不同剂量螺内酯对难治性高血压患者的疗效及糖脂代谢的影响

王新华，林美萍，许琳

(1 山东黄河医院，济南250032；2 济南军区总医院)



不同剂量螺内酯对难治性高血压患者的疗效及糖脂代谢的影响

王新华1，林美萍1，许琳2

(1 山东黄河医院，济南250032；2 济南军区总医院)

目的 探讨不同剂量螺内酯对难治性高血压患者的疗效及糖脂代谢的影响。方法 选取难治性高血压患者180例，根据治疗方法不同，随机均分为对照组、观察1组、观察2组，对照组给予非洛地平缓释片5mg，培哚普利4mg，氢氯噻嗪25mg，口服，1次/d；观察1组在以上3种药物基础上，加螺内酯20mg，1次/d；观察2组在以上3种药物基础上，加螺内酯40mg，1次/d。疗程均为8周，于治疗前、治疗后8周观察血压控制情况；行超声心动图观察左心房内径(LA)、左心室内径、室间隔厚度、左室后壁厚度；检测血电解质、血糖、血脂、血尿酸、血肌酐，并记录不良反应。结果 3组治疗后8周与治疗前相比，SBP、DBP、PP均有降低(P均<0.05)；观察1、2组血压控制较对照组明显(P均<0.05)；两观察组组间比较差异无统计学意义(P均>0.05)。3组治疗后LA较治疗前均有改善(P<0.05)；与对照组比较，观察1、2组治疗后LA差异有统计学意义(P均<0.05)；观察1、2组组间比较，P﹥0.05。结论 小剂量螺内酯可提高难治性高血压患者常规治疗的效果，能有效控制血压，可逆转左室肥厚，对糖脂代谢无影响，且安全，不良反应少。

难治性高血压；螺内酯；疗效；血糖；血脂；代谢

高血压是最常见的慢性非传染性疾病之一，是心脑血管疾病重要的危险因素，高血压的有效控制将明显减少心血管事件、脑卒中及肾脏损害[1]。难治性高血压(RH)是高血压的特殊类型，因受到诸多因素的影响使血压难以控制，成为高血压治疗的难点。近年来，有关RH治疗研究较多，本文探讨了不同剂量螺内酯联合3种固定组合降压药物治疗RH疗效及安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2013年1月～2015年12月本院收治的RH患者180例，均符合RH诊断标准[2]。采用随机数字表法随机分为观察1组、观察2组、对照组，各60例。男99例、女81例，年龄42～87(60.4±11.5)岁，高血压病程12.8年。患者均经过包括利尿剂在内的3种或4种降压药物治疗1个月以上,血压仍未达标，未应用过醛固酮(ALD)拮抗剂。排除标准：继发性高血压、白大衣性高血压、单纯收缩期高血压、严重心肝肾功能不全、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病，对螺内酯、非洛地平缓释片、氢氯噻嗪、培哚普利过敏或不适合者。3组年龄、性别、病程、病情具有可比性。

1.2 方法 患者均先寻找并去除引起血压难以控制的原因或诱因，给予严格控制钠盐摄入、运动、减肥、戒烟限酒、改善睡眠、调节心理情绪等干预措施。在此基础上，对照组给予非洛地平缓释片5 mg，培哚普利4 mg，氢氯噻嗪25 mg，口服，均1次/d。观察1组在对照组用药基础上，给予螺内酯20 mg，口服，1次/d；观察2组给予螺内酯40 mg，口服，1次/d。3组均连续用药8周，期间不更换其他降压药物。

1.3 观察指标及其测量方法 ①血压：治疗前、治疗期间至少每周测一次诊室血压(观察SBP、DBP)；治疗前、治疗8周后分别行动态血压监测(德国爱医盟股份公司无创性便携式动态血压监护仪MOBIL-O-GRAPS),观察dSBP、dDBP、dPP、nSBP、nDBP、nPP、24 h SBP、24 h DBP、24 h PP；②超声心动图指标:左心房内径(LA)、左心室内径(LV)、室间隔厚度(IVS)、左室后壁厚度(LVPW)；③电解质、血脂、血糖、血尿酸、血肌酐。同时，记录用药期间出现的不良反应。

