替格瑞洛治疗急性冠脉综合征的临床应用进展

梁进杰 陈协辉

由P2Y12受体抑制剂和阿司匹林组成的双联抗血小板治疗(DAPT)方案是改善急性冠脉综合征(ACS)及接受经皮冠状动脉介入术(PCI)患者围术期和远期预后的重要手段之一。多年来指南推荐的DAPT方案是口服氯吡格雷联合阿司匹林。临床中发现氯吡格雷存在需肝代谢活化、起效慢、与P2Y12 受体结合不可逆、个体差异大等缺陷。新型P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛直接与ADP受体可逆性结合，因而具有明显的优势。2009年发表于新英格兰杂志的PLATO研究证实强效抗血小板药替格瑞洛可使ACS患者临床获益且不增加其出血风险。多项新指南均推荐替格瑞洛作为一线用药，仅有不能耐受替格瑞洛时选用氯吡格雷。近年来替格瑞洛治疗东亚人群ACS患者的获益及风险受到了极大的关注。本文从替格瑞洛的药代药效动力学、各型ACS患者的疗效、亚裔悖论、不良反应四方面研究进展来阐述。

一、替格瑞洛药代药效动力学

1.替格瑞洛起效迅速，消除快速。

替格瑞洛是一种环戊基三唑嘧啶类(CPTP)化合物，本身为活性药物，无需经肝酶代谢转化，可与ADP 受体可逆性结合与氯吡格雷有着明显的区别。替格瑞洛及其代谢产物AR-C124910XX 也对P2Y12 受体具有抑制功能。ONSET-OFFSET研究[1]发现，替格瑞洛组的血小板抑制率(IPA)较氯吡格雷起效迅速，30min起效，2小时达高峰，持续给药期间显著高于氯吡格雷组，停药后IPA下降斜率分析提示替格瑞洛组消失更快。陈韵岱等[2]对中国患者进行类似研究发现，2h时替格瑞洛组的血小板抑制率与氯吡格雷组相比差异显著。提示替格瑞洛的抗血小板作用比氯吡格雷更快速、高效，患者发生出血事件时停药即可恢复血小板功能。

2.替格瑞洛疗效个体差异小。

由于肝酶细胞色素(CYP2C19)基因型多态性的影响，氯吡格雷对血小板抑制存在个体差异，即氯吡格雷抵抗，使支架血栓形成和缺血事件的风险增加。抗血小板作用效果在有反应者及无反应均可高效抗血小板聚集[3]。Alexopoulos D等[4]发现对氯吡格雷抵抗的 ACS患者应用替格瑞洛或普拉格雷均能有效抑制血小板高反应性，但替格瑞洛组抑制效果更佳，且不增加出血事件的发生。一篇综述[5]指出，替格瑞洛的抗血小板效果不受饮食、年龄、性别、种族影响，合并糖尿病、肾功能受损、肝功能轻度受损时均可用替格瑞洛且不降低其抗血小板效果，但重度肝肾损害患者中替格瑞洛的药动学特征目前尚不清楚。

二、替格瑞洛药对于ACS患者的疗效。

1.PLATO研究整体结果：奠定替格瑞洛在ACS患者的临床应用地位的是PLATO研究[6]，纳入43个国家共18624例ACS患者，研究比较了替格瑞洛(180mg负荷剂量,90mg 每日两次bid)和氯吡格雷组(300mg负荷剂量，75mg 每日一次)的疗效及安全性。结果显示，替格瑞洛治疗组30天时主要终点事件(血管原因死亡率/心肌梗死/卒中)发生率较氯吡格雷组显著降低，至12个月时进一步减低(替格瑞洛组9.8%vs.氯吡格雷组11.7%,P<0.001)，两组主要安全性终点无显著性差异(11.6%vs11.2%，P=0.43)，TIMI主要出血、PTATO定义主要出血均无显著性差异，但非手术相关的出血发生率有所增加(4.5%vs3.8%，P=0.03)。研究提示替格瑞洛治疗ACS患者可显著降低主要复合终点发生率，同时不增加总体主要出血发生率，但非手术相关的出血发生率有所增加。

