抑郁症多导睡眠图研究进展

赵世苗

抑郁症多导睡眠图研究进展

赵世苗

抑郁症是最常见的情绪障碍，以持久的心境低落为主，与其他精神障碍一样，大多数患者均存在不同程度的睡眠异常，主要表现为入睡困难、易醒、多梦、早醒、睡眠质量差、睡眠过多等。最近调查显示，87.2%的抑郁症患者共病睡眠障碍［1］。研究显示，与正常人比较，心境障碍患者共病睡眠障碍的几率更高，甚至在缓解期，睡眠障碍仍然残留［2］。另一方面，Roberts等［3］认为，失眠患者患抑郁症几率是正常人的2倍。事实上，抑郁症伴随的睡眠异常可能与情绪和认知的神经病理学机制一致。这种睡眠和情绪调节之间强有力的联系，使多导睡眠图（PSG）进入抑郁症的基础病理生理学，现在应用于临床诊断。

1 抑郁症的PSG特点

荟萃分析显示失眠不仅是抑郁症的一个典型表现，而且是抑郁症即将发生或反复的先兆［4］。抑郁症与睡眠的关系不仅是一种偶然的关系，或有别于一般的精神病的睡眠障碍，因睡眠剥夺对抑郁症有明显的治疗作用［5］。同时，伴睡眠障碍的抑郁症患者较不伴睡眠障碍的抑郁症患者认知损害更严重［6］。因此，抑郁症的睡眠障碍有区别于其他精神障碍的特征。PSG研究发现，抑郁症患者的睡眠进程和睡眠结构均有明显改变［7］，尤其是快速眼动睡眠（REM）脱抑制改变被认为是抑郁症的生物学指标［8］。

1.1 睡眠进程改变 主要包括睡眠潜伏期延长、睡眠维持障碍、早醒、觉醒时间延长和睡眠效率降低。

1.2 睡眠结构改变 主要包括与浅睡眠相关的非快速眼动睡眠1期（N1）时间及百分比增加、与次日睡眠感缺乏相关的慢波睡眠减少、第1个睡眠周期慢波睡眠潜伏期的延长、慢波睡眠的高峰后移到第2个睡眠周期、δ波幅度的显著下降和δ睡眠比［第1个非快速眼动睡眠（NREM）周期与第2个NREM周期δ波的平均计数的比值］下降。

1.3 REM脱抑制改变 主要包括REM潜伏期缩短、密度增加、强度增加、百分比增加、活动度增加和第1个REM时程增加。

2 PSG作为生物标记物在抑郁症高危亲属中的研究

Lauer等［9］研究结果显示，抑郁症高危亲属PSG特点是第1个REM周期中REM密度明显增加，4年后的随访显示，上述特点持续存在。Modell［10］也认为重性抑郁障碍和双相障碍患者的高危亲属存在持久的REM密度增加，但单相抑郁与双相情感障碍高危家属的PSG指标有量的改变，而无质的差别。Friess等［11］也认为抑郁症高危亲属PSG主要特点是REM密度增加，但未发现慢波睡眠的明显异常。目前，对抑郁症高危亲属的PSG研究结果中REM脱抑制改变是比较一致的，但作为生物标记物，仍需要进一步深入研究。

3 抑郁症PSG改变的生物学基础

睡眠-觉醒周期的形成是一个复杂的过程，包括昼夜节律生物钟学说和稳态学说等，抑郁症的睡眠障碍与神经递质、神经结构、免疫、内分泌有密切关系。

3.1 昼夜睡眠觉醒节律学说 昼夜睡眠觉醒交替［8］由C（circadian）程序和S（homeostatic）程序组成，如光线通过视神经传导至下丘脑前部的视交叉上核（SCN），通过昼夜运动输出周期过时（CLOCK）［12-13］基因促进或抑制蛋白合成，传导至视前区（VLPO）影响松果体，对睡眠周期调节模式起最大效应。CLOCK基因有C/C多态变异体，有此变异体的重性抑郁障碍患者比无此变异体的患者更可能终生患失眠，且抗抑郁治疗后失眠的复发率更高，失眠程度更严重。还有进食、运动等可影响C程序。S程序是一个稳态机制，一个长时间的觉醒状态会跟随一次加强睡眠。

