中医药防治肿瘤患者化疗肝损害研究进展

杨 振 贺用和

中国中医科学院广安门医院肿瘤科 （北京，100053）

中医药防治肿瘤患者化疗肝损害研究进展

杨 振 贺用和△

中国中医科学院广安门医院肿瘤科 （北京，100053）

我国是恶性肿瘤高发国家，在中国癌症已成为疾病死因之首。据统计，2000年至2011年间恶性肿瘤发病率增长明显，死亡率虽从2006年起有所下降，但肿瘤患者死亡例数从51090例增长至88800例，增长依然明显［1］。

恶性肿瘤的化学药物治疗（简称化疗）可以追溯到20世纪40年代，经历了70年发展，化疗作为癌症的主要治疗手段之一，已经确立了其在恶性肿瘤治疗中的地位。化疗在消灭肿瘤细胞的同时，也有诸多的不良反应。肝脏是人体重要的器官之一，大多数的化疗药物必须通过肝脏代谢，活化或灭活。如果化疗药物的负载超过了肝脏的代偿能力，则容易导致肝损害。化疗所引起的肝损害主要表现为肝细胞受损、胆汁淤积、过敏、肝脂肪变性、静脉闭塞、肝纤维化等，尤以肝细胞受损为主［2～4］。容易引起肝功能异常的化疗药物有左旋门冬酰胺酶（L-ASP）、氯乙亚硝脲（BCNU）、阿糖胞苷（Ara-C）、依托泊苷（VP-16）、6-巯基嘌呤（6-MP）、甲氨蝶呤（MTX）、更生霉素（ACTD）、链脲霉素（STZ）和长春新碱（VCR）［5］。西医临床的保肝药物有基础代谢类药物、肝细胞膜保护剂、解毒保肝药物、利胆护肝药物、抗炎护肝药物等［6］，而临床中以多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱甘肽、复方甘草酸单铵、熊去氧胆酸较为常用。

中医认为，肝为刚脏，体阴而用阳，主疏泄与藏血，调畅一身之气机，化疗药物作为外来毒邪，主要经消化道与血液途径并首先影响脾胃，致脾胃功能受损，脾失健运，胃失和降，进而影响肝胆，致肝失条达之功，胆失排泄之能，脾气不升，胃气不降，则见恶心呕吐、食欲不振、腹部胀满；肝气郁滞，停结胁下，可见胁肋不适或胀满疼痛；脾失健运，水湿停聚，郁而化热，湿热郁蒸，肝胆疏泄不利，胆汁不能顺入肠道而反逆流入血，随血流而外溢于全身，则形成身目尽黄、口干口苦等症。［7］

肝损害是恶性肿瘤化疗后常见的不良反应之一，西医除常规保肝药物治疗外并无其他特殊治疗方案，中医药减少化疗肝损害有其独特的优势，我们结合中医药防治化疗肝损害的特点，从实验研究、临床治疗两个方面作一综述。

1 中医药防治肿瘤化疗肝损害的实验研究

1.1 中药对顺铂所致肝损害的防护作用 顺铂作为常用的化疗药物，其引起肝损害的作用机制主要体现在其会引起线粒体的脂质过氧化、损伤三磷酸腺苷酶（ATPase）活性，破坏线粒体DNA和胞内钙平衡，细胞缺少能量从而使谷胱苷肽（GSH）的合成中断［8］，一系列活性氧簇（ROS）和自由基增多，脂质过氧化产物丙二醛（MDA）提高［9］。

