癫痫和头痛

闫松 马磊

(第四军医大学: 1学员旅; 2西京医院神经内科，陕西 西安 710032)

·综述·

癫痫和头痛

闫松1马磊2*

(第四军医大学:1学员旅;2西京医院神经内科，陕西 西安 710032)

癫痫; 头痛; 流行病学; 机制; 临床特点; 预防与治疗

共患病(comorbidity)亦称共病、同病或合病，指同一个体同时存在两种或多种且相互难分主次、缺乏必然因果关联的疾病。某些疾病易和癫痫共存于同一个体中，不同疾病之间难分主次、相互影响，称为癫痫共患病[1]。癫痫相关头痛是较常见的癫痫共患病，影响生活质量，两者间关系复杂，临床鉴别诊断及治疗有时颇为困难。本文针对这一情况现将癫痫和癫痫相关头痛的相互关系综述如下。

一、癫痫相关头痛的分类、流行病学及特点

头痛和癫痫是神经内科最为常见的两大类疾病，二者均为短暂阵发性发作的脑功能异常，临床表现、病理生理学、治疗方法有交叉之处。

1.癫痫相关头痛的分类、发病率：癫痫相关头痛可分为围发作期头痛和发作间期头痛(发生于癫痫发作之前或之后、距离发作时间在一年之内的任何种类的头痛)两类，前者依据发作和头痛发作的前后时间关系又可分为发作前头痛，约占5%～15%；发作中头痛，约占3%～5%；发作后头痛，约占10%～50%；而发作间期头痛出现于25%～60%的癫痫患者[2]。

2.成人和儿童伴发头痛的特点：总体上来说，癫痫患者约有8%～15%伴发偏头痛，而偏头痛患者1%～17%伴发癫痫且高于普通人群的0.5%～1.0%[2]。

成年人癫痫和头痛之间的联系已被学术界认可，但用成年人的资料来说明癫痫和头痛之间有联系存在争议。对儿童的研究显示，围发作期头痛常常十分严重，而且头痛持续期很长尤其是发作后头痛(62%)[3]。成年人数据表明围发作期头痛更多地出现在癫痫发作持续时间较长的患者中。发作后头痛提升了发作间期头痛的几率。而围发作期头痛经常由局灶性癫痫所致。

临床研究显示儿童癫痫伴发头痛占儿童癫痫46%，其中95%患儿在癫痫发作中、发作后出现头痛症状。癫痫患儿偏头痛发病率比紧张型头痛高4.5倍。另一项显示头痛伴脑电图异常高达12.8%。伴中央-中颞棘波灶的儿童良性癫痫/局灶性癫痫患儿偏头痛发生率高，局灶性发作(伴中央-颞区棘波的儿童良性部分癫痫和原发性或继发性局灶性癫痫)在儿童中伴发偏头痛的比例甚至更高(60%)[4]。这提示小儿和成人构成癫痫性头痛的程度存在着显著差异，对于小儿来说两病更易同时出现。

二、癫痫相关头痛的可能机制

1.皮质扩散性抑制(cortical spreading depression, CSD)和三叉神经血管系统(trigeminovascular system, TVS)的作用：许多研究支持过度兴奋学说[5]：CSD首先表现为过度兴奋的强去极化使局部血管充血，紧接着伴随持续几分钟的神经元抑制导致血流量减少。之后发生过度兴奋/兴奋性降低的回跳现象。CSD可作为一种伤害性刺激激活TVS使其瀑布式释放大量炎性因子导致偏头痛发作时的剧痛。由于触发CSD的阈值比触发癫痫发作低，而且CSD和发作相互加重，因此观测到癫痫伴发偏头痛多于偏头痛伴发癫痫。高频的癫痫发作时致使出现CSD的倾向升高，使得发作后头痛比发作前和发作中头痛更为常见[6]。

