新一代治疗糖尿病药物对阿尔茨海默病的干预机制及进展

张翼鸿，杨艳，马峻峰，于淼，李佳乐

(黑龙江省医院南岗院区内分泌科，哈尔滨 150001)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种老年人常见的隐匿性、慢性、原发性神经系统变性疾病，临床最初表现为认知功能障碍，5～10年可能完全衰退。AD最主要的临床特征为进行性记忆力减退、认知功能障碍及精神行为异常[1]；主要病理特征为脑内神经细胞外β淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)形成老年斑(senile plaque,SP)、神经细胞内Tau蛋白形成神经纤维缠结以及神经细胞丢失。

1 糖尿病与AD

研究表明2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)与认知功能损害尤其AD的发生存在一定关系[2,4]。AD可能是一种神经内分泌疾病，具有脑组织特异性[3]。大量研究结果显示，T2DM与AD有很多相似点。

1.1 流行病学

1262名老年人调查研究结果显示1/3的痴呆患者与糖尿病有关[5]。前瞻性研究也证实，老年T2DM患者认识功能测试的基线得分低于非糖尿病者，并且2～6年的随访中显示其认知功能损害的危险性增加。

1.2 病理改变

1997年研究人员报道了52例糖尿病尸检病例，其中生前具有轻、中度认知障碍者23例。病理结果为AD 9例、血管性痴呆4例、混合性痴呆10例，

说明糖尿病患者脑实质病理改变以AD为主[6]。Aβ是AD患者重要的病理性标志，糖尿病患者胰岛中也有淀粉样蛋白的沉积，其导致细胞丢失，促进糖尿病的发生和发展。AD发病过程中Aβ是从其前体蛋白即淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)裂解所得；而糖尿病患者的胰岛淀粉样蛋白也来自一种前体物质即胰岛淀粉样多肽(islet amyloid polypeptide, IAPP)。进一步研究结果表明APP和IAPP的结构相似度可达90%，这种高度同源性可能是AD患者更易出现胰岛素抵抗的原因[7]。

1.3 发病机制

1.3.1 晚期糖基化终末产物浓度过高 糖尿病患者常伴随晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGEs)形成加速。研究表明，与AD患者脑组织病理改变有关的异常结构成分如APP、Aβ及Tau蛋白均存在糖基化现象,可能对神经细胞造成损害。其具体表现为对神经营养供给的损伤、对离子通道功能和轴突运输过程的影响[8]。研究提示AGEs通过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator activated receptor y, PPARy)经脑源性神经营养因子-转录因子cAMP反应元件结合蛋白(brain derived neurotrophic factor-cAMP response element binding protein，BDNF-CREB)途径抑制神经干细胞增殖，从而影响神经再生和认知功能[9]。AGEs受体介导的氧化应激可致其慢性累积和神经不可逆变性，过多活性氧或活性氮介导蛋白质和核酸损伤而导致对糖尿病和AD患者有害的结果。此外，核转录因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)等炎症途径也与AD有关。与炎症因子正常的糖尿病患者相比，炎症因子增高者常出现认知功能障碍[10]。

1.3.2 胰岛素传导障碍 胰岛素作为一种神经营养因子，不仅在调节血糖和能量代谢方面发挥重要作用，而且对细胞的存活、学习记忆的形成也有重要影响。因为胰岛素对细胞凋亡具有抑制作用，很多研究者认为认知功能障碍的发生很可能归因于胰岛素传导障碍[11]。研究显示，大鼠脑室注射链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)抑制神经细胞的胰岛素受体后，可出现胰岛素相关的神经细胞凋亡、AD样分子及相关病理特征如磷酸化tau蛋白、糖原合酶激酶 3(glycogen synthase kinase3，GSK3)、APP淀粉样前体蛋白mRNA及Aβ淀粉样蛋白含量明显增加，乙酰胆碱含量明显减少等，并且大鼠在Morris水迷宫行为学试验中出现认知功能障碍[12]。

