脓毒症AKI中也扮演重要角色。感染性休克致AKI的高发病率和高病死率已成为重症医学科面临的重要难点和挑战。现结合新指南和近年来国内外对有关感染性休克致AKI防治的进展做一综述。

一、树立“容量反应性”的观点，制定个体化的复苏目标

感染性休克患者，AKI发生的起始因素是肾血管灌注压降低，低水平的肾血管灌注压可直接引起肾脏血流减少，从而导致肾缺血。而肾缺血的刺激又会引起肾毛细血管内皮细胞水肿、中毒坏死释放出大量的黏附分子引起白细胞分泌大量的炎性因子，进一步加重血管内皮细胞损伤，从而导致血管流速进一步降低甚至停滞、血浆渗出和微血管内纤维蛋白沉积[9]，最终导致肾小管缺血坏死。

缺血、炎症反应、内皮细胞变性坏死在AKI的发生发展中都是重要环节且相互促进，而平均动脉压(mean arterial pressure, MAP)下降所导致的肾灌注压不足是其共同的起始环节，因此，积极的液体复苏是改善感染性休克患者血流动力学稳定的首要措施。指南推荐的早期目标导向治疗(EGDT)方案推荐在早期复苏的6 h内要达到中心静脉压(central venous pressure, CVP) 8～12 mmHg和MAP>65 mmHg，然而，EGDT方案对AKI的发生及预后的影响尚缺乏研究证据。Prowle等[10]用MRI相位对比技术对10例脓毒性AKI患者进行检查，发现脓毒性AKI患者肾脏血流速度(482 ml/min)和肾脏血流指数[244 ml/(min·m2)]都明显低于健康志愿者[1 260 ml/min, 525 ml/(min·m2)](P=0.003，P=0.004)，同时发现肾脏血流速度对心排量的依赖增强。为了保证足够的肾灌注，指南建议将MAP维持在65 mmHg以上，但并未明确维持在哪个水平对肾脏更有利。Bourgoin等[11]的小样本临床研究发现，与将MAP维持在65 mmHg的患者相比，将患者MAP维持提升至85 mmHg并不能改善肾功能，但也有研究者认为该研究观察时间仅8 h，可能低估了AKI的发生。Badin等[12]以72 h为观察时间的回顾性研究发现，发生AKI的患者第一个24 h的MAP显著低于未发生AKI的患者，其结论建议：为了避免感染性休克患者发生AKI，将MAP维持在72～82 mmHg较合适。

2014年The New England Journal of Medicine发表的SEPSISPAM结果显示更高水平的MAP(80～85 mmHg)并不比较低水平MAP(65～70 mmHg)的患者有更多获益[13]。但根据有无高血压病史分层分析，对既往有高血压的患者，较高MAP的患者有更低的肾功能损伤发生率。

Deruddre等[14]的研究发现，将患者血压由65 mmHg升至75 mmHg时，只有肾动脉阻力指数下降的患者尿量有明显增加。Thooft等[15]的研究提示，将MAP由65 mmHg升高至85 mmHg后局部组织反应性及微循环功能有所改善，但是该研究同样发现，提升MAP时，只有部分患者受益，而另一部分患者无效甚至有害。Dubin等[16]的研究也发现同样的现象。液体正平衡(positive fluid balance)通常被认为与患者病死率相关，但最近研究结果显示，仅当液体正平衡发生在24～48 h时才与患者病死率有关，且液体正平衡与AKI的发生无关，既不是保护因素也不是危险因素[17]。

最近另有一项以感染性休克模型绵羊为对象的研究显示，感染性休克发生AKI时，肾皮质与髓质的灌注及氧合存在很大的“失谐(mismatch)”现象，即肾皮质的灌注和氧供尚可，而缺血缺氧主要发生在肾髓质。应用去甲肾上腺素之后，虽然能提高MAP以及增加肾脏的整体血流量，但是因为不同组织对去甲肾上腺素的缩血管效应的反应程度不同，这却进一步加重了肾皮质与髓质之间的不平衡，从而加重了肾髓质的缺血缺氧。研究还发现尿氧含量和肾髓质组织氧分压有直接关系，检测导尿管中尿液的氧含量可以反映肾髓质的氧分压水平[18-19]。该研究认为检测尿氧含量是一个能评估AKI发生风险的指标，且具有无创、实时的优点，值得应用。

