表皮生长因子受体相关靶向治疗与肺癌的研究进展

王丹云彭忠民

表皮生长因子受体相关靶向治疗与肺癌的研究进展

王丹云1彭忠民2

近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗进展主要以分子靶向治疗为主导地位。依据组织和分子学类型制定个体化治疗方案已成为靶向治疗时代的准则，表皮生长因子受体（EGFR）基因是目前肺癌众多驱动基因中研究最多、证据最充分、了解最透彻的一个分子靶点。表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR－TKI）已广泛应用于EGFR突变的NSCLC。该文将EGFR相关靶向药物在NSCLC的治疗进展做一综述。

非小细胞肺癌； 肺腺癌； 表皮生长因子受体； 分子靶向治疗

靶向治疗是指针对细胞分裂增殖和转移过程中各种不同分子信号通路上的关键分子或基因的治疗。近年非小细胞肺癌（non－small cell lung carcinoma，NSCLC）的治疗进展主要以分子靶向治疗为主导地位。在NSCLC预后和治疗有关的异常驱动基因中，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变与间变淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因重排是早期被识别的2个有效靶点。EGFR基因是目前肺癌众多驱动基因中研究最多、证据最充分、了解最透彻的一个分子靶点。本文将EGFR靶向药物在NSCLC的治疗进展做一综述。

一、EGFR的结构与功能

EGFR是跨细胞膜的表面酪氨酸激酶受体中HER/ErbB家族的一部分，控制着跨膜信号通路的转导，进而影响着重要的细胞功能，包括细胞增殖、血管生成和细胞凋亡。EGFR编码酪氨酸激酶，属于跨膜受体，由3个功能区域组成：与配体结合，接受外部信息的富含半胱氨酸的胞外结构、跨膜疏水结构区、具有酪氨酸激酶活性的胞内结构区，还包含有一个C－末端调节区［1］。EGFR以无活性的单体存在，一旦有信号分子与其细胞外结构区域结合，两个单体分子在细胞膜上形成同源或异源二聚体，其细胞内结构区的尾部相互接触，激活其蛋白激酶功能，使得酪氨酸残基发生磷酸化，后者立即成为细胞内信号蛋白的结合位点，可能有10～20种不同的细胞内信号蛋白与其结合后被激活。信号复合物通过几种不同的信号转导途径级联放大，激活细胞内的一系列生化反应，从而促进了肿瘤细胞的增殖、存活和运动［2－3］。EGFR基因位于7号染色体短臂12～14区（7p12－14），由28个外显子组成。其酪氨酸激酶功能区由外显子18～24编码，其中外显子18～20编码N－lobe，外显子21～24编码C－lobe，ATP结合区位于二者之间的αC螺旋（αC－helix）。在包括NSCLC在内的恶性细胞中，EGFR的活性出现失控，表现为基因扩增、表达上调和突变。EGFR基因突变常发生在TK区（18～21外显子），约85%～90%的突变集中在19外显子和21外显子［4－5］。

二、EGFR抑制剂

（一）EGFR抑制剂的分类

1.EGFR酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor tyrosine kinase inhibitor，EGFRTKI）：通过与酪氨酸激酶水解基因中的ATP竞争性结合来抑制酪氨酸激酶活性，下调EGFR活性。EGFR－TKI是小分子制剂，可口服吸收，其敏感性与EGFR的19外显子或21外显子突变有关。多项Ⅲ期临床随机试验证实EGFR－TKI在伴有EGFR基因突变的晚期肺癌患者中有显著疗效，无进展生存期（progression－free survival，PFS）优于单纯使用化疗，75%的突变患者使用EGFR－TKI后出现影像学缓解［6－7］。EGFR－TKI一代药物主要包含吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，二代药物主要包含阿发替尼和达克替尼（Dacomitinib），三代药物主要包含Osimertinib（AZD9291）和CO1686等。

2.单克隆抗体：与配体直接结合，阻断配体与受体结合引起的受体活化从而下调EGFR活性。单克隆抗体是大分子化合物，这类制剂只能静脉使用，其疗效与EGFR突变无关，而与K－ras突变负相关，代表药物为西妥昔单抗。化疗联合大分子靶向药物已被证实在NSCLC中较单用化疗有疾病进展时间（time to progress，TTP）和总体生存期（overall survival，OS）获益［8］。