Hoyer[13]2002年首次提出，T2DM的脑型就是由脑组织内胰岛素信号传导通路障碍导致的AD；而2005年de la Monte课题组首次提出AD是3型糖尿病的新观点[14,15]。AD患者具有脑特异性胰岛素相关通路障碍，这种障碍导致产生胰岛素的神经细胞死亡，或存活的神经细胞出现胰岛素抵抗。脑内胰岛素水平下降、胰岛素抵抗、胰岛素样生长因子-1(insulin like growth factor-1，IGF-1)、IGF-2及其受体水平明显下降是3型糖尿病的主要特点[16]，而且此类患者可同时存在1型或2型糖尿病或外周糖代谢异常。

2 抗糖尿病药物对AD的干预

目前用于改善认知功能的药物主要是胆碱酯酶抑制剂包括乙酰胆碱前体、乙酰胆碱酯酶抑制剂和选择性胆碱能受体激动剂，但这些药物只能暂时缓解疾病的症状，AD的预防和治疗还缺乏有效药物和措施。基于T2DM与AD的相似性及近年治疗糖尿病药物的进展，学者们提出新的治疗AD策略，即通过控制T2DM手段干预AD。抗糖尿病药物胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)及其类似物已被证实可通过血脑屏障，且GLP-1受体在中枢神经中的含量很高。研究证明，GLP-1具有神经保护作用，且能改善AD鼠模型的记忆和认知功能。而二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制剂可抑制GLP-1的降解，从而增加透过血脑屏障的GLP-1的浓度。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose co-transporters 2，SGLT2)抑制剂在安全降糖减重的同时，中枢作用有待于进一步研究。

2.1 GLP-1及其类似物

1983年Bell等[17]在对胰高血糖素原(pro-glucagon)基因进行分析时，发现了两段与胰高血糖素同源的序列，分别命名为GLP-1和GLP-2。内源性的GLP-1具有肠促胰岛素作用，主要由分布在肠道的L细胞分泌。GLP-1在人体内半衰期短，1～2 min 就被DPP-4快速降解而失去活性[18]，使得其生物学效应受到很大限制。为解决这个问题，生物学家发现了GLP-1类似物。目前临床已经应用的是Liraglutide 和Exendin-4。已有研究证实GLP-1及其类似物都可通过血脑屏障。

在胰腺内，GLP-1与其受体(GLP-1R)结合后能够增加胞内环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)浓度并激活蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)，通过cAMP/PKA激酶通路增强胰岛B细胞内胰岛素基因的转录和翻译，提高B细胞对葡萄糖刺激信号的敏感性，从而增加胰岛素的分泌，同时抑制胰高血糖素的分泌。对于胰岛B细胞本身，GLP-1还具有保护作用，能刺激细胞增殖和分化。

2.1.1 GLP-1及其类似物对AD的作用 除胰腺外，GLP-1R还广泛分布于大脑、肺、肾、胃以及心脏等组织，研究人员用125I标记的GLP-1(7-36)对人组织切片进行放射自显影，可发现GLP-1R在中枢系统中的含量很高，提示其对神经系统可能具有重要作用[19]。GLP-1R表达于下丘脑、海马、皮层及小脑，因此GLP-1及其类似物的神经保护作用使它们有可能成为治疗中枢神经系统疾病的新型药物。

王明东等[20]检测晚期AD患者与T2DM患者GLP-1的含量，并同时测定 Aβ(1-42)、Tau蛋白以及其他常规生化指标，结果显示晚期AD患者与T2DM患者均有服糖后机体GLP-1分泌不足的现象。

