肝癌术后综合治疗研究进展*

刘晓琳翟笑枫△

1.上海中医药大学 （上海，201203） 2.第二军医大学长海医院中医系

肝癌术后综合治疗研究进展*

刘晓琳1，2翟笑枫1，2△

1.上海中医药大学 （上海，201203） 2.第二军医大学长海医院中医系

肝细胞癌（简称“肝癌”）是世界上发病率、致死率均较高的恶性肿瘤之一［1］。目前，手术切除仍是治疗肝癌、尤其是早期肝癌的主要方法之一。然而，即使是肝癌根治术后，其5年的复发率也高达70%［2］。因此，肝癌术后的综合治疗显得尤为关键。目前，多项临床研究表明，肝动脉化疗栓塞术（肝TACE术）、抗病毒治疗、放射治疗、靶向治疗、中医药治疗等在预防复发及／或延长生存期方面具有一定的疗效。因此，本文将近年的肝癌术后综合治疗进行综述，以期对临床有指导意义。

1 肝动脉化疗栓塞术

TACE术自1976年Goldstein等首例用于肝癌患者以来，在临床上获得了普遍的承认和推广。肝TACE术是指将化疗药物经肝动脉注入肿瘤局部，通过碘油栓塞微血管，既可提高局部化疗药物的浓度，又能促进肿瘤的缺氧、坏死，从而有效清除残留的肿瘤细胞，降低复发率［3，4］的一种肝癌治疗方法。但目前TACE能否有效预防肝癌术后复发尚存在争议，许多学者认为，肝TACE术可以有效地抑制肝内的残余癌灶，减少肝内早期复发。Masaki Ueno等［5］将肝癌根治术3月后的患者行肝TACE术，其两年无复发生存率较对照组明显提高；但在5年无复发生存率方面却无明显差别。然而，亦有研究认为肝TACE术未必会使肝癌术后患者获益。一项回顾性研究［6］表明，肝癌切除术联合TACE术组与单纯肝癌切除术组在减少复发、延长生存期方面效果相似，这与Pierce Chow等［7］所做的Meta分析结果不谋而合。究其研究结果不同的原因，可能与患者的肝癌分期不同有关。Chen Liu等［8］分别在肝癌根治术后第1、3、6、12个月时行肝TACE术，对于肿块直径＞5cm或有微血管侵犯或有卫星灶患者，肝TACE术可以明显提高其术后1年、2年、3年无复发生存率；反之，无明显疗效。因此，制定统一的入选标准对评价肝TACE术的有效性十分必要。

2 抗病毒治疗

慢性乙型肝炎或丙型肝炎是导致肝癌的主要危险因素之一。在我国，约有85%的患者为乙肝相关性肝癌［9］，乙肝相关性肝癌的患者同时患有乙型病毒性肝炎及肝癌，尽管手术切除可以使肝癌在短期内得到控制，但这也有可能诱发乙肝病毒的再激活，影响患者预后。研究表明，乙肝相关性肝癌术后，未行抗乙肝病毒（以下简称“抗病毒”）治疗患者的乙肝病毒再激活率约为16%～28%，而抗病毒治疗患者的再激活率约为0%～2.9%［10～13］。抗病毒治疗可以通过抑制乙肝病毒复制、降低乙肝病毒所致的肝细胞损伤、改善肝功能、促进肝细胞重建、增加肝癌术后的余肝体积等，达到降低术后复发率、延长生存期的目的［14～16］。Chan AC等［17］的一项回顾性分析提示，肝癌术后抗病毒治疗组的总生存期为72.3月、对照组为33.2月（P＝0.005）；治疗组的1年、3年、5年生存率分别为88.1%、79.1%、71.2%，对照组分别为76.5%、47.5%、43.5%（P＝0.005）。且Sun P、Wong JS等的Meta分析均表明，与非抗病毒治疗的患者相比，肝癌术后行抗病毒治疗患者的复发率明显降低、生存率明显提高［18，19］。