（二）EGFR－TKI在晚期NSCLC中的二、三线治疗

在NSCLC的二线治疗中，EGFR－TKI的疗效已被证实明显优于安慰剂，与标准的二线化疗相比疗效相当，不良反应轻，主要不良反应是腹泻和皮疹。但是EGFR－TKI在晚期二线治疗的研究都是在未经EGFR基因突变筛选的人群中进行的，是对总人群得到的结论。分层分析显示EGFR－TKI在亚裔、女性、腺癌和非吸烟患者中的疗效更好。2003年发表以日本为主的随机、双盲、平行、多中心Ⅱ期临床IDEAL1研究［9］报道了不同剂量吉非替尼在NSCLC二线或多线治疗中的疗效和耐受性，210例患者随机予以250 mg或500 mg吉非替尼口服治疗，结果显示两组患者的有效率相似：肿瘤客观反应率（objective response rate，ORR）分别为18.4%和19.0%，中位PFS分别为2.7和2.8个月，中位生存时间（median survival time，MST）分别为7.6和8.0个月，他们提出吉非替尼有希望成为一种二线或三线治疗选择，剂量以250 mg/d更合适。同一年发表的随机、双盲、平行、多中心Ⅱ期临床IDEAL2研究比较了吉非替尼在上述两个剂量组患者的临床症状和影像学变化，再次证实了吉非替尼在晚期NSCLC二线或多线治疗的耐受性好，可带来临床症状和影像学的改善。在2005年报道的易瑞沙对肺癌生存评价（Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer，ISEL）的研究中和BR21研究都是在非选择人群中，以安慰剂与EGFR－TKI的Ⅲ期对照进行研究。不同的是ISEL研究中1 692例患者以2︰1比例随机入组吉非替尼组（250 mg/d）或安慰剂组，在总人群中吉非替尼较安慰剂未带来生存上的改善，这一度成为吉非替尼获得美国食品药品监督局（Food and Drug Administration，FDA）认可的障碍［10］。亚组分层分析显示：治疗效果明显不同，非吸烟组（375例）、亚裔组（342例）中吉非替尼组患者的OS明显高于安慰剂组，分别为8.9和6.1个月、9.5和5.5个月［11］。正是亚组分层分析推动EGFR－TKI的进一步研究，并获得FDA的认可。在BR21研究中731例患者按2︰1随机分配接受厄洛替尼（150 mg/d）或安慰剂，两组PFS分别为2.2和1.8个月，OS分别为6.7和4.7个月，均有显著性差异，结果证实厄洛替尼较安慰剂明显延长生存期，确立了厄洛替尼在NSCLC中的二线治疗地位［12］。2008年报道的Ⅲ期多中心非盲态INTEREST研究比较吉非替尼与TXT二线治疗疗效，1 466例患者随机分配接受吉非替尼（250 mg/d）或TXT（75 mg/m2，d1，q21d）治疗，结果显示吉非替尼与TXT二线治疗疗效相似［13］。进一步确立了EGFR－TKI在晚期NSCLC中的二、三线治疗地位。

（二）EGFR－TKI在晚期NSCLC中的一线治疗

第一个证实在EGFR突变的晚期NSCLC患者一线应用EGFR－TKI治疗与一线化疗相比有更长的PFS、更高的缓解率的Ⅲ期临床随机试验是2009年报道IPASS研究。他们评估了吉非替尼（Gefitinib）与标准一线化疗方案（卡铂＋紫杉醇）在亚裔、不吸烟或少量吸烟的腺癌患者中的疗效，结果显示261例EGFR突变阳性患者接受吉非替尼后PFS明显长于化疗组，176例EGFR突变阴性患者接受化疗后PFS明显长于吉非替尼组。EGFR突变是吉非替尼疗效的强烈预后因子，EGFR突变阳性患者接受吉非替尼疗效好，EGFR突变阴性患者接受化疗效果好［14］。此后，类似研究NEJ002、WJTOG3405、OPTIMAL、EURTAC、LUXLUNG3、LUX－LUNG6、LUX－LUNG7等Ⅲ期随机对照研究都证实：一线应用EFGR－TKI治疗EGFR突变患者的有效率高达55%～82.9%，PFS长达9.2～13.1个月，与一线含铂的两药联合化疗相比，PFS和ORR均显著提高［5，7，15－18］。这些研究（9项大型Ⅲ期随机对照实验）奠定了EGFR－TKI在EGFR敏感突变患者中一线治疗的地位，成为此类患者首选的治疗方案；OPTIMAL研究及EURTAC研究选择EGFR－TKI第一代药物厄洛替尼（Erlotinib，特罗凯），与LUX－LUNG3和LUXLUNG6研究选择的EGFR－TKI第二代药物阿发替尼相比，优劣未见充分证据。但二代TKI不良反应大于第一代，因此，哪一代药物更适合一线用药尚不可知。LUX－LUNG3和LUX－LUNG6的研究表明，EGFR与化疗相比，改善了OS，并前瞻地探讨了阿发替尼对不常见突变的效果，揭示了不同EGFR突变之间治疗效果的不同。

