功能磁共振成像在神经病理性疼痛研究中的应用进展*

王海滨 李浪平 顾卫东

（1上海交通大学医学院附属瑞金医院北院麻醉科，上海201800；2上海交通大学医学院附属瑞金医院卢湾分院麻醉科，上海200025；3复旦大学附属华东医院麻醉科，上海200040）

•特约综述•

功能磁共振成像在神经病理性疼痛研究中的应用进展*

王海滨1李浪平2顾卫东3Δ

（1上海交通大学医学院附属瑞金医院北院麻醉科，上海201800；2上海交通大学医学院附属瑞金医院卢湾分院麻醉科，上海200025；3复旦大学附属华东医院麻醉科，上海200040）

神经病理性疼痛是指由躯体感觉神经系统的损伤或疾病而造成的疼痛。目前对神经病理性疼痛的病理生理学改变及其机制的了解尚不深入，对患者存在的疼痛症状也缺乏客观的评价指标和特异的治疗方法。近年来，功能磁共振成像技术在神经病理性疼痛的中枢定位、脑区联系等作用机制的研究取得了一定的进展。本文通过对fMRI在神经病理性疼痛机制中的研究进行综述，以探讨fMRI在神经病性疼痛研究方面的作用及对未来治疗的指导意义。

神经病理性疼痛；功能核磁共振成像；触诱发痛；带状疱疹后神经痛；糖尿病性周围神经痛；三叉神经痛

神经病理性疼痛 (neuropathic pain, NP) 是指由躯体感觉神经系统的损伤或疾病而造成的疼痛[1]。NP的常见类型有带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病性周围神经痛等。病人主要表现为痛觉的高反应性，如出现痛觉过敏 (hyperalgesia)、触诱发痛 (allodynia)及自发性疼痛 (spontaneous pain)等。长期的疼痛严重影响病人的生活质量，医疗负担也随之增加。目前认为神经病理性疼痛病人存在多个脑区的异常激活和脑功能连接的改变，但对神经病理性疼痛的病理生理学改变及其机制的了解尚不深入，对病人存在的疼痛症状也缺乏客观的评价指标，更缺乏特异的治疗方法。近年来，随着脑功能成像技术的发展，很多研究者将功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)用于神经病理性疼痛发生和发展的研究，以了解中枢神经系统对疼痛信息的处理过程。本文通过对fMRI在神经病理性疼痛机制的研究进行综述，以探讨fMRI在神经病性疼痛研究方面的作用及对未来治疗的指导意义。

1. fMRI简介

（1）fMRI 的工作原理

fMRI是20世纪90年代初在传统的磁共振成像技术的基础上发展起来的影像技术，它利用氧合血红蛋白（反磁性）和脱氧血红蛋白（顺磁性）的磁场特性差异来测量血氧水平依赖(blood oxygen level dependent，BOLD)信号。当人体在接受某种刺激时，脑内相应的皮层神经元活动增强，二者的净作用表现为局部血流含氧量增加，即具有顺磁性的脱氧血红蛋白减少。根据BOLD效应原理，这些神经元活动增强的脑区表现为信号升高(激活增强)。反之，神经元活动受到抑制的脑区则表现为信号减低(激活减弱)。目前，BOLD-fMRI已经广泛应用于研究各种原因所致疼痛的病理生理过程，为深入研究不同类型疼痛的神经机制及治疗的理论基础提供了帮助。

用BOLD-fMRI进行行为反应分析的研究已经在不同的动物模型中得到运用，如啮齿动物、猪和猴等[2～5]。由于大脑的感觉区域(如大脑皮层和外侧膝状体)相对容易产生刺激反应，因此是fMRI研究的常用脑区[6]。在过去十多年中，众多研究者采用不同的输入刺激(包括感觉和运动刺激)来对比fMRI图像上相关脑区的改变，如咀嚼、拇指运动(在人类)和被动曲肘(在动物中)等，以定位这些活动激活的运动和感觉系统[7,8,9]。