3 放射治疗

放射治疗（以下简称“放疗”）是指通过射线的电离辐射，破坏肿瘤细胞的染色体，使细胞停止生长，从而达到抗肿瘤的作用。尽管放疗仅有数十年的历史，但目前已广泛用于各种恶性肿瘤的治疗。由于肝组织对治疗剂量的射线耐受性较差，所以放疗在肝癌中的应用较少［20，21］。随着科技的进步，三维适形放射技术使高剂量射线到达肿瘤局部，减少了对周围正常肝组织的损害。Weibo Yu等［22］将肝癌术后患者随机分为放疗组、非放疗组，研究表明，两组患者在1年、3年、5年无复发生存率及总生存期方面未见明显差异；但当肿瘤直径≤5cm时，放疗可明显改善患者的1年、3年、5年无复发生存率（放疗组分别为88.8%、67.4%、42.9%，非放疗组为82.3%、42.9%、21.5%，P＝0.03）；且放疗后的不良反应较轻。

除了三维适形放射技术，短距离放射治疗在肝癌术后的应用也越来越多。它是将放射性的粒子置于术区，一方面提高术区的放射剂量，对病灶起到杀伤作用；另一方面，其辐射量会随距离增加而下降，对周围正常肝组织的损害较小。一项随机对照研究表明［23］，125I组的复发时间为60月、对照组为36.7月；治疗组的1年、3年、5年生存率为94.12%、73.53%、55.88%，而对照组为88.24%、52.94%、29.41%（P＝0.026）。尽管放射治疗在肝癌中的应用越来越多，但目前大多应用于治疗方面，用于肝癌术后预防复发的研究较少。因此，有待于更多此方面的研究来验证其疗效。

4 靶向治疗

肝癌的靶向治疗是以肝癌细胞中过度表达的受体、基因或分子等为靶点，选择特异性的阻断剂，有效干预与上述受体、基因和分子相关的信号传导通路，从而达到抗肿瘤的作用［24］。肝癌的靶向治疗主要分为血管生成抑制剂、信号通路抑制剂、细胞周期及相关因子抑制剂、生长因子抑制剂等。索拉菲尼是一种口服的多激酶抑制剂，除了对Raf、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR及c-Kit等多种受体有拮抗作用外，还具有抗血管生成和促进肿瘤细胞凋亡的作用［25］。索拉菲尼目前已被批准用于治疗不可切除的肝癌并为治疗晚期肝癌推荐使用［26］，但能否作为肝癌切除术后的治疗，目前尚在研究。

2014年在ASCO年会公布的STORM研究评估了索拉菲尼作为肝癌切除或射频术后治疗的有效性和安全性［27］。本研究共纳入1114例行手术切除或局部消融、并具有中级或高级复发风险的肝癌患者，患者被随机分为口服索拉菲尼或安慰剂，最长维持时间达4年。研究结果表明，两组在中位无复发生存时间（索拉菲尼组：33.3月，安慰剂组：33.7月，HR：0.940，P＝0.26）、中位复发时间（索拉菲尼组：38.5月，安慰剂组：35.8月，HR：0.891，P＝0.12）及中位总生存期（HR：0.995，P＝0.48）等方面无明显差异。此次研究未达到预期结果，可能与入组患者均为早期肝癌有关。因为，与中晚期肝癌患者相比，早期肝癌患者的血管侵犯少、且短期复发率较低，从而导致索拉菲尼组与安慰剂组的中位无复发生存时间相当。

尽管手术切除是早期肝癌的推荐治疗，但目前有研究表明手术切除也可用于中期、甚至晚期的肝癌患者［28，29］。由于中晚期肝癌多为多结节或伴有血管侵犯等，联合相应的术后治疗十分必要。Wei Zhang等［30］的一项回顾性分析将78例TNM分期为II或III的肝癌术后患者纳入研究，治疗组的32例患者在术后1月内开始口服索拉菲尼、对照组的46例患者未服用索拉菲尼，相比对照组，术后联合索拉菲尼死亡率显著降低（28.1%vs.60.9%，P＝0.004），复发后生存显著延长（22.2vs.4.4月，P＝0.003）；但在预防复发方面（11.7vs.11.0月，P＝0.702）疗效不明显。另外，Feng Xia等［31］将索拉菲尼用于BCLC-C期且具有高复发风险的肝癌术后患者，与对照组相比，治疗组的复发率（治疗组：44.1%，对照组：75%，P＝0.002）明显降低、中位生存时间（治疗组：25月，对照组：18月，P＝0.016）明显延长。