（三）EGFR－TKI在术后辅助化疗中的地位

迄今为止，EGFR－TKI在接受手术切除的EGFR基因敏感型肺癌辅助治疗中的作用尚不明确。早期临床研究大多没有证实EGFR－TKI在术后辅助治疗中的作用，但研究对象大多数是未经选择的NSCLC患者。2010年Goss在ASCO大会上报道了一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究BR19，结果显示吉非替尼组和安慰剂组相比未见PFS和OS获益，进行EGFR突变状态分析显示EGFR突变患者接受吉非替尼治疗后生存率低［19］。BR19研究的不足之处在于对照组为安慰剂而非标准辅助化疗方案，入组对象中ⅠB期患者占51.7%，而且患者以白种人、吸烟为主，EGFR基因突变未被列为分层因素等。2011年美国纪念斯隆凯特林癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）一项单中心回顾性显示，167例有EGFR敏感突变的选择性人群中，56例接受EGFR－TKI（吉非替尼或厄洛替尼）辅助治疗，中位治疗时间为20个月，与含铂化疗组对比EGFR－TKI有延长EGFR突变人群2年DFS的趋势（89%vs72%，P＝0.06），2年OS率分别为96%和90%，差异均无统计学意义［20］。后续随访资料发现，在EGFRTKI辅助治疗后进展的患者中，二次EGFR－TKI治疗的有效率仍高达73%，中位PFS为10个月，接近一线EGFR－TKI治疗的数据。该回顾性研究第一次证实了EGFR突变腺癌根治术后予以EGFRTKI辅助治疗有延长无病生存期的趋势。不足在于该研究为非前瞻性随机对照试验。2013年ASCO会议上广州中山大学附属肿瘤医院王思愚教授报道了一项前瞻性Ⅱ期研究，对60例手术切除ⅢA－N2含有EGFR敏感突变的NSCLC患者，常规予以培美曲塞＋卡铂化疗，依据有无予以吉非替尼分组，结果显示加用吉非替尼组延长了患者的PFS（39.8个月vs27个月），2年OS率分别为92.4%和77.4%［21］，该研究的不足在于样本量太小。2014年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）会议关于EGFR－TKI辅助治疗的前瞻性研究主要是RADIANT研究和SELECT研究。RADIANT研究是一项Ⅲ期随机、双盲研究，纳入对象为ⅠB～ⅢA期NSCLC术后患者945例，结果显示辅助厄洛替尼治疗不能延长表达EGFR和EGFR突变阳性患者的DFS，没有带来生存获益［22］。SELECT研究是一项单中心Ⅱ期临床试验，初步结果显示厄洛替尼辅助治疗2年的中位DFS率达89%，后来研究扩大至7个中心的100患者，中位FDS和OS还没有最终结果［23］。2016年，CHEST发表了上海胸科医院陈海泉教授的一项临床研究数据荟萃分析，他们纳入5项研究，总共包括1 960例患者，结果显示3年绝对获益率为3.1%，中位治疗时间＞18个月的患者生存获益较为明显，辅助EGFR－TKI治疗可使EGFR突变型NSCLC患者的DFS生存获益，对OS影响不明显，而且降低远处转移率。但该研究纳入数据存在明显的异质性，需要随机对照实验予以证实，以明确辅助EGFR－TKI在手术切除的NSCLC治疗中的地位［24］。EGFR－TKI术后辅助治疗明确有争议，而且术后辅助靶向治疗是否会导致获得性突变，术后需要多长的给药时间，还需要更多的随机、前瞻性Ⅲ期临床试验。目前，正在美国实施的一项开放性ALCHEMIST研究，检测入组ⅠB、Ⅱ、Ⅲ期NSCLC患者的EGFR基因突变或ALK融合基因，如果发现伴有突变就随机分配到2年的靶向药物（特罗凯或Xalkori）治疗或2年的安慰剂治疗，结果拭目以待。亚洲的EGFR－TKI术后辅助治疗的随机研究也在进行中，日本的WJOG6410L研究试图纳入超过200例术后Ⅱ～Ⅲ期患者随机分别接受顺铂联合吉西他滨或吉非替尼治疗。国内正在实施的临床研究有广东省吴一龙教授牵头的中国多中心随机开放Ⅲ期实验（NCT01405079），对于EGFR基因突变的病理分期为Ⅱ～ⅢA的患者，对比吉非替尼与吉西他滨＋铂类辅助治疗。广州中山大学附属肿瘤医院王思愚的研究（NCT01996098），对于术后伴有EGFR基因突变的ⅡA～ⅢA的NSCLC患者，比较辅助化疗与辅助化疗后予以埃克替尼的最终结果。相信随着众多中心、大样本、前瞻性、随机性研究的开展，最终会得出更明确的结果。