诸多研究结果越来越倾向于支持对患者采取个体化的目标血压。但是对患者而言，具体的血压目标制定依据尚缺乏公认标准。国内有研究发现，将患者血压提高到患者平时水平有助于改善微循环[20], 也有研究提示，将血压维持在接近患者平时水平可能对预防AKI的发生更有利[21]。

综合各研究结果来看，在对感染性休克所致AKI的防治中，目前并无统一公认有效的复苏方案，而应该将救治重心放在对患者的“容量反应性”的监测上，树立“对容量有无反应(volume responsive or non-responsive)”的观点，积极开展动态的血流动力学监测是降低患者AKI的发生率和病死率的有效手段。通过监测中心静脉压(central venous pressure, CVP)、肺动脉楔压(pulmonary artery wedge pressure, PAWP)，尤其是动脉血压变异率(pulse pressure variation, PPV)、每搏量变异 (stroke volume variation, SVV)等动态指标来综合衡量患者对容量复苏的反应程度，精确控制输液量，防止输液过度或不足。

二、抗生素的早期正确应用

针对病因早期正确应用抗生素，积极行抗感染治疗并控制感染源、清除脓性病灶往往能够逆转病情的走势。指南推荐首剂抗生素应在休克后1 h内应用。Kumar等[22-23]的研究结果显示，确诊后1 h内应用抗生素能显著提高患者生存率，且6 h内，每推迟1 h给予抗生素，患者的生存率就会降低7.6%。有研究显示，未发生AKI组患者的抗生素应用时间早于发生AKI组，表明感染性休克患者开始抗生素应用时间的滞后会增加发生AKI的风险[23]。另一项回顾性研究结果也显示，在低血压确诊后2 h内应用抗生素，AKI的发生率最低，而随着首次抗生素应用时间的推迟，AKI的发生率逐渐增高[24]。

抗生素的应用除了强调早期，另一方面需要强调正确应用。有研究结果显示，抗生素经验性地、不正确地应用可能会导致患者生存率降低[25-26]。而抗生素正确应用的原则是：①早期应用，即怀疑脓毒症后1 h内应用；②大剂量静脉给药，保证抗感染用药的力度；③应该选用广谱抗生素或者多种抗生素联合用药，尽量保证能杀灭或者抑制所有可疑的致病菌种[27]。另外，对感染病灶或者脓性病灶的清除以及考虑抗感染药物是否能有效达到感染源也是非常重要的一个环节，感染源未得到有效清除或者药物达不到受感染的组织，抗生素的剂量再大也没有效果[27]。

三、传统药物效果不尽人意，新药研发有赖于对脓毒症机制的深入探索

碳酸氢钠在纠正内环境紊乱尤其是纠正酸中毒方面有确切的效果。感染性休克患者多伴有因低灌注导致的高乳酸血症。但是碳酸氢钠是否对预防AKI的发生有作用尚缺乏证据支持。一项系统分析结果显示碳酸氢钠可减少肾脏替代治疗的需求并降低病死率，但该差异不具有统计学意义[28]。指南中也不推荐使用碳酸氢钠来改善因低灌注导致的高乳酸血症(pH≥7.15)患者的血流动力学，也不建议用碳酸氢钠来减少缩血管药物的需求。指南中不建议应用碳酸氢钠主要是因为其纠正碱剩余和pH值之后会掩盖酸中毒程度，影响对病情的判断，从而干扰对休克的纠正。在有严密的组织灌注监测手段监测下使用碳酸氢钠是否能够使患者在降低AKI发生风险中受益，目前还缺乏研究证据的支持。

感染性休克致AKI患者往往伴有少尿，临床上在对感染性休克患者进行容量复苏时，为了避免容量负荷过大，很多时候会给予大量利尿剂。一项对文献报道病例的回顾性系统分析结果显示，利尿剂在减少容量过多导致的肺水肿方面有确切效果，但是对预防AKI的发生或对改善已发生的AKI方面并没有效果。因此，目前利尿剂事实上并不针对于AKI的治疗，而只是用于处理患者体内的过多液体。

