西安市结核分枝杆菌耐药基线调查

李于于,曾令城,柳 巍

(西安市疾病预防控制中心, 陕西 西安 710054)



西安市结核分枝杆菌耐药基线调查

李于于,曾令城,柳 巍

(西安市疾病预防控制中心, 陕西 西安 710054)

目的 了解西安市肺结核患者的耐药疫情及初始耐药与获得性耐药的耐药情况，为耐药结核病的治疗以及控制模式提供依据。方法将2015年西安市14个区(县)结核病门诊和西安市胸科医院所有初治及复治痰结核分枝杆菌培养阳性的病例作为研究对象，进行4种一线抗结核药物的敏感性试验。结果西安市结核分枝杆菌总耐药率为31.9%，耐多药(MDR)率为7.0%。初治组耐药率为27.3%，MDR率为3.5%。复治组耐药率为59.5%，MDR率为28.6%，复治组耐药率与MDR率均明显高于初治组，差异均有统计学意义(均P<0.001)。结论西安市肺结核患者总耐药率低于全国平均水平，但MDR率略高于全国水平，说明西安市结核病防控工作虽然取得一定成效，但形势依然严峻，特别是要加强初治患者的管理以减少耐药结核病的发生。

结核分枝杆菌； 肺结核； 抗结核药物； 耐药； 耐多药； 基线调查

[Chin J Infect Control，2016，15(12)：952-955]

据估计，全球受结核分枝杆菌感染的人数已达20亿，其中5 000万人感染耐药结核分枝杆菌，现症结核患者中有三分之二以上有发生耐多药(multi-drug resistance，MDR)的危险[1]。我国每年新发结核病患者56万例，MDR肺结核患者12万例，广泛耐药肺结核患者1万例[2]。结核病的高耐药率和MDR菌株的不断扩散，正成为全球结核病控制的一个重大问题。西安市一直是全国结核病高发地区之一，结核病耐药情况也比较严重，但该市尚无结核病耐药情况的基础数据，本研究旨在了解该市当前结核病的耐药水平及相关影响因素，为今后结核病防治工作提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2015年1—12月西安市14个区(县)结核病门诊和西安市胸科医院所有初治及复治痰结核分枝杆菌培养阳性的病例。初治患者是指从未使用过抗结核药物或使用抗结核药物不满1个月的患者，共计256例；复治患者包括不规律抗结核治疗≥1个月以及初治失败及复发患者，共计42例。

1.2 研究方法 对入选病例治疗前首次培养阳性的分离菌株进行菌种鉴定和药物敏感试验。菌种鉴定确定为结核分枝杆菌后，做药物敏感性试验，药敏试验采用比例法[3]，药物选用异烟肼(isoniazid，INH，H)、利福平(rifampicin，RFP，R)、乙胺丁醇(ethambutol，EMB，E)和链霉素(streptomycin，SM，S)。该四种含药培养基的临界药物浓度分别为INH 0.2 μg/mL，RFP 40 μg/mL，EMB 2 μg/mL，SM 4 μg/mL。所用菌液浓度10-2mg/mL、10-4mg/mL，分别挑取0.01 mL接种于含药及对照培养基上，37℃培养4周后观察计数培养基上菌落生长情况，并计算耐药百分比，耐药性以在临界药物浓度生长菌落的百分数来表示，即试验管(含药培养基)菌落数与对照管(不含药培养基)菌落数之比大于1%为耐药。质量控制：若高稀释度菌液(10-4mg/mL)在对照培养基上生长的菌落数小于20个，则从对照管传代培养，重复试验。

1.3 统计方法 应用EXCEL 2007及SPSS 13.0统计软件对数据进行整理和统计分析，率的比较采用χ2检验和Fisher确切概率法，以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 耐药及MDR情况 在本次分枝结核杆菌阳性的298例患者中，对INH、SM、RFP、EMB四种抗结核药全部敏感203例，对1种以上药物耐药95例，总耐药率为31.9%。其中初治组耐药率为27.3%；复治组耐药率为59.5%。至少同时对INH和RFP耐药的21例，MDR率为7.0%。其中初治组MDR率为3.5%；复治组MDR率为28.6%。复治组耐药率与MDR率均高于初治组，差异均有统计学意义(均P<0.001)。见表1。

表1 2015年西安市肺结核患者耐药及MDR情况

Table 1 Drug resistance and MDR in patients with pulmonary tuberculosis in Xi’an, 2015

耐药类型初治组(n=256)例数比率(%)复治组(n=42)例数比率(%)合计(n=298)例数比率(%)χ2P耐药7027.32559.59531.920.296<0.001MDR93.51228.6217.034.580<0.001