（四）EGFR－TKI一线治疗与其他治疗的联合

1.EGFR－TKI联合化疗：早在2004年报道的INTACT－1和INTACT－2Ⅲ期临床研究中就未能证实EGFR－TKI同步联合化疗较单用化疗有优势。不同的是INTACT－1研究选择的标准一线化疗方案是吉西他滨＋顺铂，INTACT－2研究选择的标准一线化疗方案是紫杉醇＋卡铂。之后的有2005年发表的厄洛替尼联合紫杉醇和卡铂一线治疗的TRIBUTE研究和2007年发表的厄洛替尼联合吉西他滨和顺铂一线治疗的研究都得到类似的阴性结果［2528］。他们的相同之处在于入组研究对象均是没有经过选择的NSCLC患者。还考虑与EGFR－TKI使用方式有关，因为EGFR－TKI的作用机制理论上可干扰甚至拮抗化疗的作用。连续使用EGFRTKI使野生型癌细胞停滞在G1期，导致癌细胞对化疗产生抵抗，因为化疗更容易使G2或M期癌细胞发生凋亡。2013年，吴一龙发表的FASTACT－2研究采用间插治疗模式显示插入埃罗替尼和化疗可以改善富含EGFR基因突变的东亚患者的PFS和OS。但在EGFR野生型患者中，PFS和OS均无显著差异［29］。2015年发表的NEJ005研究证实对于EGFR突变的晚期NSCLC患者，同步联合治疗较序贯治疗模式更胜一筹，并开展了同步联合治疗对比单药靶向治疗的Ⅲ期临床研究（NEJ009）［30］。2016年发表在JCO上以EGFR高频突变的东亚人群为研究，对靶向药物和化疗的同步联合治疗模式进行进一步研究的JMIT实验显示，培美曲塞联合吉非替尼的PFS为15.8个月，较单用吉非替尼可带来近5个月的PFS改善，但OS指标尚未成熟，期待OS数据的后续报道［31］。NEJ009研究与JMIT研究设计类似，基于EGFR－TKI与铂类联合可能产生拮抗，而且增加相关的治疗毒性，JMIT研究中并没有联合铂类药物。下一步结果可指导未来临床治疗中是否需要联合含铂化疗方案。

2.EGFR－TKI联合抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗：2014年发表的多中心、随机、Ⅱ期临床JO25567研究进一步探讨了厄洛替尼联合贝伐单抗一线治疗EGFR基因突变患者的治疗模式，结果显示PFS为16个月，显著长于未联合治疗组的9.7个月（P＝0.0015）［32］，这个结果与JMIT研究接近。目前Ⅲ期临床研究厄洛替尼联合贝伐单抗（A＋T）正在开展中，最终结果还需等待进一步的研究。比较这两项研究发现，培美曲塞的不良反应发生率和效价比明显高于贝伐单抗，但厄洛替尼联合贝伐单抗（A＋T）具有协同作用，可以进一步促进抗肿瘤作用，但如何设计联合方案需要多方面考虑。

3.EGFR－TKI联合免疫治疗：近几年来，免疫治疗已成为绝对的热点，探索EGFR－TKI联合免疫治疗的安全性和耐受性的研究也在不断进行中。2016年欧洲肺癌大会上报道了两项EGFR－TKI联合免疫治疗的探索性研究：抗PD－L1药物MEDI4736（Durvalumab）联合Osimertinib用于EGFR敏感突变的初治及EGFR－TKI耐药后的患者和抗PD－L1药物MEDI4736（Durvalumab）联合吉非替尼用于EGFR敏感突变的初治晚期患者。结果显示联合治疗患者的ORR似乎并没有优于EGFR－TKI单药，且并发间质性肺炎的风险更高。Durvalumab联合吉非替尼（G＋D方案）耐受性好，未观察到两药在药代动力学（pharmacokinetic，PK）和药效学（pharmacodynamics，PD）方面的显著相互作用或者抗药抗体。研究结果支持开展后续评估该联合方案的效果。Durvalumab联合Osimertinib（G＋O方案）间质性肺炎发生率高达38%，两药联合的安全性和耐受性需要进一步研究。还有很多临床研究在探索PD－1/PDL－1抑制剂与EGFR－TKI联用，期待更多的结果深入研究合适的联合治疗模式。