感染性休克患者因为机体的代谢紊乱和感染性应激导致的应激性高血糖，以及可能诱发的胰岛素抵抗，往往导致血糖水平升高。有实验研究证实，高血糖会诱发AngⅡ的过度生成，而高血糖和AngⅡ共同作用可损害肾脏的微循环，加重细胞凋亡并抑制细胞增殖，从而推断有高血糖的感染性休克患者的血糖得到控制可能会防止或者减少对肾脏的损害。有临床研究报道，血糖得到严格控制的ICU感染性休克患者病死率较低，且随血糖上升，患者病死率也增加。但是这种病死率的降低是否是由减少AKI的发生或者改善AKI患者的肾功能而带来的尚没有证据。指南中对血糖控制的标准推荐将血糖上限定为10.0 mmol/L，而不是6.0 mmol/L，以避免同样有很大危害的低血糖的发生。

而其他例如抗凝药物、糖皮质激素、血管活性药物、非甾体类抗炎药、他汀类药物等也都没有证据显示对感染性休克致AKI有明确的预防和治疗效果。正如KDIGO指南陈述的“没有药物被推荐用于预防和治疗成人AKI”。

而目前针对单一病原分子(如LPS)的单克隆抗体类药物，以及针对模式识别受体的新药的研发，虽然理论上有较充分的依据，但是在临床试验效果尚未取得满意效果。

针对感染性休克AKI的药物，无论是传统药物还是研发中的新药都效果不尽人意，分析原因还是因为感染性休克AKI病情本身的复杂性造成的。感染性休克AKI病情进展快、变化大，涉及的器官多，病理生理过程极其复杂，而且目前针对感染性休克AKI的病理生理学机制的研究还不够深入，研究中发现的诸多因子和靶点在疾病进程中的地位和作用并不完全清楚，这可能导致上述针对某单一系统或某单一靶点的药物难以取得成功的原因。

另外有一些新的治疗手段值得引起关注。IL-17分子在动物模型上对脓毒症动物的保护作用已经得到证实，体外实验中IL-17也能增强脓毒症患者T细胞功能。而最新有研究也提示IL-17与感染性休克所致AKI有特殊的关系[4]。一家以色列公司研发的T细胞辅助受体CD28的超抗原拮抗剂AB103还在临床试验中，初步证实有较好的前景，但尚需更多的临床证据验证。

Liu等[30]在动物试验中证实，在液体复苏早期吸入含2%氢气的气体(2% H2，21% O2，77% N2)对防止脓毒症模型大鼠发生AKI有保护效果，文中分析可能是因为氢气发挥了清除氧自由基、改善AKI动物的组织氧合并修复了ROS诱导的组织损伤。

四、感染性休克致AKI的病理生理过程中肺肾交互作用的新认识及其临床意义

急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distresssyndrome, ARDS)患者合并AKI的发生率为44.3%，而AKI合并ARDS的病死率高达80%。Darmon等[31]评估8029例患者的一项研究显示，ARDS与AKI独立相关，ARDS是AKI的独立危险因素。肺肾交互作用在感染性休克患者的救治中越来越受到重视。

传统观点认为的AKI水钠潴留导致毛细血管静水压升高从而发生肾源性肺水肿引起ARDS。而新近研究发现AKI初期动物肺血管内皮及上皮屏障功能已经受损，该阶段事实上已经形成ARDS。AKI通过细胞因子介导的全身炎症反应、氧化应激反应、细胞凋亡、损害肺泡液体转运通道等途径影响肺功能。同时，ARDS也通过多种途径影响着肾功能：①呼吸衰竭患者的机械通气导致的胸腔负压减小，静脉回心血量减少。同时机械通气压缩肺血管系统也可导致心输出量减少。综合因素最终影响肾脏灌注量。并且机械通气对神经内分泌系统的影响减少抗利尿激素、心房利钠肽等激素的产生，最终结果也是导致肾血流减少、肾小球率过滤下降、水钠潴留。有证据表明机械通气是AKI的危险因素，但是不同潮气量和PEEP对AKI发生的风险没有显著影响，也就是说尚没有证据证明调整潮气量和PEEP能减少AKI发生的风险；②低氧血症和高碳酸血症也对肾功能产生显著影响，肾脏细胞缺氧可导致线粒体功能被抑制，而高碳酸血症在直接刺激肾血管收缩减少肾脏血液灌注的同时还可以导致全身血管扩张进一步降低肾脏有效灌注。

肺肾交互在感染性休克所致的AKI发生、发展中具有重要作用，多途径、多机制参与了感染性休克患者AKI的病理过程，对患者预后有显著的影响。但是目前仍然缺乏深入的研究，临床上应该给予足够重视，救治过程中应充分考虑肺肾器官功能的互相影响。

