骨形态发生蛋白 2 在腰椎融合术中应用的效果与并发症

禹名卉 赵彦涛 衷鸿宾 王福利 韩丽伟 张改巾 钱隆

骨形态发生蛋白 2 在腰椎融合术中应用的效果与并发症

禹名卉 赵彦涛 衷鸿宾 王福利 韩丽伟 张改巾 钱隆

腰椎；脊柱融合术；手术中并发症；骨折愈合；骨形态发生蛋白 2

骨形态发生蛋白 ( bone morphogenetic protein，BMP )是由骨基质分泌的一种疏水性非胶原蛋白，属于转化生长因子-β ( TGF-β ) 超家族成员[1-3]。是美国 Marshall R. Urist教授于 1965 年发现的，Urist 将脱钙骨基质 ( decalcified bone matrix，DBM ) 置于动物肌肉袋中诱导异位骨形成。其属于 BMP 家族，其中 BMP-2，4 和 7 的生物活性最高，成骨活性最强[4-6]。现已证实 BMP 是一种酸性多肽[7-8]，它能够诱导动物或人体间充质细胞分化为骨、软骨、韧带、肌腱和神经组织[6,9]。其中 BMP-2 是目前研究最广泛[10]，成骨作用较为确切的一种。在体和离体实验都证明 BMP-2 有促进成骨细胞分化和诱导体外成骨的能力[11]。BMP 还具有治疗大块骨缺损及骨不连的功能[12]，其成骨活性在许多实验中已被充分证实[13]。并且已有大量实验将 BMP-2 基因转导的间充质干细胞和成骨细胞应用于修复骨缺损[14-15]，以及骨再生中[16]。临床上已经将其应用于治疗临界骨缺损中，并取得了一定的疗效[17-18]。实验研究表明，细胞因子参与骨及软骨的形成，其中骨形态发生蛋白是骨组织形成过程中最关键的调节因子。在骨愈合过程中，BMP-2 对骨量、骨的发生和重建具有多向调节作用，能够影响细胞的增殖、分化和细胞外基质的合成[19]。虽然 BMP-2 在临床上已广泛应用，但其术后的评价结果却不一样，部分研究提示其安全可靠[20]，但多种并发症的产生也逐渐引起学者的广泛关注。

一、应用 BMP-2 产生的效果

1. 与自体骨比较：自体骨移植具有良好的组织相容性、骨传导性、骨诱导性和无免疫原性[21]，在临床应用较为广泛，被视为金标准值骨材料[22]。但其来源有限，难以满足手术中需要大量移植骨的需要[23]，手术过程中易发生失血量过多、伤口感染等不良事件。术后取骨部位难免产生长期疼痛、伤口难愈合、住院时间长等，影响患者的生存质量[24]。尤其对于老年人而言，身体机能及代谢水平下降，更容易造成伤口不愈合等长期不良影响。因此，人们日益重视其替代品的研究[25]。

2. 与同种异体骨比较：同种异体骨主要来源于尸体组织，包括冷冻干燥骨、新鲜冷冻骨、 DBM 等。其优点为价格低廉且容易获得。异体骨与自体骨弹性相当，形状易控制，但骨诱导及与自体骨相容性较差，同时具有传播疾病及产生免疫排斥反应的风险[26-27]，术后须预防性应用抗生素[28]。其单独使用时形成假关节的风险率很高[29]。

3. 应用 BMP-2 的优点：2002 年美国食品药品监督管理局 ( FDA ) 允许重组人类骨形态发生蛋白 ( rhBMP ) 应用于前路腰椎融合术中[30]。经研究显示，腰椎融合术中应用BMP-2 显著缩短了融合时间，提高了融合率[31]。

并且可减少断钉、断棒及临近椎体退变等并发症的发生[32]。Bodalia 等[33]分别采用随机对照试验对 BMP 与自体骨移植两种手术方法的术后腰椎融合时间进行比较，其结果为采用 BMP 手术方法与自体骨移植手术方法术后融合时间的天数分别为 ( 218，270 )、( 365，730 )、( 180，274 )，可见应用 BMP 组术后融合时间较未应用组明显缩短，进行单因素方差分析或 t 检验结果均具有统计学意义。Morishita 和 Keibl 等[34-35]研究证实 BMP-2 可诱导骨质形成，明显促进骨折愈合。Lee 等[36]报道在 64 岁以上人群中的后路植骨融合内固定中应用 BMP-2 结合同种异体移植物能获得令人满意的融合率以及良好的融合效果。同时可避免自体髂骨移植所造成的供区并发症反应以及同种异体骨移植带来的免疫排斥反应。

