PCSK9 抑制剂治疗家族性高胆固醇血症效果及安全性的Meta分析

张爱琴，杨青，刘福朋，陈少华

(1枣庄科技职业学院，山东滕州277500；2滕州市妇幼保健院；3滕州市中心人民医院；4德国弗莱堡大学附属医院；5山东省千佛山医院)

PCSK9 抑制剂治疗家族性高胆固醇血症效果及安全性的Meta分析

张爱琴1，杨青2，刘福朋3,4，陈少华5

(1枣庄科技职业学院，山东滕州277500；2滕州市妇幼保健院；3滕州市中心人民医院；4德国弗莱堡大学附属医院；5山东省千佛山医院)

目的 系统评价PCSK9抑制剂治疗家族性高胆固醇血症(FH)患者的疗效和安全性。方法 采用Meta分析方法，检索Pubmed、Embase、Cochrane数据库，以“AMG 145”“evolocumab”“SAR236553”“REGN727x”“SAR236553/REGN727”“alirocumab”和“PCSK9”为关键词，筛选符合标准的研究文献，提取疗效及安全性相关数据，采用RevMan5.3软件随机效应模型对数据进行合并分析，计算加权均数差、相对危险度和95%CI，分析PCSK9抑制剂的疗效和安全性。结果 共纳入6篇文献7项临床研究共1 459例FH患者，其中99%为对他汀类药物疗效不佳的患者。PCSK9抑制剂可显著降低低密度脂蛋白(LDL-C)水平，同时可显著降低甘油三酯、非高密度脂蛋白、载脂蛋B、脂蛋白水平，升高高密度脂蛋白、载脂蛋白A1水平。安全性分析示，与安慰剂对比，PCSK9抑制剂增加注射部位不良反应的相对危险度为1.51，两者无统计学差异(P>0.05)。结论 对他汀类药物疗效不佳的FH患者，PCSK9抑制剂可显著降低LDL-C水平，并能改善其他血脂指标，具有良好的安全性。

PCSK9抑制剂；家族性高胆固醇血症；Meta分析

家族性高胆固醇血症(FH)是一种由遗传和环境共同作用的常染色体单基因显性遗传病，临床常见特征为血浆低密度胆固醇(LDL-C)升高，皮肤和(或)肌腱黄瘤及早发冠心病[1,2]。在FH治疗中，他汀类药物是降低LDL-C的首选降脂药物，然而临床发现，超过50%的FH患者即使口服大剂量他汀类药物，LDL-C仍无法达到理想水平，存在较高的心血管疾病风险[3,4]。因此，目前急需一种更安全、强效的新型降脂药物。前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是一种由肝脏合成的丝氨酸激酶，可抑制LDL-C的活性，使LDL-C水平显著下降。近年来，PCSK9抑制剂成为降脂药物领域的研究热点，被视为继他汀类药物后降脂治疗领域的最大进步[5]。多项大型临床研究表明，对他汀类药物疗效欠佳的高脂血症患者应用PCSK9抑制剂后，LDL-C水平显著降低。尽管已有多项临床研究肯定了PCSK9抑制剂的疗效和安全性，但作为一类新型的药物，目前尚无研究对其效果进行系统性的评价。2015年12月～2016年9月，我们采用Meta分析方法，对FH患者应用PCSK9抑制剂的疗效及安全性进行系统评价，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索Pubmed、Embase、Cochrane 图书馆数据库，检索关键词为“AMG 145”“evolocumab”“SAR236553”“REGN727x”“SAR236553/REGN727”“alirocumab”及“PCSK9”。同时检索中国知网和万方数据库，检索国内相关研究文献。从参考文献中手动检索查找符合要求的研究。

1.2 文献筛选 两名评价者独立完成文献筛选、数据提取及文献质量评价工作，并进行交叉核对，如有不同意见，则与第三名评价者共同商定。纳入标准：①随机对照试验设计；②研究对象为FH患者；③干预措施包含PCSK9抑制剂；④试验持续至少12周。排除标准：①回顾性及观察性研究；②资料不完整，缺少研究分析的相关数据；③重复多次发表；④未正式发表的研究。

1.3 资料提取 按照事先设计好的信息提取表，提取相关所需信息：①纳入文献的基本信息，包括纳入患者的基线资料、主要干预措施、试验持续时间等；②主要疗效指标，即LDL-C水平的治疗前后变化；③次要疗效指标，包括高密度脂蛋白(HDL-C)、非高密度脂蛋白(NO-HDL-C)、甘油三酯(TG)、载脂蛋白A1(Apo A1)、Apo B及脂蛋白[Lp(α)]；④安全性指标，包括总不良反应发生率、严重不良反应发生率及常见不良反应发生率。