（2） 任务态fMRI和静息态fMRI

目前，大多数脑功能活动信息都是通过对任务或刺激的控制，并同时记录与任务或刺激相应的行为学的变化和神经活动的变化而得到的。如通过睁眼和闭眼活动交替进行，这种简单的任务刺激方式所带来的BOLD信号的变化可以清楚地在大脑的特定区域显示，从而把大脑的功能区和解剖结构相互联系起来。这种基于任务刺激的实验方式(即任务态fMRI)一般使用广义线性模型(General linear model, GLM)计算刺激或控制变量的效应，检测对应于刺激的大脑激活区，从而认识大脑的功能。

静息态(resting state)是相对于任务态(task state)的一种状态，即受试者被试保持清醒、不接收任何外部刺激或执行任何高级功能的状态。1995年，Biswal等[10]首先发现在静息状态下大脑脑区之间存在一种同步的低频波动的BOLD信号，这种波动被认为和同步的神经活动有关[11]。Greicius等[12]研究发现静息态下后扣带回、前扣带回腹侧、下顶叶、前额叶内侧等脑区的BOLD信号高度相关，说明这些脑区在静息状态下的自发活动有很强的一致性，有很强的功能连接，构成一个功能网络。静息态fMRI已经被用于某些神经精神疾病的研究。研究发现，注意缺陷多动障碍患儿静息态下右侧额下回、左侧感觉运动区、双侧小脑、右侧扣带回前部、双侧脑干活动异常[13]。阿尔兹海默病病人静息态下后扣带回的自发性活动与正常对照组相比明显降低[14]。因此，研究静息态时的自发神经活动对理解神经功能有一定帮助。

静息态数据的计算方法除了线性相关的方法外，还有局部一致性(Regional Homogeneity, ReHo)、低频振幅(Amplitude of Low Frequency Fluctuation,ALFF)等方法。ReHo[15,16]假设在一定条件下功能区内相邻体素的BOLD信号随时间变化具有相似性，使用肯德尔和谐系数(Kendall's coef fi cient of concordance)作为指标来度量一个团块内的体素(voxel)之间时间序列变化的一致性。ALFF[17,18]假设静息态脑BOLD信号的低频振荡是有其生理意义的，它使用一定频段(0.01～0.08Hz)内所有频率点上幅值的平均值来刻画一个体素自发活动的强弱，从能量角度反映了各个体素在静息状态下自发活动水平的高低。这两种方法是目前评估静息态脑功能活动的常用指标[19～21]。

（3）fMRI应用于脑功能研究的优势

fMRI应用于脑功能研究有较多的优势，包括无辐射、不需要外源性的放射示踪剂、可以多次反复操作等；同时，它允许以单个受试者为单位进行分析，可反映整个过程中神经元的动态活动和邻近皮质间的不同反应形式，将疼痛的个体差异降到最低，并以能获取长时程功能成像的特点，利于观察特殊刺激下神经系统的适应性。由于其简单易行，而且与其他成像技术相比，具有良好的空间(45 ms)和空间分辨率(0.55 mm)，已经越来越广泛应用于脑功能的研究。

2. fMRI在神经病理性疼痛基础研究方面的应用

（1）触诱发痛

神经病理性疼痛是一种复杂的、多维的综合感觉，它并非伤害性刺激的直接产物，而是中枢神经系统对刺激加以分析、整合的结果，其重要特征之一即触诱发痛。例如，轻触摸即可引起疼痛。应用fMRI技术研究神经病理性疼痛可以发现，与疼痛相关的神经元广泛分布于相互联系的皮质区域，形成了阶梯分明的神经元网络编码系统，即疼痛矩阵[22]。其核心脑区包括：第一躯体感觉系统(primary somatosensory, SI)、第二躯体感觉区(secondary somatosensory,SII)、前扣带回(anterior cingulate cortex，ACC)、丘脑、岛叶(insular lobe，IC)前部、额叶皮质、前运动皮质及初级躯体运动皮质。由此形成的皮质网络能在伤害性刺激下产生疼痛反应[23]。神经病理性疼痛除了能激活在急性疼痛中明显被激活的IC、前扣带回、前额皮质等脑区外，还可激活额叶、边缘系统等更广泛的负责情感及认知的脑区，即“默认网络”。此外，研究还发现丘脑的活性与疼痛时间有关[24～27]，说明神经病理性疼痛除了疼痛本身的感知，情感、情绪等因素也是其发生、发展的重要组成部分。因此,神经病理性疼痛也被认为是一种中枢编码异常导致的中枢性疾病[28]。