2.2 单药耐药情况 初治组和复治组单药的耐药率由高至低均依次为INH、SM、EMB、RFP，复治组对各药的耐药率均高于初治组，差异均有统计学意义(均P<0.001)。见表2。

表2 2015年西安市肺结核患者的单药耐药情况

Table 2 Single drug resistance in patients with pulmonary tuberculosis in Xi’an, 2015

耐药类型初治组(n=256)例数比率(%)复治组(n=42)例数比率(%)合计(n=298)例数比率(%)χ2P耐INH5722.32559.58227.525.112<0.001耐REP124.71331.0258.432.386<0.001耐EMB228.61740.53913.132.244<0.001耐SM4116.02047.66120.522.136<0.001

2.3 不同类型耐药情况 在耐一种药者中，初治组和复治组均以耐INH为主，其中对INH的耐药率初治组高于复治组(χ2=0.834，P=0.549)。初治组中耐两种药中以耐INH、SM为主，复治组中耐两种药中以耐INH、RFP为主。耐三种药中以耐INH、EMB、SM为主，耐三种药的耐药率均为复治组高于初治组，差异有统计学意义(χ2=11.891，P<0. 001)。见表3。

2.4 耐药的影响因素分析 单因素分析结果显示，不同年龄、不同性别肺结核患者耐药率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；不同化疗史的肺结核患者耐药率比较，复治组高于初治组，差异有统计学意义(χ2=17.205，P<0.001)。见表4。

表3 2015年西安市肺结核患者不同类型耐药情况

Table 3 Different types of drug resistance in patients with pulmonary tuberculosis in Xi’an, 2015

药敏类型初治组(n=256)例数比率(%)复治组(n=42)例数比率(%)合计(n=298)例数比率(%)χ2P全敏感18773.01638.120368.120.296<0.001耐一种药3413.337.13712.4-0.323* H239.024.8258.4-0.549* R20.812.431.0-0.367* S93.500.093.0-0.617*耐两种药124.7511.9175.7-0.074* HS93.524.8113.7-0.658* HR31.237.162.0-0.039*耐三种药187.01023.8289.4-0.002* HRS10.412.420.7-0.262* HES166.3921.4258.4-0.003* RES10.400.010.3-1.000*耐四种药52.0819.0134.4-<0.001* HRES52.0819.0134.4-<0.001*

*：Fisher确切概率法

表4 2015年西安市肺结核患者耐药影响因素分析

Table 4 Influencing factors for drug resistance in patients with pulmonary tuberculosis in Xi’an, 2015

因素监测例数耐药例数耐药率(%)χ2P年龄(岁) 0～1921838.16.1830.103 20～391473725.2 40～59913639.6 ≥60391435.9性别 女933941.92.9040.088 男2055627.3化疗史 初治2567027.317.7380.000 复治422559.5

3 讨论

结核病报告发病人数始终位居法定报告甲、乙类传染病前列，西安市一直是全国结核病高发地区之一，结核病患者耐药情况也比较严重。耐药性数据不仅是临床用药和评价化疗方案的重要依据，更是流行病学和结核病控制工作的重要指标。原发耐药率是反映一段时间内结核病控制效能的最佳流行病学指标，获得性耐药率是反映过去结核病控制情况和治疗有效性的混合指标[4]。在结核患者中进行常规、定期的耐药监测，对制订结核病控制规划和统一的化疗方案具有重大意义[5]。

本文通过对西安市2015年耐药情况的检测，结果显示，总耐药率为31.9%，低于全国耐药率36.8%，总MDR率为7. 0%，略高于全国MDR率6.8%；其中初治组耐药率为27.3%，MDR率为3.5%，与漆沄等[6]2007年报道的初治耐药率26.9%基本持平，低于其MDR率(6.6%)；虽然与漆沄报道的复治耐药率83.3%，MDR率61.8%相比，该市获得的复治组耐药率59.5%，MDR率28.6%已经大幅下降，但仍高于全国复治耐药率35.9%、MDR率15.4%。

本次耐四种一线抗结核药物单药的耐药率由高至低依次为INH(27.5%)，SM(20.5%)，EMB(13.1%)，RFP(8.4%)；初始单药和获得性单药的耐药率由高至低也均为INH>SM>EMB>RFP。漆云等2007年报道的西安地区结核耐药性现状调查中单药耐药和耐药率由高至低为INH(40.9%)，SM(33.8%)，RFP(28.6%)，EMB(23.0%)，与2007年相比西安市各单药的耐药率已经明显下降，且对INH和SM的耐药率始终处于西安市单药耐药率的前两位，与李妍等[7]报道的陕西省结核病防治研究所174株结核分枝杆菌耐药情况和刘宇红等[8]报道的INH和SM在历次流行病学调查中始终居于耐药率的前两位相一致。