（五）EGFR－TKI耐药后的处理

有关EGFR－TKI获得性耐药的机制有EGFR基因突变T790M，占50%～60%，还有20%的病例由于细胞内的旁路途径被激活，使得突变不依赖EGFR途径的信号转导，最常见的是c－MET基因扩增（5%～15%），还有PIK3CA基因突变、BRAF基因突变、HER2基因扩增等，仍有部分患者的耐药机制不明确（15%～20%）。考虑T790M是最主要的获得性耐药的突变方式，治疗策略主要是研发第三代EGFR－TKI。AZD9291（Osimertinib，奥希替尼）和Rociletinib（CO－1686）是针对T790M研发的第三代不可逆选择性EGFR－TKI，2015年4月发表在NEJM上的文章显示，不同剂量的AZD9291对T790M阳性患者都有很好的抑制作用和治疗效果，AZD9291（Osimertinib，奥希替尼）对EGFR－TKI耐药的患者（合并敏感性突变及T790M突变）非常有效，总的疾病控制率达到90%，不同剂量分析显示总体ORR达到59%；80 mg时ORR最高，达到66%；患者的中位ORR较长，估计50%以上的EGFR－TKI耐药患者受益。AZD9291不仅对T790M突变阳性患者有治疗优势，对阴性患者也有不错的治疗效果，总体ORR达到23%，中位PFS为2.8个月［33］。因为AZD9291疗效稳定确切，促使美国FDA于2015年11月快速批准该药物用于T790M阳性患者的治疗。Rociletinib（CO－1686）的Ⅰ期临床试验显示，对于晚期有EGFR突变的应用其他EGFR－TKI后疾病进展的NSCLC患者500 mg组ORR为60%（95%CI：45%～73%），625 mg组ORR为54%；2015年11月FDA要求对疗效再次确认，结果显示500 mg组ORR为28%，625 mg组ORR为34%［34］。因为疗效稳定性欠佳，同时伴有较严重不良反应，即高血糖症，美国FDA未批准其上市，要求进一步对疗效及不良反应深入研究。对于发生c－MET旁路激活的患者，将EGFR－TKI与 MET抑制剂联合应用于EGFR－TKI拮抗的患者中，已经在体外进行研究实施［35－36］。2016年吴一龙教授团队研究显示，11例c－MET过表达的EGFR继发性耐药接受克唑替尼（Crizotinib）联合EGFRTKI治疗，RR率达54.4%。提示过表达的c－MET的患者接受Crizotinib联合治疗是个不错的策略［37］。将EGFR－TKI与MET抑制剂联合应用于EGFR－TKI拮抗的患者中，已经在体外进行研究实施。作用于其他分子通路（包括HER2、BRAF和PIK3CA）的可解决获得性耐药的靶向治疗正在进展。明确耐药的具体机制，针对明确耐药靶点，区分耐药后不同的进展方式、个体化治疗策略是目前耐药后治疗的共识［38］。