2.替格瑞洛治疗STE-ACS亚组及PCI亚组。

Philippe Gabriel Steg对PLATO研究7544例(40.5%)STEMI患者进行亚组分析[7],指出替格瑞洛虽可进一步降低了总死亡率、心肌梗死和明确的支架血栓形成发生率，但主要疗效终点发生率无统计学差异(9.4%vs10.8%，P=0.07)，且替格瑞洛组卒中风险更高。Velders MA[8]等对PLATO研究中STEMI且12小时内行PCI患者比较发现替格瑞洛相比氯吡格雷两组主要复合终点发生率(7.9%vs8.6%，P=0.38)、严重出血发生率(6.7%vs6.8%，P=0.79)均无显著差异。

Matteo Vercellino[9]等人对401例确诊为STEMI行PCI治疗患者进行分析并倾向性评分分析发现，与氯吡格雷相比，替格瑞洛未影响STEMI患者住院期间院内主要心血管不良事件(MACE)、院内死亡率及出血风险，但PCI再灌注成功率更高并能改善院内生存率及术后1年生存率。国内开展了类似的研究，周登峰[10]和许翼[11]的研究结果与PLATO研究结果相似，但阙斌等[12]对高出血风险的老年患者进行研究显示，替格瑞洛组在降低主要心血管不良事件(MACE)方面与氯吡格雷组无明显差异，但经多因素Logistic回归分析显示，应用替格瑞洛是降低30天ACS患者MACE的独立相关因素。

比较替格瑞洛与氯吡格雷治疗PCI患者的meta分析[13]显示，纳入6项RCT研究共26244例直接行PCI术的ACS患者，分析发现与氯吡格雷相比，替格瑞洛应用于直接PCI患者可显著降低全因死亡率(MD=0.78，P=0.001)和心肌梗死(MD=0.78，P=0.000),但中风(MD=1.34,P= 0.06)和轻微或严重出血无显著差异(MD=1.06,P=0.35)。

3.替格瑞洛治疗NSTEMI-ACS患者：Daniel Lindholm等[14]对PLATO研究11080例NSTE-ACS患者分析显示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低主要复合终点(10．0%比12．3%，P=0．001)及全因死亡率，其中卒中发生率无明显差异。与PLATO研究相似，以TIMI标准评估出血时，两组患者主要出血发生率相似(13.4%比12．6%，P=0．26)，替格瑞洛主要增加非手术相关的大出血。

DISPERSE-2研究[15]对990例NSTE-ACS患者进行对照研究表明，标准剂量替格瑞洛组(90 mg bid)与氯吡格雷组的安全性和耐受性相似，大出血发生率无明显差异。但高剂量替格瑞洛(180mg bid)有进一步降低心肌梗死发生率趋势，但增加出血发生率。

Bavishi C等[16]纳入4项RCT共31470例患者以比较新型口服P2Y12抑制剂(普拉格雷或替格瑞洛)与氯吡格雷应用于NSTEMI-ACS患者的疗效。提示新的口服P2Y12抑制剂显著降低MACE和心肌梗死发生率，心血管死亡出现下降的趋势,但有TIMI大出血显著增加。而替格瑞洛与普拉格雷间接对比疗效相似，但普拉格雷比替格瑞洛更增加了TIMI主要/次要出血发生率。

4.替格瑞洛的剂量选择：(1)血小板聚集抑制率。替格瑞洛的血小板聚集效果存在明显剂量相关，替格瑞洛治疗氯吡格雷抵抗或无抵抗患者时血小板抑制率明显提升，再换予氯吡格雷治疗后抑制率快速降低[15]。Alexopoulos D[17]另一项研究发现，低剂量替格瑞洛组(60 mg bid)与氯吡格雷组治疗期间平均血小板聚集抑制率分别为92.0%和18.0%(P=0.001)。Li P[18]对中国健康志愿者进行更低剂量替格瑞洛(45 mg bid)、标准剂量替格瑞洛(90 mg bid)、氯吡格雷三组之间比较。研究显示，在血小板抑制率方面，低剂量组和标准剂量替格瑞洛组在各观察时间点内差异无统计学意义，且均显著高于氯吡格雷组。提示低剂量替格瑞洛较氯吡格雷即可实现更快和更高的抑制血小板功能。