3.2 神经递质学说 胆碱能、肾上腺素能假说［8］表明，抑郁时胆碱能占优势，躁狂时五羟色胺、肾上腺素能占优势。而觉醒和REM是胺能系统占优势逐渐转向胆碱能系统占优势的过程，即在觉醒状态下，去甲肾上腺素能系统和五羟色胺能系统活跃性最高，乙酰胆碱能系统活跃性最低；而REM与觉醒完全相反。NREM是以上2个状态转变的中间状态。抑郁症患者五羟色胺等神经递质的分泌量明显减少，胆碱能递质增加，因此REM活跃［14］。

3.3 神经内分泌机制 抑郁症存在一定的下丘脑-垂体-肾上腺轴的异常亢进，而下丘脑-垂体-肾上腺轴亢进可能与NREM中浅睡眠的增加、慢波睡眠的减少有关［15］。下丘脑-垂体-甲状腺轴［16］也与抑郁症相关，甲状腺功能亢进可出现焦虑、躁狂等精神症状，同时有睡眠障碍，甲状腺功能减退有抑郁表现，补充甲状腺素可作为抑郁症的辅助治疗。下丘脑-垂体-性腺轴［17］也与抑郁症相关。此外，生长激素、胰岛素样生长因子-1［18］、生长激素释放激素和促肾上腺皮质激素释放因子失平衡也与抑郁症的睡眠异常有关［11］。

3.4 细胞因子假说 细胞因子假说［19］是探讨抑郁症发病机制新的重要假说，该假说认为在生理或心理应激下，免疫系统被激活，细胞因子分泌异常，进一步影响神经递质水平、神经内分泌功能等中枢神经系统功能。越来越多研究发现，白介素1（IL-1），IL-6 和肿瘤坏死因子（TNF）等细胞因子与抑郁、睡眠关系密切［20-21］。

4 抑郁症PSG研究的临床意义

4.1 抑郁症的诊断 目前研究认为，REM脱抑制对抑郁症的诊断有意义。自1972年Kupfer首次提出REM潜伏期缩短是原发性抑郁症特有的生物学标志后，有专家在精神分裂症及其他疾病（如边缘性人格障碍、精神分裂症等）中也发现了类似的改变［22］。有专家［23］对抑郁症、精神分裂症和正常人3组进行BEM潜伏期与第1个睡眠周期觉醒时间的关系研究，发现在正常人和精神分裂症患者组，这2个睡眠指标存在正相关；而在抑郁症患者组，尽管觉醒有增加REM潜伏期延长的趋势，但抑郁症的REM去抑制现象抵消了这种趋势，使REM潜伏期与第1个睡眠周期觉醒时间之间并不存在正相关。有报道在REM潜伏期不延迟的抑郁症患者中发现了REM密度是增加的，因此目前认为REM密度比REM潜伏期更加敏感的指标［24］。2014年，Andrej等［25］发现抑郁症患者内源性周期指数（IEP）升高，是区别于精神分裂症的特异性指标。Llankovic等［26］应用线性判断分析（LDA）对精神分裂症、抑郁症、健康对照组的PSG结果进行分析，诊断准确率达88%。因此，目前研究认为结合多个睡眠指标对抑郁症的诊断有价值。

4.2 抗抑郁治疗的疗效预测 Rao和Poland［27］的研究显示，抑郁症患者治疗的急性期或缓解期，持续存在的REM潜伏期缩短与其高复发率显著相关，在治疗第1年内相关性更突出。有研究报道，PSG结果中的δ睡眠比例高者对心理治疗的反应更好，也能预测其药物治疗和睡眠剥夺的疗效更好；反之，则预后不良。刘永红等也报道，重性抑郁症患者的某些睡眠特征如睡眠潜伏期、睡眠效率等能够预测不同的短期疗效［28］。因此，抑郁症急性发作期睡眠生物学指标异常更明显的患者，对各种治疗反应欠佳，需要给予更大药物剂量、选择受体更多的药物治疗［29］。