神经病理性疼痛的潜在机制还可能涉及传入神经系统的损伤。根据受累传入神经的类型不同，可以产生不同的感觉功能障碍。细胞结构、功能、生化成分、脑功能连接等发生不适性改变，最终引起相应的神经损伤或改变。这些神经可塑性变化可发生在外周损伤位点，也可发生在中枢神经系统，其临床症状包括受损神经支配区域疼痛的加重，以及超出受损神经支配区域的痛觉过敏与触诱发痛。既往研究多认为，触诱发痛诱发大脑兴奋性增加是单因素过程，与IC皮质的激活有关[29～31]，但目前基于fMRI的研究结果发现，触诱发痛可能是多功能区共同作用的结果。未来的研究方向有必要精确地计算触诱发痛反应的时间，并精确定位其在大脑皮层的解剖学分区，以此来指导神经刺激镇痛的靶向治疗

（2）自发性疼痛

神经病理性疼痛的另一典型疼痛类型是自发性疼痛。近期的大样本研究发现，丘脑是神经病理性疼痛病人产生形态[32]、功能[32,33]、甚至生化异常[34]的核心脑区。触诱发痛时丘脑激活的部位集中在更靠前和中间的区域，而无痛性刺激激活的部位集中在丘脑外下四分之一的扇形区域内[35]。此外，神经病理性疼痛病人即便在没有受到任何刺激时，疼痛肢体对侧丘脑的血流量也较正常侧有所下降[34]。因此有理由相信神经病理性疼痛病人丘脑已存在功能受损[36]，这可能与神经病理性疼痛病人出现自发性疼痛有关。

3. fMRI在常见神经病理性疼痛临床研究中的应用

（1） fMRI在带状疱疹后神经痛研究中的应用

带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgenia,PHN)是急性带状疱疹皮疹愈合后疼痛仍然持续存在，且时间超过3个月以上的一种神经性病理性疼痛综合征[37]，通常5%～15%急性带状疱疹病人会出现PHN[38]，而且发病率随着年龄的增长而增加。疼痛通常表现为针刺样、烧灼样、刀割样疼痛以及触摸痛等痛觉过敏，长期的疼痛状态常使病人出现焦虑、抑郁，甚至有自杀的倾向[39,40]。由于其复杂的发病机制，目前尚没有很好的治疗方法，临床治疗多以缓解疼痛为主。近年来，有研究者[41～43]通过使用fMRI探索PHN对脑功能活动的影响，以寻找预防和治疗PHN的方法。结果表明，除了疼痛和感觉辨别区(如S1区和S2区、丘脑、IC和前扣带回皮质）外[44]，与情绪、情感过程相关的脑区（如纹状体、杏仁核和额叶皮质）也参与了PHN病人自发性疼痛的形成[38]。

Ceha等[45]对11例PHN病人的研究表明，自发性疼痛可显著激活丘脑、双侧S2区、IC、ACC、眶额叶皮层以及杏仁核等脑区。在使用利多卡因贴片治疗后，与躯体感觉(S2、IC)、情绪反应(ACC)、丘脑和奖赏相关脑区(腹侧纹状体、杏仁核)的激活显著下降。在其另一项研究中，Ceha等[46]在病人行fMRI检查时给予机械刺激任务(触诱发痛), 并以对侧躯体为对照。结果发现，与自发性疼痛不同，利多卡因贴片治疗后，机械刺激诱发的触诱发痛症状并未明显改善。同时，双侧壳核、左内侧颞回的激活在治疗前后也无明显变化，提示这些脑区可能与触诱发痛的调节相关[47]。

