上海市胸科医院肺移植10年经验总结

潘旭峰 付世杰 杨骏 曹克坚 赵珩

上海市胸科医院肺移植10年经验总结

潘旭峰 付世杰 杨骏 曹克坚 赵珩

· 论著 ·

目的总结上海市胸科医院近10年肺移植手术和围术期处理的经验。方法回顾性分析2007年1月—2016年12月在上海市胸科医院进行的肺移植手术患者的临床资料，其中单肺移植6次(包括2例再移植，2例单侧肺叶移植)，双肺移植24次。患者的基础疾病分别为特发性肺纤维化14例，慢性阻塞性肺疾病8例，弥漫性支气管扩张3例，肺移植术后闭塞性细支气管炎2例，肺泡细胞癌1例，肺淋巴管平滑肌瘤病1例，肺纤毛不动症1例。分析肺移植患者术后1、3、5年的累计生存率和术后主要死亡原因。结果肺移植术后90 d内病死率为13.3%(4/30)，其中2例(6.7%)死于术后30 d内，主要死亡原因为循环衰竭和心力衰竭；另2例的主要死亡原因是脑血管意外和气道出血感染。1、3、5年的累计生存率分别为60%、50%和41%，随访3年内死亡的主要原因为肺部感染和吻合口并发症；3年后死亡的主要原因为闭塞性细支气管炎综合征。结论肺移植技术已经较为成熟，是一种治疗终末期良性肺病的有效手段。

肺移植； 并发症； 累积生存率； 终末期良性肺病

对于肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、弥漫性支气管扩张等各种良性肺病，一旦疾病发展到终末期、呼吸衰竭的阶段，肺移植是改善病患生活质量、延长患者生命唯一有效的方法。在手术方式的选择上，受到基础疾病种类、疾病的进展程度、患者年龄体质、供体质量等各种因素的影响。近年来，随着免疫药物的发展，移植术后急性排斥反应等发生率较低，围术期的成功率和患者的存活率也在逐步提高。本研究总结了最近10年上海市胸科医院进行的30例肺移植手术的临床资料，分析了各种并发症和生存情况，分享在肺移植方面的经验和特点。

资料与方法

一、 临床资料

1. 病例来源：回顾性分析2007年1月—2016年12月在上海市胸科医院行肺移植手术患者的临床资料。共28例患者进行了30次肺移植手术(其中2例患者进行了再移植手术)，其中男性19例，女性9例；年龄34～72岁，平均(56.7±11.4)岁；单肺移植6次，双肺移植24次。单侧肺移植中2次为再移植手术，1次为单肺移植术后的对侧肺脏移植，2次为单侧肺叶移植。

2. 肺移植患者的基础疾病：特发性肺纤维化14例，COPD 8例，弥漫性支气管扩张3例，肺移植术后闭塞性细支气管炎2例，肺淋巴管平滑肌瘤病1例，肺纤毛不动症1例，弥漫性肺泡细胞癌1例。术前合并乳糜胸1例、气胸史2例、气管切开状态3例、气管插管史5例、体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)支持状态1例，肺减容术史1例、骨髓移植史1例、高血压12例、糖尿病史12例、冠心病史1例。所有患者达到Ⅰ型或者Ⅱ型呼吸衰竭的诊断标准。其中5例术前失去下床活动能力。心超检查显示肺动脉收缩压40～108 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，平均59 mmHg。

二、 肺移植手术

1. 供肺获取：顺灌采用肺动脉插管灌注，以30 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)的压力灌注3 L 4 ℃的Perfadex灌注液。灌注前肺动脉根部注入500 mg的甲基强的松龙和500 mg的前列腺素E1。供体到达手术室后进行逆灌，每个肺静脉开口灌注250 ml 4 ℃的Perfadex灌注液，共1 000 ml。在逆灌完成后对供肺进行评估和修剪，切除有病损的肺组织并送微生物和病理检查。第一侧供肺(或单肺)的冷缺血时间为3.5～6 h，平均4.5h；第二侧为5～8 h，平均5.5 h。

2. 受体手术：所有患者采用左侧双腔管气管插管。对于气道分泌物多或者感染性肺部疾病的患者先进行单腔管插管，吸净气道分泌物后，再进行双腔管插管。插管完成后用纤支镜确认气管插管位置。单肺移植中，1例采用后外侧切口第5肋间进胸；其余单肺移植均采用前外侧切口，第4肋间进胸；2例再移植患者均为单肺再移植，首次移植为双肺移植，采用原切口进胸。双肺移植采用双侧前外侧切口，第4肋间进胸，其中有15例横断胸骨。根据术前肺动脉压力、肺部病变严重程度以及术中的氧合及血流动力学情况决定是否采用ECMO或者常规体外循环辅助。早期有2例患者采用常规体外循环辅助；之后有20例患者采用ECMO辅助，ACT维持在180 s左右。术前病情较重的患者在麻醉诱导期间就采用股动静脉切开，进行ECMO转流或者作转流准备；术中如果出现严重低氧或者循环不稳定的情况，采用右心房、主动脉插管转流或者股动静脉转流。