张瑾［10］观察舒肝宁注射液对顺铂中毒小鼠肝脏损伤的防护作用证明舒肝宁注射液低、高剂量组的小鼠血清中血清白蛋白（Alb）含量减少、球蛋白含量增加、白球比值升高，且舒肝宁注射液高剂量组小鼠血清中天冬氨酸转氨酶（AST）活性降低，肝组织病理形态改善。张露蓉等［11］研究玉屏风散对顺铂所致肝癌小鼠脏器氧化损伤的防护作用发现，玉屏风散能明显降低顺铂干预的肝癌小鼠肝脏组织中MDA含量和超氧化物歧化酶（SOD）活力，明显增加肺组织中SOD活力。姚晓敏等［12］研究黄芩苷与橙皮苷对顺铂所致小鼠肝损害的防护作用发现，黄芩苷和橙皮苷可显著抑制顺铂引起小鼠血清丙氨酸转氨酶（ALT）和AST水平升高，减少MDA的形成，恢复抗氧化酶SOD的活性，并抑制GSH的耗竭，但黄芩苷的作用比橙皮苷更显著。此外，黄芩苷和橙皮苷明显减轻肝脏水样空泡样变性、炎症浸润和坏死。孙丽萍等［13］通过观察四物合剂对化疗药物顺铂肝毒性的作用发现，注射顺铂7日后小鼠肝脏中SOD和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）活性及GSH含量下降，MDA含量升高，同时给予四物合剂小鼠肝脏中SOD含量上升，GSH-PX活性及GSH含量、MDA含量均下降；顺铂小鼠肝线粒体中NADH脱氢酶复合体（复合体Ⅰ）活性升高，琥珀酸脱氢酶复合体（复合体Ⅱ）活性下降，四物合剂可减弱该反应。刘应柯等［14］应用加味小柴胡汤对顺铂、阿霉素所致大鼠肝肾损伤模型的防护作用研究发现，给大鼠顺铂或阿霉素，皆可导致肝肾功能与结构损害，SOD及GSH-px活性及GSH含量下降，MDA含量升高；二者呈明显正相关，应用加味小柴胡汤则可明显减轻肝肾功能及组织损害，升高总抗氧化能力（T-AOC）、SOD、GSH-PX活性及GSH含量，降低MDA含量。

1.2 中药对环磷酰胺（CTX）所致肝损害的防护作用 环磷酰胺亦为常用化疗药物，其经细胞色素P450代谢生成的丙烯醛、磷酰胺芥子气、氯乙醛具有很强的亲电子能力，除可促发肝细胞胞内脂质过氧化外，还能结合耗竭肝组织内的抗氧化物GSH，造成肝细胞小灶性坏死、炎性细胞浸润以及引起肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）、ALT、AST、碱性磷酸酶（ALP）在肝组织中的降低和血清中的升高［15］。

刁继红等［16］通过观察金顶侧耳多糖对环磷酰胺所致小鼠肝损害的影响发现，与模型组比较，低剂量金顶侧耳多糖能明显降低小鼠肝组织中MDA含量和提高GSH含量；高剂量金顶侧耳多糖能对环磷酰胺造模小鼠的肝微粒体CYP2E1活性有显著性提高作用；各剂量金顶侧耳多糖能对环磷酰胺造模小鼠的肝微粒体CYP3A活性均有显著性的提高作用；各剂量金顶侧耳多糖对肝细胞超微结构损害较轻。杨洁文等［17］观察柴胡垂盆汤对异环磷酰胺致小鼠肝损害动物模型的防护作用发现，中药治疗组较模型组血清学测试及病理学表现均存在显著性差异，柴胡垂盆汤对异环磷酰胺所致小鼠肝损害有防护作用。

1.3 中药对其他类化疗药物所致肝损害的防护作用 张金芝等［18］通过观察天麻素对长春新碱致大鼠肝损害的影响发现，使用天麻素治疗组大鼠体重有明显增长，ALT含量和AST／ALT与对照组比较均有不同程度降低，肝组织形态学变化相对于对照组有不同程度的改善。孙成春等［19］通过大鼠硫唑嘌呤合用丹参注射液，观察血清肝功能指标及MDA、全血GSH的变化，结果单用硫唑嘌呤组大鼠ALT，AKP，MDA均明显升高，Alb，GSH明显降低；硫唑嘌呤合用丹参注射液组指标接近正常对照组水平，表明丹参对硫唑嘌呤肝损害有防护作用。

虽然上述实验研究都证明了中药在动物模型中均有显著的疗效，但是其研究主要集中于动物实验，且化疗药物也集中在顺铂、环磷酰胺等较为常用的药物，并没有涉及细胞生物学领域，也鲜少有相关作用机制的研究，使得中药在防治化疗药物所致肝损害的作用上，并不能得到普遍的认可。

