儿童EB病毒相关性疾病及诊疗进展

郝 红，黄士红，杨志云*

（大理大学临床医学院，云南 大理 671000）

儿童EB病毒相关性疾病及诊疗进展

郝 红，黄士红，杨志云*

（大理大学临床医学院，云南 大理 671000）

Epstein-Barr病毒（EBV）是一种常见的疱疹病毒，儿童普遍易感，感染后可导致多种疾病。除了临床上常见的传染性单核细胞增多症外，还可见慢性活动性EBV感染、EBV感染相关噬血细胞综合征、X-连锁淋巴细胞增殖综合征及相关的肿瘤性疾病等。随着对EBV研究的不断深入及各相关学科的认知拓展，这些疾病也将得到有效的预防及治疗。

儿童；EBV感染；相关疾病；诊疗

Epstein-Barr病毒（EBV）是1964年由Epstein和Barr等人在一个非洲患者体内发现的[1]。EBV广泛存在，大部分的人均存在EBV的隐性感染，并建立了EBV终生潜伏状态感染[2]。近年来，我国儿童原发性EBV感染的年龄虽然较20世纪80年代有所延迟，但青少年EBV抗体阳性转化率扔达90%以上。临床上多种疾病与EBV感染均有密切关系，它可引起机体几乎所有脏器和组织相关。随着近几年有关EBV感染治病的报道越来越多，本文就将其相关疾病及最新诊疗进展进行详细阐述。

1 传染性单核细胞增多症

传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis，IM）是一种良性自限性疾病，其发生与EBV感染有密切关系。在学龄前及学龄期儿童中较常见。在发达国家，95%的成年人感人过EBV，50%的人在1-5岁时感染过EBV，1岁以内很少感染。研究认为，在IM的发病过程中EBV起了主要的参与作用。当患儿的免疫功能正常时，体内B细胞产生大量增殖，从而激活T细胞促使T细胞介导的免疫反应以清除靶细胞。研究证实，IM急性期指当EBV感染B细胞后其抗原性发生改变，导致T细胞的强烈反应，并可直接对抗已感染EBV的B细胞，从而达到清除B细胞的免疫状态[3]。

IM的在临床上主要表现为发热、咽峡炎、淋巴结肿大等三大主要症状[4]；其他还可见眼睑水肿、肝脾肿等，极少数的患儿还伴有皮疹、神经系统受累，表现为脑膜炎、周围神经炎等。由于IM是一种自限性疾病，多持续6周，大部分预后良好，少数患儿可出现噬血细胞综合征等严重并发症或疾病迁延而转为慢性EBV感染[5]。

该病病死率为1-2%，目前临床上治疗多包括一般治疗、抗病毒、免疫调节、激素及预防并发症等。也有研究认为抗病毒作用不敏感，虽可降低病毒拷贝次数，但并不能缩短病程及控制症状。

2 慢性活动性EBV感染

慢性活动性EBV感染（chronic active EBV infection，CAEBV）指的是IM患儿症状逐渐好转，而在先天性免疫性缺陷时在机体内持续复制或者原本处于处于潜伏状态的EBV再次被激活并大量复制导致IM症状持续或退而复现的一种现象。CAEBV是一种EBV感染细胞的克隆增生性疾病，多发于亚洲国家。CAEBV多见于12岁以下的儿童，无性别差异，成人发病较儿童少[6]。

EBV可侵犯不同类型细胞，根据其侵犯细胞类型可分为T细胞型、B细胞型、NK细胞型及混合型，T细胞型、NK细胞型对发生于亚洲国家，而B细胞型常见与西方国家。至今为止，CAEBV的发病机制尚不完全清除。既往研究认为：患儿体内存在针对EBV裂解期抗原的抗体，该抗体滴度升高和（或）外周血及组织中病毒DNA拷贝数升高，可推断出CAEBV发病过程中存在受EBV感染的细胞的异常增生和病毒复制[7]。

CAEBV病情复杂，临床特点多样化，其中大部分患儿表现为肝脾肿大，持续性发热，淋巴系统疾病肝损害以及血小板减少、贫血等血液系统疾病；少部分CAEBV患儿可伴蚊虫叮咬过敏疤和水痘样疱疹[8]。