3. 术后管理：近10年免疫方案采用巴利昔单抗(舒莱)40 mg分两次进行免疫抑制；长期免疫维持采用他克莫司、吗替麦考酚酯(骁悉)和强的松三联方案。围术期前3个月他克莫司的目标浓度为10～15 μg/ml，口服骁悉(常规1g×2次/d)需要密切注意白细胞和血小板的情况，并做适当调整。围术期有24例患者进行预防性抗霉菌治疗，采用两性霉素雾化，或口服伊曲康唑或伏立康唑。13例患者进行预防性抗巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)治疗，静脉点滴更昔洛韦或者口服缬更昔洛韦。对于高度怀疑急性免疫排异反应的患者，采用甲强龙10 mg·kg-1·d-1，连续冲击治疗3 d。

结 果

一、 术中和术后基本情况

30例患者的平均拔管时间5 d，其中7例出现拔管后再插管。术后住院期间气管切开7例，单纯肺部感染6例，发生急性排异5例，胸内出血再次剖胸出血3例，吻合口狭窄3例，吻合口瘘2例，气管软化2例，吻合口气道大出血并开胸切除左肺1例，脑血管意外2例，心功能衰竭1例，循环衰竭1例。肺移植术后90 d内病死率为13.3%(4/30)，其中2例(6.7%)死于术后30 d内，主要死亡原因为循环衰竭和心力衰竭；另2例的主要死亡原因是脑血管意外和气道出血感染。

二、 术后随访情况

术后1、3、5年的生存率分别为60%、50%和41%。术后3个月到1年内的前期死亡原因为单纯肺部感染(3例)和吻合口并发症(3例)。3年后死亡原因主要是慢性排异(2例)。2例患者因双肺移植术后闭塞性细支气管炎综合征、呼吸衰竭行再次肺移植，其中1例再移植后随访34个月，情况良好；1例再移植术后发生吻合口瘘，放置气管支架，术后第10个月取吻合口支架时气道大出血窒息死亡。

讨 论

肺移植是延长良性终末期肺病患者唯一有效的办法，经过几十年的发展，在免疫药物和外科技术方面都取得了长足的发展。对于感染性肺部疾病，通常采用双肺移植，但是是对于非感染性肺部疾病如何选择手术方式，目前尚没有统一标准[1, 2]，主要取决于该手术方式是否影响围术期安全和术后长期存活。近年来，我们倾向对于非感染性良性肺病，如果患者年龄较轻、供体质量较好的，主要采用双肺移植。本组30例肺移植中，双肺移植24例，占80%(24/30)。我们认为双肺移植患者由于彻底切除病损肺脏，术后能够减轻移植对侧肺脏引起的咳嗽和带来移植物感染的机会，可能会带来更好的生活质量和更长的移植物存活。目前，国际上也有肺移植手术方式与围术期并发症、长期预后、基础疾病种类关系的相关报道。Schaffer等[3]报道，对于肺纤维患者双肺移植后的中位生存期为65.2个月，显著高于单肺移植的50.4个月(P<0.05)；对于COPD患者行双肺移植和单肺移植的中位生存期没有显著差异(67.7个月vs64.0个月，P>0.05)。Borro等[4]分析了12年中73例COPD的肺移植患者，中位生存期在单肺移植和双肺移植中没有显著差异(59.4个月vs65.3个月，P=0.96)；但是双肺移植围术期的并发症率为54%，显著高于单肺移植的27.6%(P=0.032)。Neuroho等[5]在特发性肺纤维化进行肺移植的患者中发现：双肺移植患者的1、3、5年生存率显著高于单肺移植患者，而且单肺移植患者的闭塞性细支气管炎综合征发生率显著高于双肺移植患者；多因素分析发现，单肺移植是发生闭塞性细支气管炎综合征和死亡的独立危险因素。

再移植是肺移植术后解决移植物失功能、延长患者生命的有效方法。但是再移植患者由于第二次得到供体，而许多患者初次移植的机会都得不到，因此在伦理方面仍存在一定的争议。另外，再移植的总体效果相对于初次移植较差，因此再移植某种程度上被认为供体器官不能得到最大程度的利用。据文献报道，初次肺移植患者的1年生存率可以达到80%左右[6]，而再移植的1年生存率为45%～50%[7, 8]。但是再移植也是影响手术效果的重要原因之一，在所有再移植中，急性移植物失功能和吻合口裂开进行再移植的存活率最低，而因为慢性排异、闭塞性细支气管炎综合征而再次肺移植的手术效果最佳[8, 9]，再移植的围术期风险和预后与术前是否呼吸机支持、移植中心手术量、初次到再次肺移植所经历的时间相关。10年中我们进行了2例再移植手术，再移植的原因都是闭塞性细支气管炎和呼吸衰竭。其中1例为支气管扩张行双肺移植术后、闭塞性细支气管炎综合征，再次肺移植行左侧单肺移植，再次肺移植距离初次肺移植6年半，目前情况稳定。另1例为COPD行双肺移植术后、闭塞性细支气管炎综合征，再次肺移植行右肺下叶移植(供体上中叶有明显的挫伤和感染)，术后并发吻合口瘘，放置支架后情况稳定，术后10个月取气管支架时发生气道大出血、窒息死亡。