(2)疗效与安全性。抗血小板聚集治疗的最佳剂量是以治疗水平为目标，且最大限度地平衡临床疗效和安全性。DISPERSE-2研究[15]提示与标准剂量替格瑞洛(90 mg bid)相比，高剂量替格瑞洛(180 mg bid)可增加出血发生率。PEGASUS-TIMI 54研究[19]对21 162例既往1～3年内患ACS的患者进行观察研究，结果提示两种剂量替格瑞洛组(60 mg bid与90 mg bid)在降低缺血事件方面的作用相似，与氯吡格雷组相比均能显著减少心血管疾病死亡、心梗和卒中的发生(7.77%vs7.85%vs9.04%);但60 mg替格瑞洛组较90mg替格瑞洛组具有更好的安全性。所以60 mg替格瑞洛用于患者ACS后的二级预防更具优势。

三、替格瑞洛疗效的种族差异(620)

抗凝剂华法林的临床应用经验说明，亚洲人比西方人的颅内出血风险更高[20-21]，特别是老年人。《老年人非瓣膜性心房颤动诊治中国专家建议》(2016)[22]推荐非高龄患者INR值2.0～3.0，高龄或出血高危患者INR值1.6～2.5。同样地，抗血小板药最佳方案和剂量可能存在种族差异。大约30%的白种人是CYP2C19等位基因携带者，而约65%的东亚人携带CYP2C19等位基因，东亚患者氯吡格雷治疗期间血小板反应性高于白种人，但缺血事件风险却与白种人相似甚至略低[23]。PLATO研究是基于欧美人群的研究，东亚患者比例过低仅3.5%，因此难以得出替格瑞洛(90 mg bid)在东亚人群中仍具有良好疗效与安全性的结论。东亚ACS/PCI患者具有较高的血小板反应性和较低的缺血风险，同时东亚患者具有更高的出血风险，此现象称为“东亚悖论”现象[23-24]。

PLATO研究亚裔组结果与整体结果一致，均表示替格瑞洛较氯吡格雷具良好疗效且不增加出血风险。与PLATO研究结果不同的是，PHILO研究[25]对801例亚裔患者使用替格瑞洛，其主要复合终点发生率及PLATO定义的大出血或小出血均略高于氯吡格雷组，但均无统计学差异。Park K-H等[26]对韩国STEMI患者的观察研究发现，在主要复合终点发生率及靶血管重建率方面替格瑞洛组较氯吡格雷组无显著差异，但替格瑞洛组的院内主要或次要出血率更高。两项研究提示应用氯吡格雷的安全性可能优于替格瑞洛。由高润霖院士牵头进行的大禹研究在《中国介入心脏病学大会2016》公布研究结果，对2004例中国ACS患者使用替格瑞洛进行研究，结果显示心血管死亡、心梗或卒中的复合终点事件发生率仅为4.3%，低于PLATO研究的9.8%。以PLATO试验定义的大出血发生率为1.3%，低于PLATO研究的11.6%；致命性/威胁生命的出血发生率为0.2%低于PLATO研究的5.8%。但该研究为单臂研究，未与氯吡格雷进行随机对照。2014年世界心脏联盟(WHF)制定的《东亚ACS/PCI患者抗血小板治疗的专家共识》[27]指出，目前尚无明确的临床数据支持替格瑞洛或普拉格雷较氯吡格雷使东亚ACS/PCI患者更受益，且氯吡格雷疗效与新型P2Y12受体抑制剂相似且出血风险更低。推荐东亚的ACS/PCI患者首选阿司匹林加氯吡格雷作为双抗治疗方案。因此，专门针对东亚人群的抗血小板药物临床研究和指南是有必要的，以指导在东亚人群中最佳的抗血小板治疗方案。

