胃癌肝转移的外科治疗

冷家骅， 武爱文

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胃癌肝转移的外科治疗

冷家骅， 武爱文

胃癌是我国最常见的消化系统恶性肿瘤，进展期病变的比例高达70%，其中肝转移是主要致死原因之一。胃癌肝转移是一种系统性疾病，目前尚无指南性文件推荐外科手术治疗。但从回顾性研究中发现，一些高度选择的病例可以通过多学科诊疗和积极及时的根治性外科手术最终获得治愈。文章将就胃癌肝转移的流行病学特征，外科治疗的风险和获益，适应证及术式选择，多学科诊疗模式以及展望等方面做一简要的阐述。

胃癌肝转移； 肝切除； 多学科诊疗； 新辅助治疗

胃癌在我国男性中发病率居第二位，女性中居第三位，而死亡率仅次于肺癌占第二位[1]。胃癌肝转移是疾病进展和致死的主要原因之一，鉴于其复杂难治性，故此长久以来被看作是一种晚期系统性疾病，外科手术鲜有勇武之地。目前无论是NCCN指南还是我国和日本的胃癌治疗指南均未将肝脏转移瘤的根治性手术作为一线推荐治疗方案。相应患者的治疗选择单一，预后极差。但基于结直肠癌肝转移诊疗领域取得的成功经验，我们有充分的理由重新定义“晚期肿瘤”并积极探索适于胃癌肝转移的诊疗策略。本文将胃癌肝转移领域的若干热点问题和我院的一些初步探索性工作做一阐述和说明。

1 胃癌肝转移的流行病学特征

胃癌主要的死亡原因包括局部复发、腹膜种植和远隔脏器转移。其中肝转移发生的比例较高。如以6个月作为标准，同时性肝转移比例为3%～14%，异时性为37%～70%。我院李健教授统计162例伴有肝转移的胃癌患者，其中转移仅限于肝脏的病例仅占16.7%。虽然经过系统治疗和(或)局部治疗，但其中位总生存时间仅为9.5个月，1年和2年生存率分别为28.4%和4.3%[2]。由此可见胃癌复发、进展的模式较为复杂，常表现为一种形式为主，多种形式并存的特征，不论是诊断还是治疗均具有较高的复杂性。此外，合并腹膜转移的病例预后极差，其对患者生活质量的影响更是不容忽视。

临床普遍认为结直肠癌肝转移的生物学行为优于胃癌肝转移，事实是否如此？近期的一项研究回顾性地分析了接受根治性肝切除手术的193例结直肠癌肝转移病例和26例胃癌肝转移病例。全部病例采用相同的手术指征。在分析术后复发转移模式、再次根治性手术比例等指标后发现：两组患者首次根治术后的复发比例差异无统计学意义，分别为63%和69%，中位无复发生存时间分别为16.5个月和15.2个月，差异也无统计学意义。但从首次肝脏切除手术开始至首个无法根治的转移性病变出现的时间分别为39.7个月和15.2个月，中位生存时间分别为66.2个月和20.1个月，胃癌肝转移预后明显劣于结直肠癌肝转移。相对于结直肠癌肝转移高达25.0%～50.0%的手术切除率，胃癌肝转移患者中仅有0.5%～10.0%适合根治性外科手术。分析其原因，绝大部分患者表现为双叶多发病变，并可能同时伴有腹膜、广泛淋巴结转移和局部脏器侵犯等情况，因此极大地限制了根治性手术的开展。同时即便患者得到首次根治性手术机会，其术后复发模式与结直肠癌肝转移相比更倾向于出现不可切除的远隔转移，肝外及肺外转移的比例高达50%，而结直肠癌出现类似情况的比例仅为24%[3]。可以说胃癌肝转移更多的表现出其系统性疾病的特点。