随着免疫抑制药物的不断发展，近年来肺移植术后的急性排异反应发生率较低，近10年我们采用他克莫司、骁悉、强的松三联免疫抑制方案，围术期急性免疫排斥反应的发生率较低，为13.3%(4/30)。对于高度怀疑急性免疫排斥反应的患者，在抗生素的保护下，采用大剂量激素冲击，甲强龙500 mg连续3 d冲击治疗。移植术后慢性排异是影响患者远期存活的最主要因素。闭塞性细支气管炎是肺移植术后慢性排异最主要的表现形式。目前来看，肺移植术后发生闭塞性细支气管炎还没有有效的预防和治疗方法[10]。本组的2例再移植患者中，1例发生重度闭塞性细支气管炎，用兔抗人胸腺免疫球蛋白(即复宁)和环孢霉素雾化等措施约4.5年，肺功能下降趋势明显减缓，但是2年后再次行左侧单肺移植；另1例患者发生闭塞性细支气管炎后使用即复宁出现过敏反应，肺功能下降趋势没有得到缓解，最终在术后4.5年左右进行了再移植手术。

感染是肺移植术后围术期所面临的主要问题之一。移植患者往往术前存在反复感染、长期使用抗生素和免疫抑制剂等问题，术后容易发生肺部感染。除了根据药敏结果使用抗生素外，尤其应重视预防霉菌感染，特别是对于术前存在反复抗生素使用史或者抗生素使用时间过长的患者，口服或者静脉使用伏立康唑、伊曲康唑，或者两性霉素雾化。对于供体CMV阳性或者受体CMV阳性的患者，围术期使用更昔洛韦或者缬更昔洛韦6～9个月，可以预防或者治疗CMV感染。气道并发症如吻合口狭窄、裂开、软化等是肺移植术后常见的并发症，尤其对于反复的肺部感染，应首先考虑吻合口情况，积极进行纤维支气管镜检查，以明确吻合口情况；并采取激光、冷冻、烧灼甚至吻合口支架放置术等。一般小的吻合口瘘都能保守治愈，大的吻合口瘘除了即刻引流、缓解症状外，还需要积极手术干预。

综上所述，肺移植目前技术较为成熟，是治疗终末期肺部疾病的有效方法。

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3 Schaffer JM, Singh SK, Reitz BA, et al. Single- vs double-lung transplantation in patients with chronic obstructive pulmonary disease and idiopathic pulmonary fibrosis since the implementation of lung allocation based on medical need[J]. JAMA, 2015, 313(9): 936-948.

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6 Yusen RD, Edwards LB, Kucheryavaya AY, et al. The registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: thirty-first adult lung and heart-lung transplant report--2014; focus theme: retransplantation[J]. J Heart Lung Transplant, 2014, 33(10): 1009-1024.

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10 Verleden SE, Sacreas A, Vos R, et al. Advances in understanding bronchiolitis obliterans after lung transplantation[J]. Chest, 2016,150(1): 219-225.

The10-yeayexperienceoflungtransplantationinShanghaiChestHospital

PanXufeng,FuShijie,YangJun,CaoKejian,ZhaoHeng.

DepartmentofThoracicSurgery,ShanghaiChestHospital,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200030,China

ZhaoHeng,Email：h_zhao28@163.com

ObjectiveTo share the experience of 10 years of perioperative management for lung transplantation.MethodsA retrospective study of transplantation cases from Jan 2007 to Dec 2016 in Shanghai Chest hospital was conducted. There were 6 cases of single lung transplantation (2 cases of re-transplantation, 4 cases of lobe transplantation) and 24 cases of double lung transplantation. There were 14 cases of IPF，8 cases of COPD, 3 cases of bronchiectasis, 2 cases of BOS , 1 case of bronchoalveolar carcinoma, 1 case of LAM and 1 case of immotile cilia syndrome. The cumulative survival rate and the major causes of death after 1, 3 and 5 years after operation were analyzed.Results30-day mortality was 6.7%(2/30). Circulatory and cardiac failure were the main causes. 90-day mortality was 13.3% (4/30). Stroke and massive airway bleeding were another two causes. 1, 3 and 5-year survival rates were 60%, 50%, 41% respectively. Pneumonia and anastomosis complications were the main causes of death in the first 3 years after transplantation. BOS was the main cause of death after the first 3 years of transplantation.ConclusionsLung transplantation was an effective treatment method in treating various end stage benign lung diseases.

Lung transplantation; Complication; Overall survival; End stage benign lung diseases

10.3877/cma.j.issn.2095-8773.2017.04.06

上海市卫计委局青课题(20144Y0169)

200030 上海交通大学附属胸科医院胸外科

赵珩，Email：h_zhao28@163.com

2017-09-20)

周珠凤)

潘旭峰 付世杰 杨骏，等.上海市胸科医院肺移植10年经验总结[J/CD]. 中华胸部外科电子杂志，2017,4(4)：224-227.