四、不良反应

1.出血：一般而言，随着药物的抗血小板聚集作用增加，出血风险也增加。PLATO研究中替格瑞洛组与氯吡格雷组两组虽然主要安全性终点(威胁生命的出血)无显著性差异(11.6%vs11.2%，P=0.43)，但非CABD相关的出血发生率增加，大出血或小出血总发生率显著增加(16.1%vs14.6%,P<0.008)。

然而，欧洲心脏病学学会年会(ESC2017)上Serebruany VL公布了FAERS研究结果，该研究基于美国FDA不良事件报告系统(FAERS)数据库2015年度的数据，结果提示与氯吡格雷或普拉格雷相比，替格瑞洛组患者的全因死亡率、主要心血管不良事件及血栓性不良事件发生率均显著增高；在出血发生率方面上，而普拉格雷最高，氯吡格雷次之，替格瑞洛最小。

根据东亚悖论理论，东亚人群具有更高的出血风险。针对东亚人群的meta分析[28]结果显示，与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组的显著增加主要出血(9.4vs6.3%;P=0.0430)与非CABG相关的主要出血事件(6.49vs4.01%，P=0.0454)。Park K-H的研究[26]指出，替格瑞洛组住院期间TIMI主要出血事件高于氯吡格雷组(2.6vs2.1%，P=0.008),其中年龄>75岁或体重<60 kg亚组出血率更高。但高润霖院士的大禹研究显示：中国患者使用替格瑞洛可获得较好的疗效性和安全性，主要心血管事件与主要出血事件发生率均比PLATO研究低，但研究未与氯吡格雷随机对照。

2.呼吸困难：PLATO 研究中替格瑞洛组呼吸困难发生率较氯吡格雷组显著升高(13.8%vs7.8%，P<0.001)，但多为轻度至中度，多数无需停药或停药后消失。DISPERSE-2研究中也观察到替格瑞洛相关的呼吸困难呈剂量相关性，180 mg替格瑞洛组高于90 mg组(15.8%vs10.5%)，均高于氯比格雷组(6.4%)。一项META分析[29]指出服用替格瑞洛的呼吸困难发生率显著高于氯吡格雷(RR1. 95，95%CI:1.37～2.77) 。邵春丽等[30]的研究发现我国患者使用替格瑞洛提示相关呼吸困难的发生率为6. 3%。

3.肾功能与尿酸：PLATO[6]研究发现，替格瑞洛组在治疗1月时与12月时的血清尿酸水平及肌酐水平均有增加，且较氯吡格雷组增加幅度更高，但治疗结束1月时两组无差异。尽管PLATO 研究显示肾功能受损的患者使用替格瑞洛比氯吡格雷获益更大。在急性冠脉综合征的慢性肾病患者中，与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著地减少了缺血性事件和死亡率，但没有显著增加主要出血，但与非CABG相关的出血数量更多[31]。

4.其他不良反应：PLATO研究中替格瑞洛组第1周内发生RR间歇>3秒高于氯吡格雷组，治疗1个月后两组相似；其他不良反应如归因心律失常、晕厥、肿瘤发生率等两组未见显著差异，且发生率均较低，本文暂不做比较。

总结：替格瑞洛具有起效快、作用强、个体差异小等特点，低于标准剂量的替格瑞洛仍可发挥出良好的抗血小板聚集效果，对氯吡格雷抵抗患者仍有效。多年来西方国家研究发现与氯吡格雷相比，替格瑞洛强效的抗血小板作用能进一步降低急性冠脉综合征各型患者主要心血管不良事件风险，NSTEMI、STEMI、PCI术各组患者效果相当，可进一步改善患者围术期及远期愈后，可能伴随着较高的出血、呼吸困难、肾功能损害等风险。但需引起重视的是，替格瑞洛应用于亚裔ACS患者时可能并不降低MACE风险且增加出血风险；美国FAERS研究提出了替格瑞洛较氯吡格雷增加了MACE及出血风险。因此，更严格更大型的替格瑞洛疗效和安全性研究及剂量推荐研究仍需进一步开展，使强效的抗血小板药-替格瑞洛的临床获益风险比最大化。

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