上述研究表明，术后联合索拉菲尼的疗效因患者的肝癌分期不同而不同，且中晚期的研究样本量较小，因此，针对不同的分期进行大样本、随机、对照研究十分必要。

5 中医药治疗

中医药秉承整体治疗的原则，在肝癌的防治方面具有独特的优势。凌昌全教授认为［32］，肝癌的发生、发展与多种因素有关，病因病机复杂，中医药应该参与肝癌防治的全过程，更加强调了肝癌术后辅以中药治疗的必要性。目前，文献报道的肝癌术后的中医药治法主要分为解毒类治疗和扶正类治疗。

“癌毒”既是肝癌的致病因素，也是肝癌发展过程中的病理产物［33］。因此，许多医家认为“解毒”应该贯穿肝癌治疗的始终。华蟾素是中华大蟾蜍阴干全皮制成的水溶性注射液，具有清热解毒、利水消肿、化瘀溃坚等作用，是肝癌术后常用的中成药之一。现代药理学证明，其除了对肝癌细胞具有显著的杀伤作用外，还可以提高免疫、抗乙肝病毒、抗炎消肿［34～37］。陈红云等［38］将肝癌术后患者治疗分为TACE术组与华蟾素静滴组，发现华蟾素组对预防Ia--IIb期的肝癌术后复发具有一定的作用。此外，亦有许多研究将华蟾素和经验方相结合，如孙振等［39］对小肝癌术后患者的辅助治疗进行了回顾性分析，华蟾素静滴治疗联合软坚护肝片与TACE术相比，在提高患者的生存率方面具有一定的优势（P＝0.008）；翟笑枫等［40］的一项多中心、随机、对照研究表明，华蟾素静滴治疗联合口服解毒颗粒在小肝癌术后中位无复发生存时间（46.90vs34.40月，P＝0.048）方面优于TACE组。

《医宗必读·积聚》指出：“积之成也，正气不足也，而后邪气踞之”。《灵枢·百病始生》言：“正气存内，邪不可干”、“邪之所凑，其气必虚”。因此，不少医家认为“扶正”不仅可以防止外邪入侵，还能御邪外出。闵亮等［41］运用补肾健脾方治疗肾阴虚兼脾气虚型肝癌术后患者，与对照组的常规保肝、对症治疗相比，可明显延长患者的12月生存率（P＜0.05）。甄作均等［42］将肝癌根治术后患者分为常规治疗组、常规治疗组＋灵芝孢子粉组，随访两年后发现，常规治疗组的平均复发时间为8.7月，常规治疗组＋灵芝孢子粉治疗组平均复发时间为13.4月（P＝0.038）；两年总体生存率分别为60%、83.3%（P＝0.023）。

上述研究表明，中医药在预防肝癌术后复发、延长肝癌患者生存方面具有一定的优势，这可能与中医药的整体调节有关。许多其他治疗（如TACE、放射治疗等）均为局部治疗，仅限于将局部的病灶消除；而肝癌由多种因素引起，是全身病变的局部表现，当肝癌切除术将局部病灶移除后，其致病环境尚未发生明显变化，因此，极易出现术后复发。中医药可能是通过调整机体的整体环境、从而改变局部的微环境达到抗肿瘤的作用。但其相关的研究也存在不足之处，如相关治疗方案较多，很难进行统一，因此，制定相关的中医诊疗规范十分必要；中医药方面的研究大多为小样本、回顾性临床研究，缺乏大样本、多中心的前瞻性、随机对照研究；中医药成分复杂，其发挥作用的机制研究甚少，应尽量开展以便于推广。

6 小结

目前用于肝癌术后的治疗方法繁多，每种治疗的适应症都不一样，有待进一步细化研究并明确。根据不同治疗方法的特点，将其优势互补，形成规范、个体化的治疗方案可能是今后研究的重点。

参考文献

［1］ Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics［J］.CA Cancer JClin，2011，61：69-90.

［2］ European Association for the Study of the Liver，European Organisation for Research and Treatment of Cancer.EASL-EORTC clinical practice guidelines：management of hepatocellular carcinoma［J］.JHepatol，2012，56：908-943.

［3］ 雷建勇，严律南，曾勇，等.槐耳颗粒与索拉菲尼对于小肝癌切除术后的有效性及安全性分析［J］.中国普外基础与临床杂志，2014，21（8）：991-995.

［4］ 赵利锋，王钢，朱海林，等.预防性肝动脉栓塞化疗对提高肝癌切除术后患者生存率的意义［J］.当代医学，2015，21（23）：71－72.