（六）EGFR－TKI在颅内转移的治疗

在NSCLC患者中，有25%～30%的患者会出现颅内转移。由于脑有独特的生理、免疫和解剖结构，脑转移瘤破坏了维持脑正常功能所必需的内环境动态稳定机制而表现为各种临床症状。血脑屏障的存在，化疗很难对转移灶发挥作用，通常采用姑息放疗的治疗手段。肺癌脑转移患者的自然生存期大约3个月，脑转移成为制约肺癌患者生存的重大因素之一。目前，已有多项研究证实TKl治疗肺癌脑转移的有效性，其中被研究较多的是吉非替尼。日本一项回顾性研究［39］显示，在采用吉非替尼治疗的14例颅内和颅外转移的NSCLC患者中，6例获得颅内病灶缓解。2016年，ASCO报道的AZD9291（Osimertinib，奥希替尼）及AZD3759对颅内病灶的控制有可能改变常规临床治疗策略。既往零星报道，脑转移更多见于EGFR突变患者，2015年吴一龙的发表在JTO上的大数据文章显示，脑膜转移在EGFR突变患者常见，EGFR基因常见突变19del与L858R脑膜转移的发生率比较差异无统计学意义（9.2%vs11.0%）。对109例EGFR敏感突变患者的生存分析，88例患者脑膜转移后服用了EGFR－TKI有生存获益（10.0个月vs3.3个月），而24例患者脑膜转移前未用过EGFR－TKI从中能获得更长的OS（12.2个月vs9.2个月）。33例患者脑膜转移后同时接受全脑放疗联合TKI，并未比单纯TKI者有更多的获益（9.7个月vs9.2个月）。推测原因可能与突变患者生存期延长，第一、二代EGFR－TKI在颅内浓度低相关［40］。2016年，ASCO报道的BLOOM研究中，18例脑膜转移的患者应用AZD9291（奥希替尼，Osimertinib）后7例（33%）患者达到确认的影像学好转，9例（43%）患者达到确认的颅内疾病稳定（stable disease，SD），只有2例未确认的颅内SD。提示AZD9291在脑膜转移中具有显著疗效。AZD3759是第一个为有效透过血脑屏障治疗脑转移而设计的EGFR－TKI，ASCO报道AZD3759治疗脑实质转移和脑膜转移的NSCLCⅠ期研究证实AZD3759是可耐受的作用可达到抑制病灶、颅内抗肿瘤效果可观，提示在脑转移中获得显著疗效。2011年国内和记黄埔医药自主研发的Epitinib（HMPL－813）对中枢神经系统的弥散性也很好，目前正在进行临床研究，结果有待进一步公布。

1 Prenzel N，Fischer OM，Streit S，et al.The epidermal growth factor receptor family as a central element for cellular signal transduction and diversification［J］.Endocr Relat Cancer，2001，8（1）：11－31.

2 Yarden Y，Sliwkowski MX.Untangling the ErbB signalling network［J］.Nat Rev Mol Cell Biol，2001，2（2）：127－137.

3 Sordella R，Bell DW，Haber DA，et al.Gefitinib－sensitizing EGFR mutations in lung cancer activate anti－apoptotic pathways［J］.Science，2004，305（5687）：1163－1167.

4 Yano M，Sasaki H，Kobayashi Y，et al.Epidermal growth factor receptor gene mutation and computed tomographic findings in peripheral pulmonary adenocarcinoma［J］.J Thorac Oncol，2006，1（5）：413－416.

5 Rosell R，Carcereny E，Gervais R，et al.Erlotinib versus standard chemotherapy as first－line treatment for European patients with advanced EGFR mutation－positive non－small－cell lung cancer（EURTAC）：a multicentre，open－label，randomised phase 3 trial［J］.Lancet Oncol，2012，13（3）：239－246.

6 Goto K，Ichinose Y，Ohe Y，et al.Epidermal growth factor receptor mutation status in circulating free DNA in serum：from IPASS，a phaseⅢstudy of gefitinib or carboplatin/paclitaxel in non－small cell lung cancer［J］.J Thorac Oncol，2012，7（1）：115－121.

7 Mitsudomi T，Morita S，Yatabe Y，et al.Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non－small－cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor（WJTOG3405）：an open label，randomised phase 3 trial［J］.Lancet Oncol，2010，11（2）：121－128.

8 Pirker R，Pereira JR，von Pawel J，et al.EGFR expression as a predictor of survival for first－line chemotherapy plus cetuximab in patients with advanced non－small－cell lung cancer：analysis of data from the phase 3 FLEX study［J］.Lancet Oncol，2012，13（1）：33－42.

9 Tamura K，Fukuoka M.Molecular target－based cancer therapy：tyrosine kinase inhibitors［J］.Int J Clin Onco l，2003，8（4）：207－211.

10 Thatcher N，Chang A，Parikh P，et al.Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non－small－cell lung cancer：results from a randomised，placebo－controlled，multicentre study（Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer）［J］.Lancet，2005，366（9496）：1527－1537.

11 Chang A，Parikh P，Thongprasert S，et al.Gefitinib（IRESSA）in patients of Asian origin with refractory advanced non－small cell lung cancer：subset analysis from the ISEL study［J］.J Thorac Oncol，2006，1（8）：847－855.

12 Shepherd FA，Rodrigues Pereira J，Ciuleanu T，et al.Erlotinib in previously treated non－small－cell lung cancer［J］.N Engl J Med，2005，353（2）：123－132.