4.3 抑郁症的预防 研究认为，失眠是抑郁症复燃和复发的危险因素［30］。Friess等［11］对48例存在抑郁症家族史的高危亲属研究显示，REM潜伏期缩短、REM时程增加等睡眠生物学指标的改变明显增加其患抑郁症的几率。因此，对于抑郁症患者，PSG监测有早期预防作用。

4.4 抑郁症的分型研究 最近抑郁症的研究强调了建立生物相关的抑郁症的治疗特异性和有助于区分预后的亚型的分型的重要性。报道显示REM睡眠指标异常与抑郁症严重程度不相关［31］，但在阻滞型抑郁症中REM密度与阻滞严重程度正相关［32］。因此PSG可作为分型工具。

5 PSG研究的挑战

5.1 首夜效应 是指受试者在陌生睡眠环境下产生的正常应激反应，这种反应随着机体对新环境的熟悉而逐渐消失。在以往对抑郁症患者PSG的研究中，均未重视第1夜测试结果，但是有研究表明，与第2夜和第3夜相比，第1夜的第1个NREM期的慢波活动显著降低，认为与抑郁症患者对外界刺激应对能力减弱有关，因此也越来越多的研究采用第1夜PSG资料。

5.2 药物影响 有精神疾病的患者常已先使用精神科药物，而精神科药物对睡眠均有一定的影响，为减少药物对PSG结果的影响，常需要清洗或选择未用药的患者，对PSG的研究造成了一定的困难。

5.3 未来发展方向 目前，精神障碍尚无客观生物学指标支持其诊断。PSG安全无创，能为抑郁症的早期诊断提供客观的生物学指标，也能预测疗效和复发，有助于提高患者的预后和社会功能，减轻社会负担。

［1］ 秦碧勇,戴立磊,汪键,等.抑郁症患者自杀风险与共病数量、抑郁程度的相关性研究.重庆医学,2016,45(13):1810-1812.

［2］ Peterson MJ,Benca RM.Sleep in mood disorders.Psychiatr Clin North Am,2006,29:1009-1032.

［3］ Roberts RE, Duong HT. Depression and insomnia among adolescents:a prospective perspective. J Affect Disord, 2013, 148(1): 66-71.

［4］ Zhai L, Zhang BH, Zhang DF. Sleep duration and depression among adults: a meta-analysis of prospective studies.Depression And Anxiety,2015, 32:664-670.

［5］ Ewa Dopierała,Janusz Rybakowski.Sleep deprivation as a method of chronotherapy in the treatment of depression. Psychiatr Pol,2015,49(3):423-433.

［6］ 王彦芳,杜巧荣,李素萍,等.伴发睡眠障碍首发抑郁症认知功能损害及影响因素分析.中国神经精神疾病杂志,2015,41(2):71-75.［7］ Annemarie I,Lisette A,Harry W,et al.REM sleep and depressive symptoms in a population-based study of middle-aged and elderly persons.J Sleep Res,2015,24(3):305-308.

［8］ Adam W,Aleksandra W,Wojciech J,et al.Sleep as a biomarker for depression.International Review of Psychiatry,2013, 25(5): 632-645.

［9］ Lauer CJ,Schreiber W,Holsboer F,et al.In quest of identifying vulnerability markers for psychiatric disorders by all-night polysomnography.Arch Gen Psychiatry,1995,52(2):145-153.

［10］ Modell S,Ising M,Holsboer F,et al.The Munich vulnerability study on affective disorders: pREMorbid polysomnographic profile of affected high-risk probands. Biol Psychiatry,2005,58(9):694-9.

［11］ Friess E,Modell S,Brunner H,et al.The Munich vulnerability study on affective disorders:microstructure of sleep in high risk subjects. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci,2008,258(5):285-291.

［12］ Serretti A,Benedetti F,Mandelli L,et al.Genetic dissection of psychopathological symptoms:insomnia in mood disorders and CLOCK gene polymorphism. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet,2003,12l B:35-38.