2 胃癌肝转移根治性外科手术是否使患者获益

回答这一问题应综合分析手术安全性、生存获益、生活质量影响等诸多方面因素进行综合评价。

2.1 肝转移手术的安全性评价 胃癌肝转移根治术后30天内并发症和病死率分别为0～47%，0～30%[4]。如此大的差异可能与手术回顾性研究的选择性偏倚以及手术适应证选择的差异等因素有关。可能增加手术风险的因素包括：化疗及靶向药物带来的肝损伤，多线治疗严重降低体力评分和患者耐受性，肝切除方式选择，是否进行联合脏器切除等。根据手术创伤以及术后康复的差异，26%～42%的患者无法在术后按需接受进一步的系统性治疗[5]，这在一定程度上增加了短期内肿瘤复发转移的风险。同时，一期联合脏器切除与分期手术相比在对患者生活质量方面的影响仍十分缺乏系统性的评价。综上所述，对于胃癌肝转移来说，暂且抛开患者是否能够从积极的外科治疗中获益不谈，手术创伤对于患者生存及生活质量的影响必须首先得到充分的考虑。

2.2 有效性评价 胃癌肝转移的总体预后较差，即便是接受肝切除的亚组患者，其5年生存率为0～37%，中位生存时间为9.0～38.8个月，与最佳支持治疗、姑息化疗和系统性治疗相比积极的外科干预是否能够延长生存时间改善生活质量?在REAL 3研究中接受EOX方案的转移性胃癌患者1年生存率为46%，中位生存时间为11.3个月[6]，而联合曲妥珠单抗治疗的ToGA研究将转移性胃癌的中位生存时间进一步推进至13.8个月[7]。与此相比，近期对胃癌肝转移根治性手术切除文献进行的Meta分析数据显示术后1、3、5年生存率分别可达68%、31%和27%，中位生存时间可达21个月，肝切除将使得患者死亡风险下降50%[4]。 鉴于全部数据均来源于回顾性研究，因此应十分慎重地进行解读。

3 胃癌肝转移的手术指证

胃癌肝转移的根治性手术指证目前没有指南推荐，从大量回顾性研究的多因素回顾分析中可以归纳若干预后指标，在一些有经验的中心，往往结合自身情况形成一定的共识。

3.1 肝转移癌可切除性评价 肝转移灶可切除性的评价应从两个角度进行分析。第一，外科技术角度是否可切除。随着现代肝脏外科的进展，其中包括肝脏的显露、血流控制、血管重建技术等，使肝转移瘤的可切除性极限被一再突破。以结直肠癌肝转移为例，目前已经没有转移瘤数目的限制。应用ALPPS技术甚至可以成功的进行保留单个肝段的大范围肝切除术[8]。第二，肿瘤生物学行为是否可治愈。对于胃癌生物学可治愈的判断则是更加具有挑战性的问题。具有预后价值的临床病例因素可分为肝内和肝外两大类。肝内转移灶的评价根据转移灶数目和分布情况可大致分为三型[9]：H1，病变限于一叶；H2，少数转移分布于双叶；H3，多发病变分散在两叶。肝外因素包括肝外转移性病变，远隔淋巴结转移(16组淋巴结，左锁骨上淋巴结转移等)，腹膜种植转移等。目前认为H1、H2型无肝外转移病变可考虑根治性肝切除，其他情况倾向于系统治疗。此外，胃癌的分子分型是否对化疗有效等也是重要参考因素。

3.2 肝转移灶数目及分布情况 肝转移灶数目及分布情况是根治性肝切除手术指证的主要参考因素。目前多数回顾性数据支持不多于3枚转移灶且限于单叶分布，转移瘤直径小于5 cm，转移瘤膨胀性生长包膜形成等作为删选标准，而更多的回顾性研究中仅包括肝脏单发病变[10]。在所有预后因素中，单发肝脏转移瘤仍然是最为重要的预后影响因素，与多发病变相比单发肝脏转移瘤具有明显的生存获益OR值0.32[4]。

3.3 同时性、异时性肝转移 同时性、异时性肝转移对于预后的影响目前在不同的文献中结论并不一致。虽然部分研究提示异时性肝转移是不良预后因素之一[11]，但近期的Meta分析并不支持这一结论，虽然纳入研究的病例多为同时性肝转移，但与异时性肝转移相比并未发现统计学差异。

3.4 其他影响因素 胃癌原发灶T4病变累及浆膜，可能通过增加腹膜转移的风险影响预后，淋巴结转移者预后较差。合并腹膜转移的转移性胃癌预后极差[12]，几乎全部回顾性研究均未包括合并腹膜转移的病例，因此现阶段可以作为肝切除手术的禁忌证处理。