13 Kim ES，Hirsh V，Mok T，et al.Gefitinib versus docetaxel in previously treated non－small－cell lung cancer（INTEREST）：a randomised phaseⅢtrial［J］.Lancet，2008，372（9652）：1809－1818.

14 Mok TS，Wu YL，Thongprasert S，et al.Gefitinib or carboplatin－paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma［J］.N Engl J Med，2009，361（10）：947－957.

15 Maemondo M，Inoue A，Kobayashi K，et al.Gefitinib or chemotherapy for non－small－cell lung cancer with mutated EGFR［J］.N Engl J Med，2010，362（25）：2380－2388.

16 Zhou C，Wu YL，Chen G，et al.Erlotinib versus chemotherapy as first－line treatment for patients with advanced EGFR mutation－positive non－small－cell lung cancer（OPTIMAL，CTONG－0802）：a multicentre，open－label，randomised，phase 3 study［J］.Lancet Oncol，2011，12（8）：735－742.

17 Sequist LV，Yang JC，Yamamoto N，et al.PhaseⅢstudy of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations［J］.J Clin Oncol，2013，31（27）：3327－3334.

18 Wu YL，Zhou C，Hu CP，et al.Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first－line treatment of Asian patients with advanced non－small－cell lung cancer harbouring EGFR mutations（LUX－Lung 6）：an open－label，randomised phase 3 trial［J］.Lancet Oncol，2014，15（2）：213－222.

19 Goss GD，O＇Callaghan C，Lorimer I，et al.Gefitinib versus placebo in completely resected non－small－cell lung cancer：results of the NCIC CTG BR19 study［J］.J Clin Oncol，2013，31（27）：3320－3326.

20 Janjigian YY，Park BJ，Zakowski MF，et al.Impact on diseasefree survival of adjuvant erlotinib or gefitinib in patients withresected lung adenocarcinomas that harbor EGFR mutations［J］.J Thorac Oncol，2011，6（3）：569－575.

21 Li N，Ou W，Ye X，et al.Pemetrexed－carboplatin adjuvant chemotherapy with or without gefitinib in resected stageⅢAN2 non－small cell lung cancer harbouring EGFR mutations：a randomized，phaseⅡstudy［J］.Ann Surg Oncol，2014，21（6）：2091－2096.

22 Kelly K，Altorki NK，Eberhardt WE，et al.Adjuvant Erlotinib Versus Placebo in Patients With Stage IB－ⅢA Non－Small－Cell Lung Cancer（RADIANT）：A Randomized，Double－Blind，PhaseⅢTrial［J］.J Clin Oncol，2015，33（34）：4007－4014.

23 Lampaki S，Lazaridis G，Zarogoulidis K，et al.Defining the role of tyrosine kinase inhibitors in early stage non－small cell lung cancer［J］.J Cancer，2015，6（6）：568－574.

24 Huang Q，Li J，Sun Y，et al.Efficacy of EGFR tyrosine kinase inhibitors in the adjuvant eatment for operable non－small cell lung cancer by a meta－analysis［J］.Chest，2016，149（6）：1384－1392.

25 Herbst RS，Prager D，Hermann R，et al.TRIBUTE：a phaseⅢtrial of erlotinib hydrochloride（OSI－774）combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non－smallcell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2005，23（25）：5892－5899.

26 Gatzemeier U，Pluzanska A，Szczesna A，et al.PhaseⅢstudy of erlotinib in combination with cisplatin and gemcitabine in advanced non－small－cell lung cancer：the Tarceva Lung Cancer Investigation Trial［J］.J Clin Oncol，2007，25（12）：1545－1552.

27 Herbst RS，Giaccone G，Schiller JH，et al.Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced nonsmall－cell lung cancer：a phaseⅢtrial－－INTACT 2［J］.J Clin Oncol，2004，22（5）：785－794.

28 Giaccone G，Herbst RS，Manegold C，et al.Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced nonsmall－cell lung cancer：a phaseⅢtrial－－INTACT 1［J］.J Clin Oncol，2004，22（5）：777－784.

29 Wu YL，Lee JS，Thongprasert S，et al.Intercalated combination of chemotherapy and erlotinib for patients with advanced stage non－small－cell lung cancer（FASTACT－2）：a randomised，double－blind trial［J］.Lancet Oncol，2013，14（8）：777－786.

30 Sugawara S，Oizumi S，Minato K，et al.Randomized phaseⅡstudy of concurrent versus sequential alternating gefitinib and chemotherapy in previously untreated non－small cell lung cancer with sensitive EGFR mutations：NEJ005/TCOG0902［J］.Ann Oncol，2015，26（5）：888－894.