2.癫痫综合征和原发性头痛/偏头痛提示有遗传因素参与发病：良性枕叶癫痫(benign occipital epilepsy, BOEP)始以视觉先兆(黒曚、幻视和视错觉)，随之出现部分性发作和发作后偏头痛(25%～40%)。家族性偏瘫型偏头痛(familial hemiplegic migraine, FHM)为常染色体显性遗传病，FHM这一基因的突变既可表现为癫痫也可表现为偏头痛，关于FHM的临床、脑电图及基因研究均支持和头痛的关联[5]。相关基因报道的有编码钙离子通道亚单位α1A(calcium channel, voltage-dependent, P/Q type, alpha 1A subunit, CACNA1A)、钠-钾ATP酶α-2亚基(ATPase, Na+/K+transporting, alpha 2 polypeptide, ATP1A2)、电压门控钠离子通道α-1亚基(sodium channel, voltage-gated, type Ⅰ, alpha subunit, SCN1A)，以及溶质载体家族成员的中枢谷氨酸氨基酰转运蛋白家族亚型A3(solute carrier family 1, member 3, SLC1A3)，染色体10开放阅读框2(chromosome 10 open reading frame 2, C10orF2)，还有编码线粒体DNA聚合酶(polymerase, gamma, POLG)基因[7]。

3.其他：目前已明确谷氨酸、5-羟色胺、多巴胺代谢，离子通道(钠、钾、氯)在两种疾病中都有损伤，尤其是电压依赖的离子通道。临床研究证实，一些抗癫痫药物如丙戊酸、托吡酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、唑尼沙胺、左乙拉西坦对偏头痛发作具有预防作用。这些药物的作用靶点为离子通道，而且作用于偏头痛的先兆期(作用于皮质扩布性抑制)而非疼痛阶段[8]。发作后头痛的危险因素包括年龄(越年轻越易得)、性别(男女比约为1∶1.8)、癫痫单药治疗或多药治疗、发作间期头痛以及头痛家族史[9]。

三、癫痫患者头痛的临床特点

1.光敏感：两病都有光敏感现象。比如，间歇光刺激(intermittent photic stimulation, IPS)可激发光阵发性反应(photoparoxysmal EEG responses, PPRs)，偏头痛以及癫痫发作[6]。一些头痛性癫痫(ictal epileptic headache, IEH)患者报道有光敏感,大量的研究显示偏头痛约有11.7%伴脑电图异常，5%出现PPRs，高于常人的1%。视幻觉临床表现异常经常是枕叶癫痫、偏头痛的表现之一。畏光是绝大多数慢性偏头痛患者及许多癫痫相关头痛的表现[5]。

2.癫痫相关头痛和癫痫致病灶定位无关：脑电图、临床表现、成像显示发作后头痛和癫痫致病灶定位无关。患儿更倾向于双侧头痛，Verrotti等进行关于儿童特发性癫痫的多中心横断面研究进一步证实了头痛发作类型与脑电图表现异常部位并无关系[3]。

3.自主神经性头痛：尽管目前癫痫的自主神经系统表现并无头痛这一内容，但是研究显示癫痫相关头痛可能是起源于自主神经系统的某个断面，通过一种不同于传播躯体痛的纤维即血管周围的伤害性痛纤维传导，因此癫痫相关头痛不同于躯体痛可属于自主神经症状[10-11]。

例如IEH是一种仅仅表现为头痛没有其他的临床表现或是脑电图异常的癫痫相关头痛，IEH是纯自主神经的，自主神经相应皮层激活三叉神经血管系统，并且自始至终无感觉和运动神经的神经元参与(可能与激活阈值有关)，故不能表现相应的感觉、运动异常。

四、预防和治疗

1.预防服药：预防性服药，对于儿童来说，当发作频率≥3～4次/月或由于发作时间长、强度大以至于影响学业和正常活动时进行。其主要目的是：①减少发作频率、降低强度、缩短发作时间；②提高对突然发作时药物控制的反应敏感性；③提高活动能力、促进功能恢复，提高生活质量；在目前可得的镇痛药中，托吡酯和左乙拉西坦作为预防用药效果较好[12]。

2.治疗用药：有文献报道阿米替林治疗发作后头痛有效。对于偏头痛的药物治疗，抗癫痫药中仅丙戊酸钠、托吡酯在双盲安慰剂实验中证明有效[13]。加巴喷丁似乎也有效但尚需进一步研究。其他的抗癫痫药仅仅在小规模人群做过非盲(开放性)临床试验，显示对发作后头痛无效[13]。