1.4 文献质量评价 应用Cochrane 风险评估表对纳入的研究进行风险评估，评估内容包括：①随机方法是否正确；②是否做到分配隐藏；③对实施者和参与者是否采用盲法；④对结果分析是否应用盲法；⑤数据结果是否完整报告；⑥是否存在选择性报告；⑦是否存在其他偏倚。根据具体情况，风险评估结果分为高、低和不清楚三种情况。高风险评估的研究可能导致分析结果不稳健，在敏感性分析和亚组分析中进行分析。

1.5 统计学方法 应用RevMan5.3软件，使用方差倒数法及随机效应模型，计算分析相应指标的加权均数差(WMD)、相对危险度(RR)和相应的95%CI，以P<0.05为差异有统计学意义。对同一项研究中有多组治疗组或对照组的，为避免多次重复纳入，首先进行组间合并，使之成为单一的观察组和对照组形式。通过计算统计量I2评估研究间的异质性，对于异质性大的合并结果通过敏感性分析及亚组分析，分析异质性来源[6]。

2 结果

2.1 检索结果 初步检索到429篇相关文献，通过阅读标题和摘要排除403篇，进一步阅读全文排除20篇文献，共纳入6篇文献7项随机对照临床研究[7～12]。检索中文文献未发现相关临床研究。

2.2 纳入文献基本特征及质量评价 7项临床研究共包含1 459例FH患者，平均年龄31～53岁，女性比例42%～55%，LDL-C水平3.5～9.0 mmol/L，99%的患者均接受他汀类药物治疗。其中3项研究的PCSK9抑制剂为Evolocumab，治疗周期均为12周[7～9]，4项研究所针对的PCSK9抑制剂为Alirocumab[10～12]。以纳入患者类型来看，1项研究所纳入对象为纯合子HF患者[9]，其余6项研究所纳入对象为杂合子HF患者[7,8,10～12]，纯合子HF患者比杂合子HF患者年龄偏低，LDL的基线水平显著偏高，其余特征见表1。7项临床试验均为随机、双盲、安慰剂对照研究，质量评价中未发现高风险偏倚。

表1 纳入文献的基本特征

注：Evo为Evolocumab；Ali为Alirocumab。

2.3 疗效分析 PCSK9抑制剂可显著降低LDL-C水平(WMD=-42.20%，95%CI为-52.02～-32.38，P<0.01，I2=92%)，通过逐项剔除法进行敏感性分析，合并结果稳健，无明显变化[7～12]。亚组分析显示，Evolocumab可降低LDL-C水平约37.37%[7～9]，而Alirocumab可降低46.26%[10～12]。 同时PCSK9抑制剂可显著降低患者的TG(WMD=-13.52%，95%CI为-17.06～-9.97，P<0.01，I2=17%)[7～11]、NO-HDL-C(WMD=-45.05%，95%CI为-51.88～-38.22，P<0.01，I2=85%)[7,8,10～12]、Apo B(WMD=-37.38%，95%CI为-43.75～-31.01，P<0.01，I2=87%)[7～12]及Lp(α)(WMD=-22.58%，95%CI为-28.28～-16.89，P<0.01，I2=74%)[7,8,10,11]的水平，同时显著提高HDL-C(WMD=7.39%，95%CI为5.72～9.06，P<0.01，I2=0)[7～12]和ApoA 1(WMD=4.22%，95%CI为2.78～5.66，P<0.01，I2=0)的水平[7,8,10～12]。亚组分析及敏感性分析均提示结果稳健，无明显变化。见表2。

2.4 安全性分析 PCSK9抑制剂观察组和安慰剂对照组未完成患者百分率分别为12.6%和11.4%，其中因不良反应而终止试验的患者分别为2.3%和2.7%。PCSK-9抑制剂组和安慰剂组的不良反应发生率分别为69.2%、68.1%，RR=1.00(95%CI为0.89～1.12，P=0.98，I2=45%)[7～12]，不增加不良反应发生率，其中严重不良反应发生率分别为8.0%、8.7%，无统计学差异。观察组、对照组注射部位不良反应发生率分别为10.8%、6.3%，RR=1.51(95%CI为0.97～2.37，P=0.07，I2=7%)，两组差异无统计学意义。其他常见不良反应如咽鼻炎、头痛、上呼吸道感染、恶心等均无统计学差异。