31 Cheng Y，Murakami H，Yang PC，et al.Randomized phaseⅡtrial of Gefitinib with and without pemetrexed as first－line therapy in patients with advanced nonsquamous non－small－cell lung cancer with activating epidermal growth factor receptor mutations［J］.J Clin Oncol，2016，34（27）：3258－3266.

32 Seto T，Kato T，Nishio M，et al.Erlotinib alone or with bevacizumab as first－line therapy in patients with advanced nonsquamous non－small－cell lung cancer harbouring EGFR mutations （JO25567）：an open－label，randomised，multicentre，phase 2 study［J］.Lancet Oncol，2014，15（11）：1236－1244.

33 Janne PA，Yang JC，Kim DW，et al.AZD9291 in EGFR inhibitor－resistant non－small－cell lung cancer［J］.N Engl J Med，2015，372（18）：1689－1699.

34 Sequist LV，Soria JC，Goldman JW，et al.Rociletinib in EGFR－mutated non－small－cell lung cancer［J］.N Engl J Med，2015，372（18）：1700－1709.

35 Wang W，Li Q，Takeuchi S，et al.Met kinase inhibitor E7050 reverses three different mechanisms of hepatocyte growth factor－induced tyrosine kinase inhibitor resistance in EGFR mutant lung cancer［J］.Clin Cancer Res，2012，18（6）：1663－1671.

36 Nakagawa T，Takeuchi S，Yamada T，et al.Combined therapy with mutant－selective EGFR inhibitor and Met kinase inhibitor for overcoming erlotinib resistance in EGFR－mutant lung cancer［J］.Mol Cancer Ther，2012，11（10）：2149－2157.

37 Gou LY，Li AN，Yang JJ，et al.The coexistence of MET overexpression and an EGFR T790M mutation is related to acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in advanced nonsmall cell lung cancer［J］.Oncotarget，2016，7（32）：51311－51319.

38 Tan DS，Yom SS，Tsao MS，et al.The International Association for the Study of Lung Cancer Consensus Statement on Optimizing Management of EGFR Mutation－Positive Non－Small Cell Lung Cancer：Status in 2016［J］.J Thorac Oncol，2016，11（7）：946－963.

39 Hata A，Katakami N，Yoshioka H，et al.Prognostic impact of central nervous system metastases after acquired resistance to EGFR－TKI：poorer prognosis associated with T790M－negative status and leptomeningeal metastases［J］.Anticancer Res，2015，35（2）：1025－1031.

40 Li YS，Jiang BY，Yang JJ，et al.Leptomeningeal metastases in patients with NSCLC with EGFR mutations［J］.J Thorac Oncol，2016，11（11）：1962－1969.

Research progress of EGFR related targeted therapy and pulmonary carcinoma

WangDanyun1，Peng Zhongmin2.1DepartmentofGeneralThoracicSurgery，JinanCenterHospitalaffiliatedto ShandongUniversity，Jinan250013，China；2DepartmentofGeneralThoracicSurgery，Shandong ProvincialHospitalaffiliatedtoShandongUniversity，Jinan250021，China

：WangDanyun，Email：yiyuanwdy＠sina.com

During the past several years，advances in the treatment of non－small cell lung cancer（NSCLC）have predominantly involved the development of therapies directed at molecular targets.Treatment based on histology and molecular characterization has become a guideline of care in the era of targeted therapy.Among numerous driver genes of NSCLC，epidermal growth factor receptor（EGFR）gene is one molecular target concerning with most researches，abundant evidences and thorough understandings.Epidermal growth factor tyrosine kinase inhibitor（EGFR－TKI）has been widely used in the treatment of NSCLC haboring EGFR mutation.This review provides an overview of current EGFR gene related targeted therapies in NSCLC.

Non－small cell lung cancer； Pulmonary adenocarcinoma； Epidermal growth factor receptor； Molecular targeted therapy

2016－10－14）

（本文编辑：周珠凤）

10.3877/cma.j.issn.2095－8773.2017.01.11

250013 山东大学附属济南市中心医院普胸外科1；250021 山东大学附属省立医院普胸外科2

王丹云，Email：yiyuanwdy＠sina.com

王丹云，彭忠民.表皮生长因子受体相关靶向治疗与肺癌的研究进展［J/CD］.中华胸部外科电子杂志，2017，4（1）：56－62.