国外研究显示，多数癫痫合并头痛共病患者曾服用非处方镇痛药，如阿司匹林，扑热息痛等非甾体抗炎药，非常少的一部分患者得到了医生的关注[14]。表明临床医生诊疗过程中仅仅观察到了十分显著的癫痫发作却很少关注常常与之构成共病的癫痫相关头痛。

虽然非甾体抗炎药在紧张性头痛如发作后头痛效果较好，偏头痛性的发作后头痛或许需要特殊的镇痛药。口服舒马曲坦(5-羟色胺受体激动药)在一些表现发作后偏头痛的患者中有效[15]。

五、偏头痛癫痫的相关争论

当前对人们对2004年国际头痛疾患分类第二版(International Classification of Headache Disorders, ICHD-II)“migralepsy”(偏头痛癫痫)术语讨论激烈，偏头痛触发癫痫发作(migralepsy)诊断标准(1.5.5)[16]如下：①符合有先兆偏头痛诊断标准。②在先兆期间或先兆后1 h内出现一种确切的癫痫发作类型。

在现行标准使用中人们发现了其不足之处：①之前文献中报道为“migralepsy”的有些不符合当前ICHD-II“偏头痛癫痫”的诊断标准，有些病例还缺少脑电图，有些传达的信息不确切。事实上之前诊断为“偏头痛癫痫”大多是枕叶癫痫只是临床表现很像先兆性偏头痛[5]。②现行诊断标准认为只有先兆性偏头痛导致癫痫发作，而文献报道不伴先兆性偏头痛亦可导致癫痫发作。且有报道先兆期1 h后癫痫发作的状况[17]，明显与诊断标准第②条相悖。③已经报道的“偏头痛癫痫”显示无特定的脑电图异常模式，有些甚至无脑电图异常。

之后，Parisi[18]等建议用“IEH”代替“migralepsy”，他们放宽了对头痛必须是先兆性偏头痛的要求，强调癫痫发作时头痛为唯一临床表现。Sances等甚至认为“偏头痛癫痫”根本不存在，代表的是始以IEH，之后伴随癫痫发作的感觉、运动、自主神经症状这一情况[19]。应用“IEH”更有助于医生理解、诊疗这一疾病。其诊断标准如下：①头痛(对头痛类型不作要求)作为单独癫痫发作临床症状，可持续数分钟、数小时，或数天。②头痛位于单侧发作癫痫脑电图放电同侧、对侧(如果脑电图是单侧的)或两侧均有异常。③头痛伴随头皮脑电图痫样放电证据，可为不同类型的脑电图异常伴或不伴光阵发性反应PPRs。④头痛可在静脉注射抗癫痫药后数分钟内缓解。

依照他们的诊断标准，从1983至今可确诊为IEH有12例，最近的病例也在不断增加，显示了这一分类的实用性。但是通过对该标准的深入理解并和临床实际结合，人们也发现了其不足之处，如根据以往的用药物控制癫痫发作显示IEH可能对静脉注射抗癫痫药不敏感，实际的临床实践中IEH也并不是总能通过头皮脑电图检测到异常，这导致其敏感性的下降。

作者认为，“IEH”代替“migralepsy”确有合理之处，文献报道的病例也从实践上证明了这种分类方法的优越之处，但是Parisi等[18]提出的诊断标准敏感性下降的问题仍需大规模的临床实验进行评估。

癫痫性头痛常在癫痫的诊断与治疗时被忽视，及时发现并充分治疗癫痫性头痛，可以提高癫痫疗效和患者生活质量。本文通过综述癫痫性头痛的流行病学、发病机制研究、临床表现特点和相关术语的讨论深入论述了癫痫性头痛这一重要的癫痫共病，以期提高医生对癫痫性头痛的重视及诊疗水平。更加了解癫痫与癫痫相关头痛并探讨其间的关系，尽早实施对共病的早期干预和康复，对于优化癫痫患者的管理至关重要。

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1671-2897(2017)16-184-03

陕西省科学技术研究发展计划资金资助项目(2013K12-18-03)

闫松，本科生，E-mail: 15114884770@163.com

*通讯作者：马磊，讲师、主治医师，E-mail: malei@fmmu.edu.cn

R 742.1; R 747.2

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2014-11-15；

2015-02-10)