4 肝切除术式的选择

包括切除范围、切缘等是否与根治效果有关仍然存在一定的争议，由于目前回顾性数据提示肝脏手术的术式以楔形切除、肿瘤剜除等非解剖性小范围肝切除术为主，规则性肝切除仅占23.4%，并未发现解剖性肝切除与局部剜除手术等在预后方面差异存在统计学意义[4]。特别是在可以通过局部切除获得R0的前提下大段肝切除是否带来无复发生存的改善，亦或是保留的功能性肝体积与患者术后接受辅助治疗的耐受性是否相关等问题均没有明确的答案。

关于多脏器联合切除。胃和肝同时位于上腹部，有利于一期手术彻底探查，毗邻的腹腔干血管、肝十二指肠韧带、胰腺、结肠、肾上腺、脾等重要解剖结构，脏器侵犯和腹膜种植的比例高于结直肠癌，一期联合脏器切除的难度和手术风险明显提高[9,13]。

5 多学科模式MDT在胃癌肝转移诊疗过程中具有重要价值

对病理及影像进行深入解读，确定诊疗方案，并进行及时的疗效评价和预后判断是多学科诊疗的主要任务。

5.1 从临床治疗角度对病理及影像深入解读 明确肝转移灶数量和分布, 明确和排除肝外转移对病期评价和治疗决策来说至关重要。即便是同一检查采用不同的检查序列和检查参数也会影响到转移瘤的检出[14]。为了增加微小病变的检出和定性，我院对于有治愈机会的肝脏转移性肿瘤建议使用有特异性对比剂(如普美显)的增强MRI进行检查和疗效评价。结直肠癌肝转移中RAS检测对于靶向药物选择及预后判断具有重要的作用，类似的预测指标是转移性肿瘤研究的热点问题。在进展期胃癌治疗领域应常规检测HER-2/neu，并据其结果决定曲妥珠单抗的使用。

5.2 新辅助治疗的价值 在胃癌肝转移治疗策略中应占有重要地位，鉴于胃癌肝转移生物学行为不佳，即便对于初始可切除的病例，我院也倾向于首先给予数周期新辅助治疗，并根据肿瘤对于化疗的反应决定进一步治疗策略。由于目前并没有充分的证据支持新辅助治疗在可切除病变中的价值，因此类似的讨论和决策永远是多学科诊疗过程中的争议话题。值得注意的是，在目前文献报道中接受新辅助治疗的比例仅为11%，手术辅助治疗的比例不过55%。从结直肠癌肝转移的经验来看，新辅助治疗在缩小肿瘤，药物敏感性指示，筛选生物学行为较好的转移性肿瘤，降低复发风险等方面可能的优势未能在胃癌肝转移治疗中得到充分的发挥，因此可能低估了根治性肝切除手术的治愈效果。

5.3 通过多学科模式达到最佳局部控制 肝切除手术的目的是达到转移性病灶的根治。但限于手术风险和最小功能性肝体积的限制，手术适应证受到极大限制。肝动脉灌注化疗通过提高局部药物浓度，减少全身毒性方面可以进一步提高治疗有效率至50%以上。射频、微波等消融治疗在有经验的中心对直径不超过5 cm的转移病变具有良好的局部控制作用，但受到热池效应的影响并不适用于毗邻主要脉管结构的病灶。立体定向放疗已在这一方面起到一定的互补作用。上述局部治疗手段各自具有不同的最佳适应证。多学科诊疗有助于根据转移病灶的特征，选择多种局部治疗手段，与手术联合或序贯使用，从而达到最佳局部控制的作用。这一策略不论是在根治性阶段还是在复发转移后的系统性治疗阶段均有重要的价值。对于位于肝脏实质内部，无法安全的进行手术切除，或是一旦手术切除将伴随着大量有功能的肝实质体积的损失时，应充分考虑肝切除以外的局部治疗手段。文献报道采用局部消融治疗联合手术治疗和(或)肝动脉灌注化疗获得的中位生存时间为11.0～30.7个月。