［13］ Serretti A,Cusin C,Benedetti F,et al.Insomnia improvement during antidepressant treatment and CLOCK gene polymorphism. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet,2005,137B(1):36-39.［14］ 姚恺,祖恒兵.生物节律紊乱在抑郁症发病机制中的意义.神经疾病与精神卫,2013,13 (6)561-564.

［15］ Hatzinger M,Hemmeter UM, Brand S,et al.Electroencephalographic,sleep profiles in treatment course and long-term outcome of major depression:association with DEX/CRH-test response.J Psychiatr Res,2004,38:453-455.

［16］ Feldman A Z,Shrestha R T,Hennesscy J V.Neuropsychiatric manifestations of thyroid disease.Endocrinol Metab Clin North Am, 2013, 42(3): 453-476.

［17］ McHcnry J,Carrier N,Hull E,et al.Sex differences in anxiety and depression:Role of testosterone.Front Neuroendocrinol,2014, 35(1):42-57.

［18］ 权京菊,叶兰仙,王有德,等.抑郁症患者的血清胰岛素样生长因子-1浓度的观察.中国神经精神疾病杂志,2009,35,(7):433-434.

［19］ Ogiodek ,Szofa A,Just M,et al.The role of the neuroendocrine and immune systems in the pathogenesis of depression.Pharmacological reports,2014,66(5):776-781.

［20］ Haapakoski R,Mathieu J,Ebmeier K P,et al.Cumulative metaanalysis of interleukins 6 and 1 b,tumour necrosis factor α and C-reactive protein in paients with major depressive disorder,Brain Behav Immun,2015,49:206-215.

［21］ Opp MR,Krueger JM.Sleep and immunity:A growing field with clinical impact.Brain Behav Immun,2015,47:1-3.

［22］ Riemann D.Insomnia and comorbid psychiatric disorders.Sleep Med,2007,8(1):15-20.

［23］ Rotenberg VS,Shamir E,Barak Y,el al.REM sleep latency and wakefulness in the first sleep cycle as markers of major depression:A controlled study VS. schizophrenia and normal controls.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2002,26(6):121l-1215.

［24］ Wichniak A,Antczak J,Wierzbicka,et al.Alterations in pattern of rapid eye movement activity during REM sleep in depression.Acta Neurobiologiae Experimentalis,2002,62(4):243-250 .

［25］ Andrej I, Aleksandar D, Ilankovic V, et al. Polysomnographic sleep patterns in depressive,schizophrenic and healthy subjects. Psychiatria Danubina,2014,1:20-26.

［26］ Llankovic A,Damjanovic A,Llankovic V,et al.Polysomnographic sleep patterns in depressive, schizophrenic and healthy subjects. Psychiatria Danubina,2014,26 (1):20-26.

［27］ Rao U, Poland RE. Elctroencephalographic sleep and hypothalamic-pituitary-adrenal changes from episode to recovery in depressed adolescents. American Journal of Philology, 2008, 124(4): 607-613.

［28］ 刘永红,杨坤,谢光荣等.重性抑郁症患者睡眠脑电特征与短期疗效的关系.中国健康心理学杂志,2014,22(11)1068-1069.

［29］ Paykel ES,Partial remission,residual symptoms,and relapse in depression.Dialogues in Clinical Neurosci,2008,10(10):43l-437.

［30］ Dombrovski AY, Cyranowski JM, Mulsant BH, et al. Which symptoms predict recurrence of depression in women treated with maintenance interpersonal psychotherapy? Depression and Anxiety, 2008,25(12):1060-1066.

［31］ 吕学玉,刘艳娇,汪卫东等.抑郁症患者快动眼睡眠特征及其与抑郁水平的相关性.中华行为医学与脑科学杂志.2011.20(5):418-420.

［32］ 甘景梨,陈巧平,段惠峰,等.阻滞性与非阻滞性抑郁症患者睡眠脑电图研究.中华行为医学与脑科学杂志,2010,19:983-985.

2016年浙江省医院卫生科技计划（2016KYB313）

312000 浙江省绍兴市第七人民医院