另一项关于PHN病人疼痛机制的研究[48]采用fMRI比较了PHN病人和健康志愿者的脑区成像，以评估神经活动与疼痛强度之间的相关性。结果发现，PHN病人在脑干、丘脑、边缘系统、颞叶、前额叶和小脑等脑区有明显异常的 ReHo值和分数低频振荡幅度(fractional Amplitude of Low Frequency Fluctuation，fALFF)。相关分析显示上述脑区的ReHo值与视觉模拟疼痛量表(visual analog scale，VAS)值呈正相关，但fALFF值和VAS之间的相关性较低。由此认为，PHN病人的脑活动异常区域不仅仅局限于脑部疼痛矩阵部分，除了与疼痛感知相关的脑区以外，负责情感过程、情绪活动以及疼痛调节的区域在静息状态中也显示异常的局部脑活动，这可能表明PHN病人脑功能及其可塑性都发生了复杂的变化。其中，ReHo与疼痛强度的相关性比fALFF更紧密。因此，除了躯体疼痛感觉外，情绪障碍以及疼痛调制改变也可能是PHN的特点。

另有研究者[49]采用ALFF分析技术观察了PHN病人的基础脑区活动。研究纳入8例PHN病人和8名性别、年龄相匹配的健康志愿者，扫描数据采用SPM8软件行多重回归分析，在控制受试者年龄、性别、教育年限等因素后，将每个体素的ALFF值与每个受试者的病程、VAS进行相关分析。结果发现，与健康志愿者相比，PHN 组与VAS评分相关的ALFF值增高的脑区有：右侧小脑后叶、前额叶背外侧区域、右侧顶叶、右侧舌回；与VAS评分相关的ALFF值降低的脑区有：右侧颞中回、左侧舌回、右侧小脑前叶、左侧后扣带回和右侧中央前回；PHN组与病程相关的ALFF值增高的脑区有：右侧小脑后叶、前额叶背外侧区域、左侧颞上回、右侧顶叶和右侧舌回；与病程相关ALFF值降低的脑区有：左侧海马旁回、右侧小脑前叶、左侧扣带回、右侧颞上回、左侧中央前回和右侧顶下小叶。研究结果提示，与情绪、警觉行为、注意相关的脑区在PHN产生和维持中发挥重要作用。在临床治疗过程中，除了缓解和控制病人的疼痛以外，可能还应该同时考虑治疗认知和情感障碍。

（2）fMRI在糖尿病性神经病理性疼痛中的应用

周围神经病变是糖尿病病人常见的并发症，有高达25%的糖尿病病人继发神经病理性疼痛[50]。随着糖尿病性周围神经病变发生率的增加，神经病理性疼痛成为糖尿病病人最难治的并发症之一，严重影响病人生活质量并造成了较大的社会经济负担[51]。在糖尿病性神经病变中，最常见的是皮肤感觉神经末梢变性[52]，引起病人四肢末梢灼痛和热痛觉过敏[53]。虽然相关研究表明这种反应是由于C伤害感受器的敏感性增加[54]以及随后引起的脊髓背角突触可塑性改变所致[55]，但目前关于周围皮神经变性引起灼痛和热痛觉过敏的脊髓水平机制的研究仍较少。此外，在相近程度的周围皮肤神经损伤情况下，为什么只有部分病人出现神经病理性疼痛尚不清楚。慢性神经病变损伤引起神经病理性疼痛的解剖学机制也有待进一步阐明。

近来的研究中，Tseng等[56]使用fMRI研究了糖尿病性神经病理性疼痛病人的脑激活区域，及伤害性刺激激活的疼痛模式及程度与正常受试者之间的区别。研究者通过对糖尿病性神经病理性疼痛病人的右脚施加伤害性热刺激(44℃)，以诱发神经病理性疼痛症状，同时记录大脑激活模式，并与健康对照受试者和具有相似程度周围皮肤神经退行性改变但无疼痛的病人(无痛组)进行比较。结果发现，疼痛组的情感疼痛评级（affective pain ratings）增加。在排除不同疼痛强度对脑反应的影响后，疼痛组的边缘系统和纹状体系统反应增强，包括膝状体周围前扣带回皮质(ACC)、上额叶回、丘脑内侧、前岛叶皮质、豆状核(lentiform nucleus, LN)和前运动区。在这些区域中，疼痛组ACC和LN中的血氧水平依赖性信号与热刺激诱发的疼痛强度具有相关性。此外，对大脑激活区域进行简单回归分析(simple reression anylysis)和感兴趣区分析(region of interest analysis)后显示，边缘系统和纹状体通路的反应与神经性疼痛的持续时间相一致。而无痛组中，SI和ACC中的BOLD信号却是减少的。上述结果表明，边缘系统和纹状体活性增加是周围皮神经退行性改变后出现不适应反应的基础，参与了糖尿病病人烧灼痛和热痛觉过敏的形成和维持。