2 中药防治肿瘤患者化疗肝损害的临床研究

2.1 中药复方 化疗药物肝损害是因药毒侵犯机体，脏腑功能失调，气血运行受阻，水湿代谢失常而形成的以胁痛、黄疸为主症的一组证候群。其基本病机可概括为正虚邪盛，肝失疏泄，肝郁气滞或侮脾犯胃，湿热内蕴，牵及肝胆或肝胃不和，失之升降，或邪毒未尽，正邪相博，久之肝体受损，肝络失和，故中医辨证应以清肝利胆、疏肝理气、调和肝脾、滋补肝肾阴虚为基本治则［20］。

陈丽［21］以柔肝健脾立论，应用二白汤（白芍、炒白术、生甘草、茵陈、茯苓、当归、川芎、柴胡）治疗化疗药物引起的肝损害。柔肝健脾法可以改善肺癌及食管癌化疗患者的临床症状，能降低药物性肝损害患者ALT、AST、ALP、GGT、TBil、DBil等肝功能指标，提高中医证候疗效，且无任何毒副作用。王建军等［22］将40例行肝癌化疗栓塞术（TACE）治疗的晚期HCC患者随机分为两组，治疗组患者应用TACE＋运脾清肝汤，对照组患者应用TACE＋水飞蓟宾葡甲胺盐片，疗程结束后复查肝功能对照分析。结果显示TACE会引起肝功能损害，并随着次数增多逐渐加重。应用中药运脾清肝汤可以显著缓解肝功损害进程。彭海燕等［23］将确诊为恶性肿瘤并接受化疗、出现肝功能损害的患者78例随机分为治疗组40例与对照组38例，治疗组患者在常规西医保肝治疗的基础上口服中药养肝化瘀剂，比较两组患者治疗前后的临床症状体征、血清肝功能指标、患者KPS评分情况。结果显示治疗组患者肝功能改善总有效率（87.5%）明显高于对照组（65.8%），且治疗组在改善患者症状体征、降低血清转氨酶、胆红素，升高白球蛋白比例，提高患者KPS评分情况方面均优于对照组。顾文静［24］运用自拟补肝方（生黄芪、玄参、当归、白芍、陈皮、杞子、山萸肉、垂盆草、生山楂、五味子、生麦芽、生甘草）治疗乳腺癌化疗后肝损害，结果其总体有效率在96.6%。陈婧等［25］观察自拟护肝方（党参、白术、茯苓、当归、山楂、神曲、丹参、白芍、五味子、大枣）对大剂量甲氨蝶呤化疗后肝损害患者的临床疗效，结果显示在治疗有效率、谷丙转氨酶复常天数、化疗后的不良反应发生率及KPS评分方面，中药加化疗方案明显优于单纯化疗方案。赵远红等［26］对60例肿瘤化疗患者随机分为西药组、中药组。西药组患者给予硫普罗宁、还原型谷胱甘肽，中药组按毒热炽盛、湿毒内蕴、肝郁脾虚、阴虚四型施治用药，化疗第28天查肝功能显示，中药组ALT、AST、ALP、TBil与化疗前对比均有显著差异，西药组与化疗前肝功能对比无明显差异。黄智芬等［27］采用茵陈蒿汤加味结合西药治疗恶性肿瘤化疗所致肝损害30例，并与单纯采用西药护肝治疗30例作对照比较观察，结果显示治疗组总有效率（86.7%）明显高于对照组（60.0%）。

2.2 中药制剂

2.2.1 舒肝宁注射液 姚文超［28］将65例滋养细胞肿瘤患者，随机分为观察组与单纯化疗组，观察组在化疗开始时即给予舒肝宁注射液，两组在化疗前检查肝功能均正常，分别于化疗后1周、2周查肝功能，比较两组肝功能改变情况，结果显示观察组肝功能ALT较对照组明显降低。王凯等［29］将62例晚期胃癌化疗患者随机分为两组，两组患者均接受DCF方案（多烯紫杉醇、5-氟尿嘧啶、顺铂）治疗，治疗组患者（31例）在此基础上加用舒肝宁注射液治疗，对照组患者（31例）静滴维生素C注射液，观察两组患者化疗后肝功能改善情况。结果显示两组患者治疗后ALT、TBil较治疗前均有所上升，但治疗组患者治疗后ALT、TBil两项指标均低于对照组。