针对CAEBV的诊断，各个国家和地区均不同，目前我国使用的是近年我国中华医学会儿科学分会感染组提出的儿童CAEBV感染的新诊断标准：满足以下三条即可诊断：（1）IM类似症状持续或反复发作3个月以上；（2）感染及引起组织病理损害的证据，满足下列条件之一：a.血清EV抗体滴度异常增高；b.外周血单个核细胞中EBV-DNA水平高于102.5拷贝/μgDNA，或血清/血浆EBV-DNA阳性；c.受累组织中的EBV-EBERs或EBV-LMP1化学染色阳性；d.外周血细胞中检出EBV-DNA；（3）排除目前已知自身免疫性疾病、肿瘤性疾病以及免疫缺陷性疾病所致的上述症状[9]。

针对CAEBV的治疗，研究发现阿昔洛韦、IFN-α等抗病毒治疗对CAEBV无明确疗效；也有研究认为糖皮质激素和环孢素等的联合短期应用可缓解CAEBV的症状，临床上也曾广泛应用，但不能治愈。IFN-α、IFN-γ作为免疫调节手段也曾应用于临床，据认为可缓解症状，但由于病人数量少，缺乏远期访问，具体效果有待观察。还有研究认为某些化疗药物如长春新碱等可短期内缓解症状，但也不能治愈。造血干细胞移植是目前研究重点，有学者认造血干细胞移植是治愈CAEBV的方法，但其相关风险也需注意。该病预后差，多合并HLH、器官衰竭等严重并发症。

3 X-连锁淋巴组织增生性疾病

X-连锁淋巴组织增生性疾病（X-linked lymphoproliferative disease XLP）是一种极少见的，机体免疫缺陷受损而引起的一类疾病，该病的发生于EBV密切相关。该病首次被报道是在1975年，多为男性发病，每100万个男性中有1-2例。目前发现3种遗传学突变：（1）临床上最常见的类型是SH2D1A，位于Xq25，多见于80%的患儿。其4个外显子编码淋巴细胞活化的表面信号分子（SLAM）的相关蛋白（SAP），当机体受到EBV侵袭时，引起SPA的减少，使B细胞、T细胞自然杀伤细胞等细胞免疫活性降低，淋巴细胞出现恶性克隆增生。（2）X-连锁凋亡抑制因子（XIAP）该因子具有抑制淋巴细胞凋亡的作用，该因子的缺乏可导致细胞毒性和病毒清除能力受损。（3）白细胞介素2诱导的T细胞激酶（ITK）编码的基因不变导致ITK的SH2结构域不稳定，进而影响ITK功能发挥。

XLP起病急，进展快，主要表现为爆发性的IM，噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）、异常丙种球蛋白血症、淋巴组织恶性肿瘤等，少数患儿可见再生障碍性贫血、血管炎等病变。XLP临床特点复杂，不易被诊断，死亡率高，大部分患儿多在治疗过程中出现各种并发症而死亡，因此临床上早诊断、早治疗更加重要。

研究认为目前尚未研发出针对XLP的可治愈的治疗方案。临床上常用的主要对表现为再生障碍性贫血、淋巴瘤的患儿予以相应的免疫治疗及化疗等的对因治疗以及对于有家族遗传病史的患儿定期使用提高免疫力的药物（如免疫球蛋白）等的对症治疗。近年来造血干细胞移植的成熟，对XLP治疗有了更进一步的提高。

4 EBV相关噬血细胞性淋巴组织增生症

EBV相关性噬血细胞性淋巴组织增生症（EBV-associated hemophagocytic lymphohisti ocytosis EBV-HLH）是一类极罕见的，由活化的淋巴细胞增生引起的多系统、多器官炎症反应的临床综合征。HLH又可分为2种临床类型：原发性HLH和继发性HLH。研究者认为HLH的主要发病机制是由于NK细胞和细胞毒性T细胞被病毒感染，导致其功能缺陷、异常增生，释放大量细胞因子以及巨噬细胞集落因子，最终引起多器官炎症反应和组织细胞损伤。

EBV-HLH主要的临床特点是发热、肝脾肿大、血细胞减低、高甘油三酯血症和（或）低纤维蛋白血症等；少数病人还可有黄疸、水肿、贫血等严重并发症。临床上EBVHLH病死率极高，因此及早发现、及早治疗对患儿的存活率有极大临床意义。