［5］ Masaki Ueno，Kazuhisa Uchiyama，Satoru Ozawa，et al.Adjuvant Chemolipiodolization Reduces Early Recurrence Derived from Intrahepatic Metastasis of Hepatocellular Carcinoma After Hepatectomy［J］.Ann Surg Oncol.2011，18：3624-3631.

［6］ Jing-Hang Jiang，Zhe Guo，Hao-Feng Lu，etal.Adjuvant transarterial chemoembolization after curative resection of hepatocellular carcinoma：Propensity score analysis［J］.World J Gastroenterol，2015，21：4627-4634.

［7］ Samuel M，Chow PK，Chan Shih-Yen E，et al.Neoadjuvant and adjuvant therapy for surgical resection of hepatocellular carcinoma［J］.Cochrane Database Syst Rev，2009，1：CD001199.

［8］ Chen Liu，Li Sun，Jingchao Xu，et al.Clinical efficacy of postoperative adjuvant transcatheter arterial chemoembolization on hepatocellular carcinoma［J］.World Journal of Surgical Oncology，2016，14：100.

［9］ Parkin DM.The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002［J］.Int JCancer，2006，118：3030-3044.

［10］ Dan JQ，Zhang YJ，Huang JT，et al.Hepatitis B virus reactivation after radiofrequency ablation or hepatic resection for HBV-related small hepatocellular carcinoma：a retrospective study［J］.Eur JSurg Oncol，2013，39（8）：865-872.

［11］ Lao XM，Luo G，Ye LT，etal.Effects of antiviral therapy on hepatitis B virus reactivation and liver function after resection or chemoembolization for hepatocellular carcinoma［J］.Liver Int，2013，33（4）：595-604.

［12］ Huang L，Li J，Wan YL，et al.Preoperative reactivation of hepatitis B virus replication in patients undergoing partial hepatectomy for hepatocellular carcinoma［J］.JGastroenterol Hepatol，2012，27（1）：158-64.

［13］ Kubo S，Nishiguchi S，Hamba H，etal.Reactivation of viral replication after liver resection in patients infected with hepatitis B virus［J］.Ann Surg，2001，233（1）：139-145.

［14］ Liaw YF，Sung JJ，Chow WC，et al.Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease［J］.N Engl JMed，2004，351（15）：1521-31.

［15］ Li N，Lai EC，Shi J，et al.A comparative study of antiviral therapy after resection of hepatocellular carcinoma in the immune-active phase of hepatitis B virus infection［J］.Ann Surg Oncol，2010，17（1）：179-185.

［16］ Kuzuya T，Katano Y，Kumada T，et al.Efficacy of antiviral therapy with lamivudine after initial treatment for hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma［J］.J Gastroenterol Hepatol，2007，22（11）：1929-35.

［17］ Chan AC，Chok KS，YuenWK，et al.Impactof antiviral therapy on the survival of patients after major hepatectomy for hepatitisB virus related hepatocellular carcinoma［J］.Arch Surg，2011，146（6）：675-81.

［18］ Sun P，Dong X，Cheng X，etal.Nucleot（s）ide analogues for hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma after curative treatment：a systematic review and meta-analysis［J］.Plos One，2014，9（7）：e102761.

［19］ Wong JS，Wong GL，Tsoi KK，et al.Meta-analysis：the efficacy of anti-viral therapy in prevention of recurrence after curative treatment of chronic hepatitis B-related hepatocellular carcinoma［J］.Aliment Pharmacol Ther，2011，33（10）：1104-1112.

［20］ Brock KK，Dawson LA.Adaptivemanagement of liver cancer radiotherapy［J］.Semin Radiat Oncol，2010，20：107e115.

［21］ Feng M，Ben-Josef E.Radiation therapy for hepatocellular carcinoma［J］.Semin Radiat Oncol，2011，21：271e277.

［22］ Weibo Yu，Weihu Wang，Weiqi Rong，et al.Adjuvant Radiotherapy in Centrally Located Hepatocellular Carcinomas after Hepatectomywith Narrow Margin（＜1 cm）：A Prospective Randomized Study［J］.JAm Coll Surg，2014，218：381-392.

［23］ Kaiyun Chen，Yong Xia，HanningWang，etal.Adjuvant Iodine-125 Brachytherapy for Hepatocellular Carcinoma after Complete Hepatectomy：A Randomized Controlled Trial［J］.PLOS ONE，2013，8：e57397.