McClean等[21]体外给予海马的CAI区GLP-1类似物治疗，结果显示GLP-1类似物可提高大脑突触的可塑性，并有可能改善AD患者的认知功能障碍。

Chen等[22]的研究表明，糖尿病相关性AD大鼠模型中，GLP-1受体激动剂Excedin-4可降低大脑GSK-3 的活性，继而改善Tau蛋白的AD样病变。进一步研究表明GLP-1通过 GLP-1R介导，可参与胰岛素信号下游通路的调节，主要途径是磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K)和有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)途径。PI3K通路不仅与突触的可塑性有关，而且与引起的记忆减退有重要关联。PI3K和蛋白激酶B(protein kinase B, PKB)结合，能够降低GSK-3的磷酸化，GSK-3参与调节AD脑内Tau蛋白的过度磷酸化，对AD脑内神经原纤维缠结病变具有重要影响[23]；GLP-1通过介导胰岛素信号通路下游PKA-PI3K等分子，激活下游MAPK，这一通路激活下游编码基因和转录因子，促进蛋白质生成，与增加学习与记忆能力等有关[24]。

GLP-1与GLP-1R结合，可激活G蛋白偶联受体的α亚基，导致cAMP激活并数量增加，从而激活PKA和下游底物分子PI3K，最终激活Ca2+通道，促进神经递质释放，加快神经兴奋性传导，增强学习、记忆和认知能力。 GLP-1 还具有抗炎效应。GLP-1治疗可预防内毒素诱导星形细胞和小胶质细胞释放细胞因子白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)，而IL-1β 能促进炎症反应，增强凋亡相关信号及减慢神经元的传导[25]。

2.2 DPP4抑制剂

DPP-4又被称为T细胞表面抗原CD26，是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶。DPP-4在肠中高表达，此外肝脏、胰腺、胎盘、胸腺等也有表达，部分以可溶形式存在于循环血液中。天然GLP-1的氨基末端第2个氨基酸为丙氨酸，可被DPP-4剪切成为截短的GLP-1(9-36)，失去促胰岛素分泌活性。 DPP-4使GLP-1失活的作用快速而不可逆，使得天然产生的活性GLP-1半寿期极短(<2 min)[26]。

DPP-4抑制剂对DPP-4酶水解GLP-1作用具有抑制作用。美国FDA已经批准的DPP-4抑制剂主要有西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)和利格列汀(linagliptin)、阿格列汀(alogliptin)等。

2.2.1 DPP-4抑制剂与AD 研究表明DDP-4很少通过血脑屏障[27]，其作用可能是通过抑制外周DDP-4从而增加透过血脑屏障的GLP-1浓度[28]。GLP-1与其脑内广泛分布的GLP-1受体结合，发挥重要的神经保护作用，可能对治疗AD的发生和发展具有一定作用。D’Amjco等[29]研究表明AD大鼠模型长期应用西格列汀可改善AD病情。Kosaraju等[30,31]先后研究了沙格列汀和维格列汀对AD小鼠模型认知行为和空间记忆能力的作用，结果显示DPP-4抑制剂对AD动物模型认知和记忆能力改善存在剂量依赖性。其中，沙格列汀在0.5 mg/kg和1 mg/kg、维格列汀在5 mg/kg和10 mg/kg时的作用较为明显。目前对于DPP-4抑制剂对AD认知和记忆能力改善的研究较少，尚未开展大型的临床试验。2016年Zhang等[32]检索多个数据库，对DPP-4抑制剂及其他降糖药物涉及T2DM患者认知能力的临床随机对照试验进行了回顾性分析(1976～2015)。参与患者7964例，其中应用DPP-4抑制剂4558例，应用其他降糖药物3406例，结果显示二甲双胍、糖苷酶抑制剂、磺脲类、噻唑烷二酮类降糖药物本身对T2DM患者认知功能的下降有一定影响，而DPP-4抑制剂和胰岛素却可改善T2DM患者的认知功能，其中阿格列汀、利格列汀、维格列汀优于胰岛素，阿格列汀、利格列汀作用最佳，这种作用可能与其改善胰岛素抵抗、不增加体质量、低血糖发生率极低有关。

2.3 SGLT2抑制剂

SGLTs是主要存在于小肠黏膜(SGLT1)和肾近曲小管(SGLT1和SGLT2)的转运基因家族，其表达的膜蛋白负责将葡萄糖、氨基酸、维生素、离子和渗透溶质转运至肾近曲小管的刷状缘细胞及小肠上皮细胞。而SGLT2是一种主要在肾脏特异性表达的高效能-低亲和力转运体。葡萄糖在肾近曲小管的重吸收约有90%由SGLT2完成。