RFP的耐药水平是结核病一个非常重要的指标。从本次监测数据看，RFP在初治组的耐药率仅为4.7%，而复治组则达31.0%。虽然比漆云等[6]2007年报道的初治组的耐药率7.8%，复治组的耐药率62.7%已经降低了近一半，但复治组耐药率却接近2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查中复治耐药率7.5%～33.5%的上限。因此，就西安市的情况来看，应加强复治患者的治疗管理，减少复治病例，对降低耐药率，提高治愈率至关重要。

在不同耐药类型中，耐一种、两种、三种、四种药的耐药率分别为12.4%、5.7%、9.4%和4.4%，可看出耐一种药的耐药率最高，复治组对各类型的耐药率高于初治组。在耐一种药中，不论是初治组还是复治组，INH的耐药率远高于其他种类的药。应对此数据引起重视，因为有研究[9]显示耐INH结核病患者更容易发展为MDR结核病，分析认为INH作为一线抗结核药物，是临床最常用药物，但由于患者在治疗过程中存在治疗不规律等情况，进而使结核分枝杆菌菌株发生选择性生长，导致MDR结核病的发生[10]。在耐两种药中，初治组以耐HS为主，HR的耐药率仅为1.2%，影响不大；复治组以耐HR为主，耐药率为7.1%，由于对两种最强的抗结核药物INH和RFP同时耐药，MDR结核病患者的治疗难度大大增加，其不仅成为难治甚至有可能成为不可治愈的患者，更为重要的是其持续传播MDR结核分枝杆菌使新感染者成为原发性耐药者，造成严重的流行病学和公共卫生后患[11]。

研究结果显示，化疗史是影响耐药的主要因素。既往治疗过程中用药的不合理、不规律是导致耐药的主要原因。一些患者对结核病治疗药物会产生不良反应，对不良反应耐受性差的患者会拒绝或者自行停药；有的患者由于服药时间长，自觉症状减轻以为病已痊愈停止服药，未遵照医嘱；虽然国家对结核病治疗过程中实行了部分检查和药物免费的政策，但还有患者无法负担辅助的检查和药物费用。

应通过加强结核病健康教育的宣教，建立良好的医患关系，提高患者的依从性，加强服药指导，强化直接督导下的短程化疗(DOTS)策略[12]的执行，从而最大限度地避免耐药结核病患者的产生。

[1] 施鸿生, 王苏民, 刘宇红.结核病耐药监测述略[J].中华结核和呼吸杂志, 2000, 23(7):391-392.

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(本文编辑：陈玉华)

Baseline survey on drug resistance of Mycobacterium tuberculosis in Xi’an city

LIYu-yu,ZENGLing-cheng,LIUWei

(Xi’anCenterforDiseaseControlandPrevention,Xi’an710054,China)

Objective To investigate the baseline condition of initial and acquired drug resistance in patients with pulmonary tuberculosis in Xi’an city, and provide a scientific basis for the prevention and control of drug-resistant tuberculosis.Methods Patients with positiveMycobacteriumtuberculosis(MT) culture and received initial treatment and re-treatment in tuberculosis clinics of 14 districts (counties) in Xi’an and Xi’an Chest Hospital in 2015 were included in the study, antimicrobial susceptibility testing of 4 kinds of first-line anti-tuberculosis drugs were performed.Results The overall drug resistance rate of MT in Xi’an city was 31.9%, multidrug resistance rate (MDR) was 7.0%. Drug resistance rate and MDR in initial treatment group were 27.3% and 3.5% respectively, in re-treatment group were 59.5% and 28.6% respectively, drug resistance rate and MDR in re-treatment group were both higher than initial treatment group (bothP<0.001).Conclusion The overall drug resistance rate of pulmonary tuberculosis patients in Xi’an city is lower than the whole nation, but MDR is slightly higher than the national level, although TB prevention and control work has achieved some success, the situation is still serious, the management of patients with initial treatment should be strengthened to reduce the occurrence of drug resistance.

Mycobacteriumtuberculosis; pulmonary tuberculosis; anti-tuberculosis drug; drug resistance; multidrug resistance; baseline survey

10.3969/j.issn.1671-9638.2016.12.014

2016-04-12

西安市科技局项目[SF1208(5)]

李于于(1987-)，女(汉族)，陕西省渭南市人，检验师，主要从事结核病防治研究。

李于于 E-mail:liyuyu5524598@163.com

R521

A

1671-9638(2016)12-0952-04