二、应用 BMP 产生的并发症

虽然 BMP-2 可以促进成骨细胞分化诱导成骨，缩短融合时间，提高融合率等优点，但也有文献报道将其应用于脊柱融合临床手术中会导致一系列不良反应的发生，如异位成骨、软组织血肿、炎症反应等[37]。现就其产生的并发症综述如下。

1. 逆行性射精：逆行性射精是进行前路腰椎融合手术的男性患者中发生的最常见的并发症之一。Carragee 等[38]在 2011 年报道使用 BMP-2 组患者术后逆行性射精的发生率 4 或 5 倍高于其对照组。Comer 等[39]报道在经腰椎前路融合术的男性受试者中使用 BMP-2 组和未使用组逆行性射精的发生率 BMP-2 组 6.3% 的患者发生逆行性射精，对照组为 0.9%；BMP-2 组尿潴留发生率为 9.7% 对照组为 4.6%。他们还发现前列腺肥大的患者使用 BMP-2 会增加逆行性射精发生的风险。产生这种情况一般是由于手术过程中的机械损伤，且腹腔镜手术本身的操作技术已被证明能增加逆行性射精的风险，或是由于手术过程中药物的扩散导致腹部自主神经丛受到伤害。应用 BMP-2 同时也会产生其它泌尿系统疾病，如尿潴留和其它前列腺疾病等，这些都是因为类似的神经刺激而导致膀胱括约肌的损伤造成。

2. 异位骨形成：在腰椎手术中使用 rhBMP-2 导致异位骨形成是一个被显著关注的问题。已有几项研究证明在后路腰椎间融合术与经孔椎体间融合术中使用 BMP 导致新骨的形成率较高，但并没有报告异位骨形成后的相关临床症状。Rihn 等[40]曾报道，在椎间融合手术中使用 rhBMP-2 组与未使用 rhBMP-2 组异位成骨发生率分别为 20.8% 和 8.3%，有研究显示其机制可能是由于侧环纤维切开术穿刺进入腰椎管形成终板流血，进而形成了连接骨祖细胞和 rhBMP-2 细胞的通道导致的。尽管还没有正式的研究支持这一观点，但是远离侧纤维环在椎间前1 / 3 放置 rhBMP-2 海绵是导致椎管内异位成骨的风险化最小的方法[40]。Boraiah 等[41]研究发现在胫骨骨折软骨下骨缺损使用 BMP-2 植骨会出现明显的异位骨化，发生率为 58.5%，显著高于对照组的 4.3%，40% 的患者需再手术清除异位骨，所以在关节周围使用 BMP 形成异位骨化的风险较大，并且增加了再手术率。

3. 术后神经根炎：术后神经根炎是在融合术中使用 rhBMP-2 经常被提及到的并发症之一。Tannoury 等[42]在一项回顾性研究中注意到经椎间孔腰椎融合术中使用rhBMP-2 显着增加术后神经根炎发生的风险，该研究中使用 rhBMP-2 组 39 例中有 9 例发生术后神经根炎，自体髂骨移植组 29 例中仅有 1 例发生术后神经根炎。Mindea 等[43]研究提示经椎间孔融合术的微创手术中有 11.4% 的患者会发生 BMP 相关的术后神经根炎。有研究表明该种并发症的产生是由于 BMP 相关的炎症反应或神经根和椎间孔附近的异位骨形成导致的[40]。Rihn 等[40]通过实验研究报道使用水凝胶密封剂能显著降低术后神经根炎的发生率。理论上，密封是通过经孔椎体间融合术对暴露于神经根及硬膜丛的 BMP 进行保护。但由于密封胶的吸水性，应用后可导致其膨胀，会产生神经压缩而造成神经功能的损伤甚至神经根炎的发生，其相应临床结果的发生还需大量实验及长期随访观察进行证实。

4. 骨溶解和沉降：Vaidya、Klimo 等[44-45]采用随机对照研究方法发现重组人类骨形态发生蛋白组的患者通过X 线以及 CT 检查术后早期移植物周围开始出现椎体骨溶解或者终板吸收、移植物沉降、移植物移位等问题，该现象在所有使用 rhBMP 组的患者中均有出现。Ritting 等[46]报道了 BMP-2 应用在儿童上肢骨折中出现了过度炎症反应和骨吸收，导致伤口不愈合、骨折不愈合及内固定断裂的现象。美国食品药品监督管理局指出腰椎融合手术中使用 BMP-2 组与未使用的对照组发生骨沉降率分别为 2.4%和 1.4%[30]。