关于EBV-HLH的诊断，我国采用的是根据2004年国际组织细胞学制定的HLH/HPS诊断标准修改的（符合以下1条则诊断成立）：（1）分子生物学诊断符合HLH；（2）符合以下8条中的5条：a.高热；b.脾肿大；c.全血细胞减少，累计≥2个细胞系，Hb＜90 g/L；d.高甘油三酯血症和（或）低纤维蛋白原血症；e.骨髓、淋巴系统霍金可见吞噬血细胞现象，且无其他恶性疾病的表现；f.NK细胞活性降低；g.铁蛋白≥500μg/L；h.可溶CD25≥2400 U/L；而确诊EBV-HLH则需要符合2个条件：一个是符合HLH的诊断标准；另一个是要有EBV的感染证据。

EBV-HLH起病后病情进展快，后果严重，所以一旦临床确诊应立即治疗。除了常见的对症治疗、支持和抗感染治疗外，化疗和造血干细胞移植的广泛应用使患儿的生存率显著提高，因此成为近几年治疗该病的重点临床方案。

5 EBV相关肿瘤性疾病

EBV是一种重要的肿瘤相关病毒，与人类各种肿瘤均有密切关系，如伯基特淋巴瘤（BL）、霍奇金淋巴瘤（HL）、T/NK细胞淋巴瘤以及鼻咽癌（NPC）等。

（1）伯基特淋巴瘤（Burkitt’s lymphomas BL）BL是一种恶性度极高的B细胞肿瘤，最早是在非洲儿童体内发现的。该病在非洲多发于南北纬10°之间的赤道地区，3-12岁的儿童多发。

该病在我国BL多发于东南沿海等地，主要表现为急性白血病的形式，多累及颌骨及面部骨，导致面部畸形，腹腔脏器如回肠、空肠等也可受累。其主要的治疗方案是化疗为主，辅以放疗；化疗多采用CHOP方案或者EPOCH-R方案。

（2）霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma HL）HL同样是一种B细胞来源的恶性肿瘤。临床上把HL分为两种类型：经典型HL和结节硬化型HL。其中经典型HL与EBV的感染密切相关，EBV阳性的HL主要是儿童和老人，尤其是老人。这些EBV感染后表现为潜伏感染型，即表达EBER、EBNA-2和LMP-1、LMP-2，能诱导活化核转录因子，在HL患儿的RS细胞形成中其重要作用。

HL最早表现为淋巴结肿大，或疼痛等，晚期还可累及淋巴结外器官，少部分可出现发热、盗汗等症。治疗上，临床上放疗和化疗的广泛应用使HL成为了可治愈性肿瘤。同时放化疗还可引起畸形等其他问题，因此对于能治愈的HL，治疗效果和保证生活质量同样值得关注。

综上所述，在我国EBV多易感染3～5岁的儿童，由于儿童机体免疫机制尚不成熟，极易导致多种临床疾病，且临床表现个体差异较大，侵犯器官较多，儿童对相关病史及症状的陈述不清等都给临床诊断和治疗带来了诸多不便。因此临床医生需要重视儿童EBV感染及其相关疾病的诊断和治疗。

[1] Gulley ML,Tang W.Laboratory assays for Epstien-Barr virusrelated disease[J].JMolDiagn,2008,10(4):279-292.DOI:10.2353/jmoldx.2008.080023.

[2] Luzuriaga K,Sullivan J L.Infectios mononucleosis[J].N Engl J Med,2010,362(21):1993-2000.

[3] Hislop AD,Palendira U,Leese AM,et al.Impaired Epstein-Barr virus speci fi c CD8+T-cell function in Xlinked lymphoproliferative disease is restricted to SLAM family-positive B-Cell targets[J].Blood,2010,116(17):3249-3257.

[4] 胡亚美,江载芳,申昆玲,等.诸福棠实用儿科学[M].8版.北京:人民卫生出版社,2015:916-919.

[5] Luzuriaga K,Sullivan J L.Infectios mononucleosis[J].N Engl J Med,2010,362(21):1993-2000.DOI:10.1056/NEJMcp1001116.

[6] 黄 璨,吕 玮.成人慢性活动性EB病毒感染3例并文献复习[J].中国临床医生,2014,42(3):38.

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ISSN.2095-6681.2017.28.13.02

杨志云

李 豆