5.4 疗效评价 转移性肿瘤对于新辅助治疗的反应可以作为肿瘤生物学评价的一个指标。不论是在结肠癌肝转移还是转移性胃癌，如果肿瘤对于新辅助治疗无效，则是非常明确的不良预后预测因素[15]。此时即便转移灶仍有根治性切除的机会，做出相应的外科决定也需十分慎重，多数情况下，类似的病例应通过MDT讨论确定治疗方案。

6 展望

胃癌肝转移的治疗是一个系统工程，根治性外科手术治疗是达到治愈的必要条件，但只有手术还远远不够，参考结直肠肝转移治疗的成功经验可以发现，局部治疗手段只有在高效低毒化疗药物、靶向药物及其联合方案的支持下，被纳入到最佳的治疗模式之中才能最大程度地发挥根治性效果[16]。

6.1 应用精准医疗策略进行个体化治疗 总结目前胃癌肝转移的文献可以发现，寻找并验证具有较高肿瘤缓解率和较低毒副反应的化疗及靶向治疗方案是主要方向之一[17-18]。个体化治疗、精准医学也越来越受到重视[19]。基于ToGA研究的结果，目前曲妥珠单抗已经是HER-2阳性晚期胃癌的标准治疗方案。一项开放的多中心前瞻性研究CGOG1001对未经化疗的HER-2阳性进展期胃癌使用曲妥珠单抗联合奥沙利铂、卡培他滨方案的效果和安全性进行评价。ITT分析显示46例缓解(1例完全缓解，33例部分缓解)。该联合方案的有效率达到66.7%。中位总生存为19.5个月[20]。该项研究进一步证实了个体化治疗在进展期胃癌，特别是在伴有肝转移的进展期胃癌的转化治疗方面具有良好的前景。 6.2 以肝切除手术为核心设计临床研究 我院对伴有肝转移的胃癌开展的一项前瞻性的2期临床研究(NCT01167049)，共计入组30例患者。接受至少3周期卡培他滨联合紫杉醇方案化疗，在停药之后4～6周进行外科手术。该组患者中位生存时间为11.4个月，客观有效率为53.3%，根治性切除率为23.3%[21]。卡培他滨联合紫杉醇方案在延长肝转移性胃癌的总生存和提高根治性手术率方面具有进一步研究的价值。为回答转移性胃癌患者是否可以从根治性手术中获益这样一个问题，我院张小田教授等开展一项转移性胃癌化/放疗联合手术对比单纯放/化疗的前瞻性非随机Ⅱ期对照研究。该研究的特色在于通过多学科诊疗的方法严格筛选入组患者，仅纳入局限性转移(转移器官1个，转移数目不大于3个)，并通过新辅助化疗证实肿瘤生物学行为良好。此后在充分知情同意下进行非随机对照研究。类似的临床研究结果十分令人期待。

综上所述，胃癌肝转移是一种系统性疾病，其临床情况复杂难治，需要多学科诊疗模式的积极介入。根据现有回顾性研究显示，对于高度选择的部分胃癌肝转移病例，可以从积极的根治性手术中获益，甚至达到治愈，不加选择的外科手术则可能给患者的生存和生活质量带来灾难。此外，胃癌肝转移整体治疗效果的提高则有赖于系统治疗手段的不断进步和多学科诊疗的不断发展。

[1] Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015[J].CA Cancer J Clin, 2016, 66(2): 115-132.

[2] Li J, Lu M, Li J, et al. The assessment of clinicopathological features, therapy pattern and survival benefit of 162 gastric cancers with liver metastases[J].Hepatogastroenterology, 2013, 60(123): 628-632.

[3] Oguro S, Imamura H, Yoshimoto J, et al. Liver metastases from gastric cancer represent systemic disease in comparison with those from colorectal cancer[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2016, 23(6): 324-332.

[4] Markar SR, Mikhail S, Malietzis G, et al. Influence of Surgical Resection of Hepatic Metastases From Gastric Adenocarcinoma on Long-term Survival: Systematic Review and Pooled Analysis[J]. Ann Surg, 2016, 263(6): 1092-1101.

[5] Nitti D, Wils J, Dos Santos JG, et al. Randomized phase Ⅲ trials of adjuvant FAMTX or FEMTX compared with surgery alone in resected gastric cancer. A combined analysis of the EORTC GI Group and the ICCG[J]. Ann Oncol, 2006, 17(2): 262-269.