5. 血肿形成：在颈椎前路融合手术中使用 rhBMP-2导致颈部软组织血肿的形成是一种很普遍的现象，由此可造成患者术后吞咽困难或呼吸困难。Smucker 等[47]研究表明，rhBMP-2 应用于颈椎前路手术后患者中 27.5% 有肿胀的并发症发生，在对照组只有 3.6%。近年来也有研究报道腰椎融合中使用 rhBMP-2 也会导致血肿的形成，在腰椎融合中形成血肿是罕见的，造成软组织肿胀的原因仍不明，可能是由于 rhBMP-2 的使用导致手术部位继发细菌感染产生炎症反应进而导致血肿的形成，或是由于手术过程中应用了高剂量 ( 剂量高于 12 mg ) 的 rhBMP-2 导致术后皮下积液形成侵袭性感染而导致血肿的形成[48]。

6. 致癌性：研究报道 BMP-2 的致癌性已被怀疑。Faundez 等[30]对 463 例 ( 其中使用 BMP-2 是实验组患者 239 例，对照组患者 224 例 ) 患者进行 1 年随访研究发现，癌症的发生率在实验组与对照组的相对危险度为3.45。95% 可信区间为 ( 1.98～6.00 )，但其显著性较低，且各种恶性肿瘤的发生率并没有明显差异。亦有学者研究提示应用 rhBMP 组的良性肿瘤的发病率明显高于非 rhBMP组，主要是子宫、神经系统、肝血管瘤、淋巴管瘤[49]。BMP-2 属于转化因子-β ( TGF-β ) 超家族成员，TGF-β 在肿瘤发生后期可促进肿瘤的发展[50]，所以 BMP-2 的致癌性的推测可能与上述因素有关，由于 BMP-2 有潜在的促进血管新生和诱导细胞分化的作用，故禁用于局部肿瘤患者中[51]。其致癌性的争议有待进一步实验或临床研究进行验证。

综上所述，BMP 应用于腰椎融合具有提高融合率，缩短融合时间等优点，但也会导致许多不良事件发生的风险增加，大部分学者对 BMP 应用的担忧主要包括椎体炎症、异位骨化及是否符合经济要求[52]。这些与治疗过程中使用者未遵循美国食品药品监督管理局指定的 BMP-2 浓度剂量使用标准、手术适应证和手术方法有关。但其并发症的产生及原因仍需大量实验研究以及长期观察进一步证实。尽管使用 BMP-2 会增加不良事件发生的风险，但其在促进骨融合的过程中显著缩短了融合时间。在今后的研究应用中，可以对其扬长避短，通过研究使用浓度得出剂量，从而给出恰当标准，以实现其使用价值，提高患者满意度。

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( 本文编辑：裴艳宏 )

Literature review and effect of application of bone morphogenetic protein-2 in the lumbar spine fusion surgery and complications

YU Ming-hui, ZHAO Yan-tao, ZHONG Hong-bin, WANG Fu-li, HAN Li-wei, ZHANG Gai-jin,QIAN Long. Jinzhou Medlcal University, Liaoning, 121000, China

WANG Fu-li, Email: wangfuli@126.com

ObjectiveTo summarize the effects and complications of bone morphogenetic protein-2 ( BMP-2 ) used in lumbar fusion surgery. Methods CNKI, Embase and Pubmed databases were searched for articles on BMP-2 application by a computer with key words “BMP-2”, “lumbar fusion”, “complications” and “bone healing”. Eligible articles published during the recent 10 years were enrolled. Results Bone morphogenetic protein could promote the rate of bone fusion and shorten integration time, and there were potential applications in the field to promote bone fusion, but studies had shown that using BMP-2 in lumbar fusion process can also lead to adverse results and complications. Conclusions Although BMP-2 can substitute for autologous bone and allograft transplantation, reduce the damage and immune rejection in other parts of the body, but the surgical method and its quantity of application and postoperative adverse outcomes require further studies .

Lumbar vertebrae; Spinal fusion; Intraoperative complications; Fracture healing; BMP-2

10.3969/j.issn.2095-252X.2017.03.014

R681.5, R687.3

国家自然科学基金 ( 81201380 )；军事医学项目 ( 13CXZ028，AWS14C007 )；北京市自然科学基金 ( 7152144 )；北京市科技新星 ( Z1511000003150134 )；临床部项目 ( 2014ZD001 )

121000 辽宁，锦州医科大学研究生学院 ( 禹名卉 )；100048 北京，解放军总医院第一附属医院、北京市骨科植入医疗器械工程技术研究中心 ( 赵彦涛、衷鸿宾、王福利、韩丽伟、张改巾、钱隆 )

王福利，Email: wangfuli@126.com

2016-06-15 )