2.2.2 苦参碱提取物相关制剂 曹亮等［30］将TACE术治疗的原发性肝癌患者80例，根据TACE术后是否联合应用复方苦参注射液分为观察组和对照组。结果显示观察组肝功能情况明显优于对照组。郭晓冬等［31］采用自身对照的方法，将83例肿瘤患者用同一化疗方案连续进行两个周期化疗。第1周期仅单用化疗，第2周期在化疗同时加用苦参素葡萄糖注射液保肝，观察化疗后肝功能变化。结果保肝组肝功能损害的发生率（10.84%）明显低于单纯化疗组（25.30%），且其肝损害程度明显轻于化疗组。王雪红［32］观察复方苦参注射液联合CAF方案（环磷酰胺CTX、阿霉素ADM、5-氟尿嘧啶5-Fu）与单纯CAF方案化疗对乳腺癌肝损害的影响，结果显示复方苦参注射液联合CAF方案化疗较单纯CAF方案化疗肝损害小。

2.2.3 其他 张春霞等［33］将195例确诊为恶性肿瘤并接受化疗患者分3组，预防组患者于化疗前1周而治疗组患者在发现肝功异常后开始使用护肝宁片，对照组患者单纯化疗。结果提示治疗组患者67.9%肝功能正常，有效率78.1%，预防组患者84.9%肝功能正常，对照组患者2.5%肝功能正常。杨洁等［34］予对照组21例患者以凯西莱注射液治疗，治疗组22例加用益肾养肝合剂治疗。在化疗前、化疗后两周及化疗后第4周分别检验肝功能和观察患者生活质量变化。结果显示治疗组总有效率（86.3%）明显高于对照组（57.1%）。

2.3 与西药保肝药物联用 胡文静等［35］将确诊为恶性肿瘤并接受化疗、出现肝功能损伤的患者61例，随机分为治疗组31例和对照组30例，两组患者均给予常规西药保肝治疗，治疗组在此基础上口服中药疏肝健脾解毒方。两周后观察并比较两组患者肝功能改善情况。结果显示治疗后两组患者ALT、AST均较治疗前明显下降，治疗组患者ALT的改善程度明显优于对照组。治疗组患者肝功能改善总有效率（87.10%）明显高于对照组（60.00%）。高清［36］对30例乳腺癌术后化疗药物性肝损害患者给予疏肝健脾、清热解毒、利湿化瘀中药联合西药甘草酸二铵胶囊治疗，疗程为14天；观察临床症状及肝功能变化，并判定临床疗效。结果显示30例患者经过治疗，临床总有效率达93.3%，AST、ALT水平明显下降。闫祝辰［37］选择Ⅰ、Ⅱ度化疗药物性肝损害的患者30例，随机给予一般处理、口服多烯磷酯胆碱胶囊和多烯磷酯胆碱胶囊联合中药一贯煎3种方法治疗，治疗两周。治疗前后分别测定患者血清转氨酶水平。结果显示一贯煎与多烯磷酯胆碱胶囊合用对肝功能改善具有协同作用，疗效优于对照组和多烯磷酯胆碱胶囊单药组。

由于化疗药物导致肝损害的情况较为普遍，而中药对其转归有着自身的优势。从中药汤剂，协方制剂，与西药联合运用上，都有大量的临床研究，并取得了许多相对满意的结果。

3 讨论

中医药是综合治疗恶性肿瘤中不可缺少的一部分，而在防治肿瘤化疗肝损害上有自己的优势，大量的研究证实了中医中药在减少肝损害所引起的临床表现，降低相关生化指标上有显著的效果。但是，由于临床研究设计的复杂性，没有相对完善的评价体系，使得中医中药的治疗优势并没有得到十分严谨的论证。从现有的文献上来看，中医药在防治恶性肿瘤化疗肝损害的研究仍有很大的发展空间。笔者认为，在实验研究上，应适当运用细胞生物学的相关方法，注重研究中药防治化疗肝损害的作用机制，且相关化疗药物也应多样化。在临床研究上，研究设计可以进行前瞻性的随机对照研究，引进单盲或者双盲的研究方式，从而降低偏移，使研究结果更加可靠。此外，在借鉴现代医学研究方式的同时，应从整体观念与辨证论治的思维方法出发，注重对化疗药物所致肝损害中医证候进行分析研究，以指导临床实践。

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10.3969／j.issn.1005－0264.2017.02.023

2016－08－06 编辑：黄育华）

△通讯作者，E-mail：heyonghe＠163.com