替格瑞洛在冠心病治疗中的研究进展

2017-01-11付伟

中西医结合心血管病杂志(电子版) 2017年22期

关键词：格瑞洛氯吡格雷

付伟

（中国人民解放军520医院，四川绵阳 621000）

替格瑞洛在冠心病治疗中的研究进展

付伟

（中国人民解放军520医院，四川绵阳 621000）

近年来，冠心病的发病率逐年升高，极大的威胁着人们的健康。替格瑞洛的产生和应用，弥补了传统氯吡格雷等药物在治疗冠心病中的不足。本文对这一新型口服抗血小板药物的特点以及临床研究展开了探讨。

替格瑞洛；冠心病治疗；研究进展

1 药代动力学及药效学

作为选择性P2Y12受体抑制剂，替格瑞洛在应用的过程中能够快速被吸收，1.5 h是中位达峰时间，排泄以粪便为主；10种代谢产物存在于粪便、尿与血浆之中，其中由活性的为AR-C124910XX，其可以迅速出现在血浆中，3.0 h为中位达峰时间。CYP3A是替格瑞洛代谢过程中的主要途径，AR-C124910XX、AR-C133913XX作为其代谢产物会促进CYP3A5、CYP3A4等主要酶类的生成，所以在治疗的过程中，可以对诱导剂、强CYP3A抑制剂与替格瑞洛进行综合应用。同年轻患者相比，年长患者拥有更高的Cmax、AR-C124910XX和AUC，而同男性相比，女性患者在这三个方面拥有更大的增高程度，但是并没有临床意义。因此，在使用替格瑞洛时，相关剂量的选择上可以忽略肾功能、性别以及年龄等因素。作用强、起效快等是替格瑞洛抑制血小板活性的主要特点，在ONSET/OFFSET研究中可以发现，同氯吡格雷负荷剂量相比，替格瑞洛拥有更快的起效速度，通常情况下，血小板抑制程度在2 h内会达到最高值[1]。同时，替格瑞洛属于非前体药物，这一过程中不需要肝脏代谢参与，因此药物不会受到肝功能的影响。据现有研究表明，CYP2C19以及ABCB1等基因型不会对替格瑞洛产生影响，且替格瑞洛对氯吡格雷低反应患者同样有效。

2 主要临床研究数据

（一）DISPERSE研究

这一对照研究具有双盲性、随机性和平行性，实际研究中随机选择200例稳定型冠心病患者，将其氛围5组分别使用75 mg qd氯吡格雷标、400 mg qd、200 mg bid、100 mg bid和50 mg bid的替格瑞洛，实验结果显示，应用50 mg bid的替格瑞洛剂量，无法对血小板聚集进行有效抑制，出血风险会在400 mg bid剂量的替格瑞洛使用过程中加大，而当替格瑞洛用量在100 mg bid、200 mg bid剂量时呈现出较高的安全性[2]。同时耐受性在室性间歇、呼吸困难方面呈现出良好状态。

（二）PLATO研究

该Ⅲ期临床研究具有多中心、双盲、事件驱动和双模拟特点，研究针对43个不同国家的冠心病患者，患者人数18624人，都患有急性冠脉综合症，对CABG、PCI和初始接受药物治疗的患者进行对比，目的是明确使用180 mg负荷剂量后90 mg bid维持替格瑞洛以及300～600 mg负荷剂量后75 mg qd维持氯吡格雷治疗过程中的安全性以及具体疗效。研究中患者都需要持续12个月服用阿司匹林。同服用氯吡格雷的小组相比，心肌梗死、心血管死亡、卒中等现象在替格瑞洛组中发生的概率相对较低[3]。出血的主要安全终点、卒中发生率在两组中的差异并不明显。值得重要的是33个亚组分析包含于PLATO研究中，大部分亚组分析说明在ACS较氯吡格雷在应用替格瑞洛时获益程度不同，PLATO研究数据为多数替格瑞洛的临床研究提供了重要依据。这一研究结果以及亚组分析内容，为快速更新相关指南奠定了良好基础。但是部分研究中也表示，针对非ST段抬高ACS患者应用替格瑞洛并不会产生明显的治疗效果。

（三）ATLANTIC研究

ATLANTIC研究具有较强的双盲性、随机性和多中心特点，研究中包含患者1862例，所有患者都在6小时内发生STEMI，研究中会对906例急救车内使用替格瑞洛的疗效与952例导管室内使用替格瑞洛的疗效进行对比。PCI术前ST段抬高回落幅度在70%以下为复合一级终点，同时还包含没有达到3级的首次血管造影显示梗死相关血管的TIMI血流分级。研究结果显示，显著的差异并没有在两组复合一级终点中形成，同时也没有产生明显的主要心血管不良事件发生率浮动现象，救护车中使用替格瑞洛药物的患者通道管室内使用替格瑞洛的患者相比，前者PCI术后30 d支架血栓形成风险更小。在临床前研究中发现，在对ADP诱导的血管平滑肌细胞收缩进行抑制的过程中，替格瑞洛的效果非常明显，因此有助于栓塞性血管痉挛现象的降低，但是该研究也表明PCI术前冠脉再灌注情况无法得到缓解。

3 不良反应

缓慢型心律失常、出血和呼吸困难等都是替格瑞洛应用过程中产生的不良反应。同氯吡格雷相比，替格瑞洛更容易引发患者呼吸困难，同时这一不良反应持续时间较长，但是不需要进行针对性治疗，患者在停用替格瑞洛以后，该不良反应现象就会自动消失。在应用DISPERSE进行出血研究时，轻中度出血现象居多，仅产生了一例血红蛋白降低的胃肠道出血患者；在进行PLATO研究的过程中发现，应用替格瑞洛替代氯吡格雷，并不对导致出血风险加大，但是会明显提升致死性颅内出血发生率[4]。在大量研究中可以发现，应用替格瑞洛会产生较高的组室性间歇发生率，夜间是主要发病时间，且症状不明显，危险性较低。因此在使用替格瑞洛时，可以将禁忌症进行排除，替格瑞洛的使用具有安全性。

4 指南推荐

现阶段，多国临床指南推荐中都将新型P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛作为Ⅰ类推荐。在2013 ACCF/AHA ST段抬高心肌梗死指南中指出，应将负荷剂量的P2Y12受体抑制剂第一时间提供给直接PCI过程中或术后STEMI患者。其中能够选择的ⅠB类药物包括180 mg替格瑞洛、60 mg普拉格雷或600 mg氯吡格雷；STEMI患者如果在直接PCI治疗中植入了支架，必须进行P2Y12抑制剂治疗，时间为1年，药物计量通常应控制在90 mg bid替格瑞洛、10 mg qd普拉格雷或75 mg qd氯吡格雷。2014ESC血运重建指南只能够指出，针对高危缺血事件风险患者可以使用替格瑞洛，此时可以忽略患者在接受NSTE-ACS抗栓治疗过程中的最初资料方法，同时在对替格瑞洛进行应用的过程中，也不存在禁忌症。2014 ACC/AHA非ST段抬高型急性冠脉综合征管理指南中指出，患者在进行缺血指导或早期侵入性治疗时，可以对替格瑞洛或氯吡格雷等P2Y12抑制剂进行应用，其中180 mg为替格瑞洛负荷剂量。将P2Y12抑制剂应用于早期侵入性治疗的患者中，可以对替格瑞洛进行应用，此时患者是无禁忌症的。