五、在CRRT的治疗时机和剂量的持续争议中，SLED可能替代其用于AKI患者的治疗

血液净化技术是治疗AKI的重要手段，而肾脏替代治疗(renal replacement therapy, RRT)是对严重AKI患者进行救治的最重要的血液净化技术。与传统的间断性血液透析相比，持续性RRT(CRRT)治疗时间长、单位时间治疗剂量小、血流动力学干扰轻，在脓毒症AKI治疗中具有广阔的应用前景。其治疗目的已不仅仅局限于替代功能受损的肾脏，已从单纯的肾脏替代扩展到多器官系统支持治疗，并且在清除炎症介质、消除液体过负荷及肺水肿、稳定内环境等方面亦有一定优势。在CRRT治疗的启动时机上，急性透析质量倡议小组(ADQI)曾建议在肌酐升高2倍、GFR降低>50%或尿量超过12 h<0.5 ml/(h·kg)时予以RRT。2012年提高肾脏病整体预后工作组(KDIGO)发布的AKI指南并未作出对开始RRT的指征有明确规定，而是建议临床医师依患者情况调整，基于患者病情的严重程度、液体负荷、尿量、全身器官功能情况以及病情变化而定。而对终止时机，CRRT具体指征也未明确。临床上主要以24 h尿量>1 500 ml及血肌酐<30 mg/L作为停止CRRT指标，但是尿量易受到患者年龄和是否使用利尿剂的影响，且血肌酐在CRRT过程中能被CRRT清除，也会影响判断。Uchino等[32]研究发现，未使用利尿剂时尿量>400 ml/d可考虑终止CRRT，其曲线下面积为0.81，而血肌酐曲线下面积为0.64。KDIGO的AKI指南建议患者肾功能已恢复或拟姑息治疗时终止CRRT。

而事实上，对RRT的治疗时机、模式和剂量的争议持续存在，至今仍然没有形成定论。诸多研究结论不一的原因可能源于研究之间异质性太大，大部分针对RRT治疗AKI的临床研究中，都以主观设定的指标(如血清肌酐、尿素水平、尿量、住ICU时间等)作为研究截断点，而且因为ICU临床的具体实际和伦理问题，很难开展随机对照试验。由于患者的具体病程以及合并其他脏器衰竭的情况差异很大，某一个治疗时机到底是早期还是延迟对每个患者来说可能并不一样。因此，针对有效的AKI的生物标记物的研究是该领域发展的一个方向，用生物标记物的客观指标来指导何时介入RRT可能是临床研究的重点。对于治疗剂量，同样应该强调个体化的剂量处方。

另外，CRRT在临床应用上还存在花费较高、大剂量抗凝剂以及长期留置导管带来的凝血功能异常、导管相关性感染等风险。而与之相比，持续慢速低效血液透析(sustained low efficiency dialysis, SLED)具有明显优势。它综合了CRRT和间断血透的优点，采用低超滤率、低血流量、低透析液流量的方式，在血流动力学稳定性上能与CRRT接近，却又比普通透析有更高的溶质清除率。尤其是与CRRT相比，使用的抗凝药剂量低、费用低。有研究显示，CRRT和SLED在治疗AKI患者的疗效和不良反应发生率方面差异无统计学意义。提示SLED可以替代CRRT用于感染性休克所致AKI患者的治疗。

脓毒症AKI具有相当高的发病率和病死率，随着脓毒症的严重程度而逐渐上升，感染性休克患者AKI发生率和病死率都居高不下。脓毒症AKI的发生机制是多因素的，肾脏低灌注是引起AKI的主要原因。其次，炎性因子损伤、细胞凋亡也是脓毒症AKI发生的重要因素。脓毒性AKI的治疗在于早期液体复苏，改善肾脏低灌注，同时应避免液体过负荷；早期控制原发感染，抑制炎症反应损伤，以及CRRT的规范化治疗有助于防止AKI的发生，以及改善已发生AKI患者的预后。目前，感染性休克致AKI的机制并未完全清楚，但是在临床中进行个体化的精细治疗并重视各系统脏器间的交互影响有助于更好地预防和治疗AKI，并提高AKI患者的存活率。

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(本文编辑：王亚南)

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.02.031

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周发春， Email: zhou_fachun@yahoo.com.cn

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