Cauda等[57,58]对糖尿病性神经痛病人和健康志愿者进行了静息态脑功能成像研究，发现病人默认注意网络的功能连接下降，其丘脑与其他脑区激活的时间相关性与健康自愿者存在明显差异，表明慢性神经病理性疼痛病人可能改变了丘脑与脑皮质之间的联系，影响了丘脑对痛觉信息的反馈。

另有动物研究[59]采用锰离子增强功能磁共振成像技术对糖尿病大鼠和对照大鼠大脑进行功能成像，然后通过基于图像体素的t检验分析糖尿病大鼠脑内异常的功能活动区。结果发现，与正常大鼠相比，糖尿病大鼠脑内存在功能活动显著增强的区域，包括感觉皮层、前扣带皮层、腹内侧前额叶皮层、嗅结节以及下橄榄核等；同时发现大脑中部脑区出现功能活动抑制的表现，包括初级运动皮层、次级运动皮层以及视觉皮层。因此认为锰离子增强功能磁共振对于发现糖尿病大鼠脑内具有异常功能活动的脑区具有重要意义，可早期发现糖尿病大鼠脑内相关的结构性和病理性改变。

（3） fMRI在三叉神经痛研究中的应用

三叉神经痛(trigeminalneuralgia,TN)是指在三叉神经分布区出现反复发作的突发的短暂的剧烈疼痛，疼痛具有间歇性、反复性、阵发性的特点。TN发作前常无先兆,为突发突止，每次发作仅持续数秒，但可在短时间内再次发生，呈周期性发作，口周多有“扳机点”(triggerzone)，即三叉神经分布区内的特别敏感部位,任何轻微刺激如轻触、风吹、吃喝、洗脸、剃须或化妆等都可能诱发疼痛。而且发作随着病程进展会越来越频繁，给病人的工作和生活带来相当不利的影响。

研究者采用基于刺激/任务的fMRI扫描，评估在疼痛刺激或相关任务条件下各脑区相对应的神经活动。Moisset等[60]通过对15例原发性TN病人的“扳机点”及相应对侧区域进行轻触刺激，结果发现，刺激疼痛侧时，8例病人未出现诱发痛，7例出现诱发痛。出现诱发痛的病人的三叉神经脊束核、丘脑、S1、S2、ACC、IC、前运动/运动皮层、前额叶、壳核、海马以及脑干等脑区明显激活；而未出现诱发痛的病人三叉神经脊束核、ACC和脑干没有明显激活，其余脑区的激活与出现诱发痛的病人一致。手术治疗后，所有病人术侧扳机点给予刺激未再出现疼痛，脑区激活仅限于S1和S2。上述研究结果表明,TN病人痛觉过敏的病理机制可能与ACC、脑干等结构相关，而未出现诱发痛的病人也激活了大部分经典的痛觉相关脑区，表明这些病人可能处于痛觉过敏的“临界状态”，而手术治疗后仅限于S1和S2的激活，可能是S1和S2对触摸觉的反应，而非对疼痛的反应[61]。

TN 作为一种常见多发病，准确的诊断以及病因研究对其治疗起着关键的作用。通过利用MRI的高空间分辨率，能清晰显示三叉神经与邻近血管的空间关系，反映TN病人的脑内功能性改变，为临床诊断以及病因研究提供了重要信息，可更好地指导临床诊疗。

4. 小结

以fMRI为代表的脑功能成像技术为神经病理性疼痛发生、发展的机制研究提供了很好的方法，同时也为药物作用位点、镇痛机制以及干预治疗方法的研究开辟了新的途径。fMRI使人们可以更直观地看到各种疼痛相关脑区活动的变化，对于引导神经病理性疼痛治疗方法的研究有一定的优势。未来可采用神经刺激来观察相关皮层区域的变化，以探讨神经病理性疼痛的机制，并可通过研究大脑功能区神经化学变化来指导研发新的药物及其作用靶点。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.06.002

上海市科委医学引导项目（15411965300），上海市卫生和计划生育委员会科研课题（201540067）

△通讯作者 mcwgwd@163.com