表2 LDL-C变化值合并分析表

3 讨论

FH是一种常染色体显性遗传疾病，基因变异是该病发病的重要原因之一。FH的临床特点是血浆LDL-C极度升高，造成胆固醇沉积在全身动脉，出现早发冠心病的症状。目前所发现的与该病发病相关的主要基因变异有LDL受体基因变异、家族性Apo B100缺陷及PCSK9功能获得性突变[13,14]。其中纯合子发病率约为1/100万，患者在儿童时期即可并发心血管疾病，如不治疗多在30岁前死亡；杂合子发病率为1/200～1/500，患者症状较轻，心血管疾病一般可延迟到40～50岁发生。典型的杂合子型FH患者血浆总胆固醇是正常人的2～3倍，而纯合子型FH患者体内几乎没有功能性LDL受体，因而血浆胆固醇会高于正常人的6～8倍，如不进行有效的治疗，23%的FH患者将在50岁以前死于冠心病。FH患者的治疗方案主要以降低LDL-C为主，目前他汀类药物是临床降胆固醇的首选药物，但对FH 患者来讲，中等剂量的高效能他汀类药物也不能使LDL-C降低50%，而大剂量使用他汀类药物治疗患者会出现很多不良反应。因此，选择合适的他汀类药物成为FH患者的主要治疗方法。

PCSK9是一种由肝脏合成的丝氨酸激酶，可与LDL受体上的表皮生长因子A区域结合，介导LDL受体降解，从而降低肝脏对LDL-C的清除能力。PCSK9抑制剂可有效阻止PCSK9与LDL受体结合，从而发挥降胆固醇作用。目前美国安进公司的Evolocumab和法国赛诺菲-安万特公司的Alirocumab是PCSK9抑制剂中研发速度最快的两种药物，并于2015年先后获得美国食品及药物管理局(FDA)和欧盟委员会的批准上市，作为FH患者的补充治疗药物。另外美国辉瑞公司的Bococizumab、美国礼来公司的LY3015014、瑞士豪夫迈·罗氏公司的RG7652/MPSK3169A、瑞士诺华公司的LGT209已完成Ⅰ期或Ⅱ期临床试验，但这4个药物的临床效果仍待进一步的临床研究证实[15]。

本研究对PCSK9抑制剂在FH患者中的疗效和安全性进行系统评价。本研究结果显示，PCSK9抑制剂可降低主要研究指标LDL-C的水平，同时也可以显著降低TG、NO-HDL-C、Apo B、Lp(α)的水平，并可提升HDL-C、ApoA1有益脂蛋白的含量；安全性分析提示PCSK9抑制剂显示出良好的安全性，其中严重不良反应发生率与对照组基本一致，部分研究提示所发生的严重不良反应与PCSK9抑制剂不相关；PCSK9抑制剂可能增加注射部位不良反应外，其他常见不良反应与安慰剂无差别。本研究结果发现，所纳入的7项临床研究所针对的主要是对他汀类药物治疗不理想的患者，在此基础上，PCSK9抑制剂仍能降低LDL-C水平44%左右。由此可见，PCSK9抑制剂联合他汀类药物作是降低LDL-C水平的强化治疗方案。然而，作为新型研发的治疗药物，PCSK-9抑制剂同样存在巨大的不足之处——价格昂贵，如果使用PCSK9抑制剂，每名患者年花费要高达14 000美元以上，因此，目前建议PCSK-9抑制剂只有在绝对需要时才被使用。

本研究尚存在一定的不足之处：①在相关指标分析过程中，存在显著的异质性，可能与患者的基线水平、药物干预时间、PCSK9抑制剂的种类及剂量等相关，在亚组分析及敏感性分析中，我们仍未能完善地消除异质性，因此采用了随机效应模型进行数据合并，将异质性的影响降低到最低。②目前仍有多项大型的随机临床对照研究正在进行中，相关数据尚未发表。③纳入文献所针对的患者基本为白种人，不能排除PCSK-9抑制剂的疗效和安全性在不同人种之间存在差异的可能。④所纳入的临床研究治疗周期为12～24周，对于需长期观察的不良反应，如心血管事件、肿瘤等，不能进行有效的评估。

综上所述，对于他汀类药物治疗不理想的FH患者，PCSK-9抑制剂可显著降低LDL-C水平，并且能改善其他血脂指标的水平，且具有良好的安全性。

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陈少华(E-mail： chenshaohua@medmail.com.cn)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.46.014

R589

B

1002-266X(2016)46-0049-04

2016-03-10)