研究表明T2DM患者由于血糖浓度升高而引起尿糖排泄增加，相应的SGLT2表达水平上调，这意味着大量葡萄糖重吸收回血液的同时，钠离子的重吸收也增加，血钠水平升高，因此可能导致高血压[33]。SGLT2抑制剂的糖苷配基与转运蛋白的葡萄糖结合端竞争性结合，从而阻断部分转运体的作用，调节肾小球对葡萄糖的重吸收，使得尿液中排出过多的葡萄糖，从而改善血糖水平，减轻热量负荷，但不影响血糖的正常负反馈调节机制，低血糖出现的风险小。同时，SGLT2抑制剂并不干预SGLT1在胃肠道发挥其生理效应，所以此作用机制不增加胰岛素分泌，保存现有的胰岛功能，也没有水潴留，因此对大部分T2DM患者，特别是有心血管事件风险、心力衰竭指征的患者都适用目前研发的SGLT2抑制剂[34]如达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozi)、恩格列净(empagliflozin)，还有日本2014年批准上市的伊格列净(ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、艾格列净(pragliflozin)、鲁格列净(luseogliflozin)等。

2.3.1 SGLT2抑制剂对AD的干预 目前SGLT2抑制剂对AD的作用报道较少。但2016年Zhang等[32]应用恩格列净、卡格列净和阿格列汀将实验动力学检测与计算机模拟研究相结合对AD进行了研究。目前临床上治疗AD 广泛使用β内分泌酶(β-site APP cleaving enzyme，BACE) 抑制剂和乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)抑制剂。BACE 和AChE可促进脑中Aβ淀粉样蛋白斑块的形成和沉积。

Shaikh等[35]研究中首先使用碘化硫代乙酰胆碱(acetylthiocholine iodide, ATCI)作为一种底物，用恩格列净、卡格列净和阿格列汀溶液相作用，应用下列公式：抑制百分率(%)=(药物吸光度-对照吸光度)/对照吸光度×100%检测乙酰胆碱酯酶抑制程度。计算机模拟分子对接研究：从蛋白质数据库中提取存在于载脂蛋白形式中的人脑AChE的三维结构，从PubChem 数据库中获取配体三种药物(恩格列净、卡格列净和阿格列汀)和底物AChI的结构。在计算机上进行两种结构对接计算。研究形成配体分子过程中范德华力和静电项的数值计算。为了更好地理解药物和底物是如何影响AChE和AChI的结合方式，研究人员评估了四种化合物结合的游离能量。“AChI-AChE”结合的游离能量数值 (ΔG)为-4.75 kcal/mol，“恩格列净-AChE”、“卡格列净-AChE”和“阿格列汀-AChE”则为 -9.21 kcal/mol、-7.32 kcal/mol和-10.66 kcal/mol，由此验证了3种药物与AChE活性位点的竞争性结合特性。结果显示3种药物有显著的AChE抑制作用，也在应用计算机模拟研究中得到支持。

应用同种方法，3种药物对BACE也有明显抑制作用。化合物结合的游离能量数值(ΔG)分别为：-8.91 kcal/mol、-8.58 kcal/mol、-10.40 kcal/mol。所以得出结论：降糖药恩格列净、卡格列净和阿格列汀对AD与 T2DM可能有双重治疗作用。此方法为体外研究和计算机模拟研究，但动物模型和临床试验还缺乏有效研究。而且SGLT2是否在大脑中表达尚待进一步研究。

3 展望

AD与T2DM的相似性为AD的研究和治疗带来了新切入点，然而目前的研究仅停留在胰岛素功能下降和信号转导通路障碍等方面，对于AD发病机制尚没有明确的答案。新型降糖药物的研发给T2DM治疗带来新希望的同时，也给AD患者带来了福音，目前GLP-1类似物、DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂在治疗AD方面取得了一定的成绩，有待进一步开发更有效的药物。

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