[6] Waddell T, Chau I, Cunningham D, et al. Epirubicin, oxaliplatin, and capecitabine with or without panitumumab for patients with previously untreated advanced oesophagogastric cancer (REAL3): a randomised, open-label phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2013, 14(6): 481-489.

[7] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A,et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial[J]. Lancet, 2010, 376(9742): 687-697.

[8] Schadde E, Schnitzbauer AA, TSCHUOR C, et al. Systematic review and meta-analysis of feasibility, safety, and efficacy of a novel procedure: associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy[J]. Ann Surg Oncol, 2015, 22(9): 3109-3120.

[9] Ueda K, Iwahashi M, Nakamori M, et al. Analysis of the prognostic factors and evaluation of surgical treatment for synchronous liver metastases from gastric cancer[J]. Langenbecks Arch Surg, 2009, 394(4): 647-653.

[10] kodera Y, Fujitani K, Fukushima N, et al. Surgical resection of hepatic metastasis from gastric cancer: a review and new recommendation in the Japanese gastric cancer treatment guidelines[J]. Gastric Cancer, 2014, 17(2): 206-212.

[11] Yang XW, Li Z, Liu K, et al. Correlation between the survival rate of the patients with synchronous hepatic metastases from gastric carcinoma after surgical resection and patient’s index[J]. Chin Med J (Engl), 2012, 125(5): 747-751.

[12] De Andrade JP, Mezhir JJ. The critical role of peritoneal cytology in the staging of gastric cancer: an evidence-based review[J]. J Surg Oncol, 2014, 110(3): 291-297.

[13] Schmidt T, Alldinger I, Blank S, et al. Surgery in oesophago-gastric cancer with metastatic disease: Treatment, prognosis and preoperative patient selection[J]. Eur J Surg Oncol, 2015, 41(10): 1340-1347.

[14] Takemura N, Saiura A, Koga R, et al. Long-term outcomes after surgical resection for gastric cancer liver metastasis: an analysis of 64 macroscopically complete resections[J]. Langenbecks Arch Surg, 2012, 397(6): 951-957.

[15] Kurokawa Y, Shibata T, Sasako M, et al. Validity of response assessment criteria in neoadjuvant chemotherapy for gastric cancer (JCOG0507-A)[J]. Gastric Cancer, 2014, 17(3): 514-521.

[16] Song H, Zhu J, Lu D. Molecular-targeted first-line therapy for advanced gastric cancer[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2016, 7：CD011461.

[17] Gong J, Hu B, Zhang X, et al. The multicenter, phase Ⅱ prospective study of paclitaxel plus capecitabine as first-line chemotherapy in advanced gastric carcinoma[J]. Oncologist, 2014, 19(2): 173-174.

[18] Wang Q, Zhang X, Shen E, et al. The anti-HER3 antibody in combination with trastuzumab exerts synergistic antitumor activity in HER2-positive gastric cancer[J]. Cancer Lett, 2016, 380(1): 20-30.

[19] Joo MK, Park JJ, Chun HJ. Recent updates of precision therapy for gastric cancer: Towards optimal tailored management[J]. World J Gastroenterol, 2016, 22(19): 4638-4650.

[20] Gong J, Liu T, Fan Q, et al. Optimal regimen of trastuzumab in combination with oxaliplatin/capecitabine in first-line treatment of HER2-positive advanced gastric cancer (CGOG1001): a multicenter, phase Ⅱ trial[J]. BMC Cancer, 2015, 16：68.

[21] Wu AW, Yuan P, Li ZY, et al. Capecitabine plus paclitaxel induction treatment in gastric cancer patients with liver metastasis: a prospective, uncontrolled, open-label Phase Ⅱ clinical study[J]. Future Oncol, 2016, 12(18): 2107-2116.

北京市卫生系统高层次卫生技术人才项目(2013-3-085)

100142 北京，北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所 胃肠肿瘤中心三病区 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室

武爱文，Email：wuaw@sina.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2017.01.001

1674-4136(2017)01-0001-05

2016-11-11][本文编辑：李筱蕾]