［24］ 黄振.肝细胞肝癌分子靶向治疗进展［J］.实用肿瘤杂志，2011，26（4）：340-342.

［25］ 梁英健，刘孟锋，刘连新.肝癌分子靶向治疗现状［J］.中国实用外科杂志，2016，36（6）：695-698.

［26］ Llovet JM，Ricci S，Mazzaferro V，etal.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma［J］.N Engl JMed，2008，359（4）：378-90.

［27］ Jordi Bruix，Tadatoshi Takayama，Vincenzo Mazzaferro，etal.Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation（STORM）：a phase 3，randomised，double-blind，placebo-controlled trial［J］.Lancet Oncol，2015，16：1344-54.

［28］ Zhong JH，Xiang BD，GongWF，etal.Comparison of long-term survival of patientswith BCLC stage B hepatocellular carcinoma after liver resection or transarterial chemoembolization［J］.Plos one，2013，8：e68193.

［29］ Zhong JH，Ke Y，Gong WF，et al.Hepatic Resection Associated With Good Survival for Selected Patients With Intermediate and Advanced-Stage Hepatocellular Carcinoma［J］.Annals of surgery，2014，260：329-240.

［30］ Wei Zhang，Gang Zhao，KaiWei，et al.Adjuvant sorafenib reduced mortality and prolonged overall survival and post-recurrence survival in hepatocellular carcinoma patients after curative resection：A single-center experience［J］.BioScience Trends，2014，8（6）：333-338.

［31］ Feng Xia，Li-LiWu，Wan-Yee Lau，et al.Adjuvant sorafenib after heptectomy for Barcelona Clinic Liver Cancer-stage C［J］.World J Gastroenterol，2016，22（23）：5384-5392.

［32］ 凌昌全.中医药在防治肿瘤中的作用和地位［J］.中国中西医结合杂志，2007，27（5）：390-391.

［33］ 凌昌全.“癌毒”是恶性肿瘤之根本［J］.中西医结合学报，2008，6（2）：111-114.

［34］ 黄智芬，黎汉忠，陈强松，等.华蟾素注射液结合西药治疗晚期原发性肝癌对生活质量及免疫功能的影响［J］.云南中医学院学报，2009，32（4）：47-49.

［35］ 龙德，赵永心，卢慕舜，等.华蟾素治疗中晚期原发性肝癌HBV-DNA高表达患者的近期疗效［J］.广州中医药大学学报，2014，31（1）：35-38.

［36］ 苏永华，尹西才，谢觉民，等.三种蟾毒单体对SMMC-7721和BEL-7402人肝癌细胞生长的抑制作用［J］.第二军医大学学报，2003，24（4）：393-395.

［37］ 韩克起，顾伟，苏永华，等.蟾毒灵抗小鼠原位移植性肝癌整体药效学研究［J］.中华实验外科杂志，2004，24（12）：1436-1438.

［38］ 陈红云，岳小强，郎庆波，等.中医治疗方案在肝癌患者术后应用的初步分析［J］.世界中西医结合杂志，2012，7（6）：484-525.

［39］ 孙振，崔珺，朱役，等.中医药综合方案提高根治术后小肝癌患者生存率回顾性队列研究［J］.辽宁中医药大学学报，2014，16（12）：63-66.

［40］ Xiao-feng Zhai，Zhe Chen，Bai Li，et al.Traditional herbalmedicine in preventing recurrence after resection of small hepatocellular carcinoma：amulticenter randomized controlled trial［J］.Journal of Integrative Medicine，2013，11：90-100.

［41］ 闵亮，周荣耀，王文海，等.补肾健脾方治疗原发性肝癌术后中医证候疗效及对患者甲状腺激素水平的影响［J］.上海中医药杂志，2011，45（9）：33-35.

［42］ 甄作均，陈应军，计勇，等.灵芝孢子对原发性肝癌术后复发影响的研究［J］.消化肿瘤杂志（电子版），2012，4（1）：40-43.

10.3969／j.issn.1005－0264.2017.02.022

2016－08－08 编辑：肖明中）

上海市中医药事业发展三年行动计划（No.ZY3-LCPT-2-1004；2Y3－CCCX－3－7002），长海医院1255学科建设计划课题（No.CH125521200），上海市科学技术委员会医学引导项目（No.15401931700）；△通讯作者，E-mail：zhaixfch＠163.com