1.4 疗效判断标准 显效：血压下降至≤140/90 mmHg，或老年人血压下降至≤150/90 mmHg，或在原血压基础上DBP下降≥10 mmHg，SBP下降≥20 mmHg；且伴随症状消失。有效：血压下降至≤150/95 mmHg 或在原血压基础上DBP下降<10 mmHg，SBP下降10～19 mmHg。无效：未达到有效的标准。

2 结果

2.1 3组临床疗效比较 观察1组显效43例(71.6%)、有效14例(23.3%)、总有效率94.9%；观察2组显效42例(70.0%)、有效15例(25.0%)、总有效率95.0%；对照组显效35例(58.3%)、有效16例(26.6%)、总有效率84.9%。两观察组与对照组总有效率比较，P均<0.05，两观察组组间比较，P>0.05。

2.2 3组血压控制情况 3组治疗8周后动态血压指标(dSBP、dDBP、dPP、nSBP、nDBP、nPP、24hSBP、24hDBP、24hPP)与治疗前相比，均有降低(P均<0.05)；观察1、2组动态血压各项指标与对照组比较下降更明显(P均<0.05)；两观察组间比较，P均>0.05。见表1、2。

表1 3组治疗前、后dSBP、nSBP、dDBP、nDBP比较

注：与同组治疗前比较，★P<0.05；与对照组同时间比较，*P<0.05。

表2 3组治疗前、后dPP、nPP、24 h SBP、24 h DBP、24 h PP比较

注：与同组治疗前比较，★P<0.05；与对照组同时间比较，*P<0.05。

2.3 3组治疗前后超声心动图部分指标比较 对照组治疗前LA、LV、IVS、LVPW分别为(39.2±1.5)、(54.5±4.4)、(10.3±1.4)、(10.8±1.8)mm，治疗8周时分别为(35.7±1.4)、(50.4±3.4)、(9.7±1.0)、(9.8±2.8)mm；观察1组治疗前分别为(39.4±2.4)、(54.7±4.0)、(11.0±1.0)、(10.1±1.7)mm，治疗8周时分别为(33.7±1.3)、(48.5±1.4)、(9.8±1.0)、(9.9±1.0)mm；观察2组治疗前分别为(38.3±2.3)、(53.7±3.6)、(10.6±1.3)、(10.1±1.1)mm，治疗8周时分别为(32.3±1.4)、(47.5±1.4)、(10.0±1.0)、(9.8±1.5)mm。3组治疗8周后与治疗前相比，LA均有好转，观察1组、2组与对照组相比改善明显(P均<0.05)；观察1组、2组之间比较，P>0.05。3组治疗后LV、IVS、LVPW均较治疗前下降，但差异无统计学意义(P均>0.05)。

2.4 3组治疗前后血钾、血脂、血糖、血尿酸比较 对照组治疗前血钾、低密度脂蛋白、胆固醇、血糖、尿酸、肌酐分别为(4.1±0.8)、(2.3±0.3)、(4.9±0.4)、(6.2±0.6)mmol/L，(247.7±11.7)、(74.8±7.5)μmol/L；治疗8周时分别为(4.0±0.7)、(2.3±0.2)、(4.7±0.6)、(6.3±0.8)mmol/L，(249.8±12.6)、(75.3±8.5)μmol/L。观察1组治疗前分别为(4.1±0.6)、(2.3±0.3)、(4.8±0.4)、(6.5±0.8)mmol/L，(247.7±11.4)、(73.0±8.6)μmol/L；治疗8周时分别为(4.1±0.7)、(2.4±0.4)、(4.7±0.4)、(6.7±0.8)mmol/L，(251.3±11.4)、(75.1±6.8)μmol/L。观察2组治疗前分别为(4.0±0.4)、(2.4±0.6)、(4.8±0.4)、(6.0±0.7)mmol/L，(251.3±11.4)、(75.6±8.8)μmol/L；治疗8周时分别为(4.3±0.8)、(2.4±0.5)、(4.8±0.2)、(6.1±0.8)mmol/L，(253.7±12.7)、(76.3±8.1)μmol/L。3组治疗8周后与治疗前相比，血钾、低密度脂蛋白、胆固醇、尿酸、肌酐比较，P均>0.05。观察2组治疗后血钾水平较对照组和观察1组偏高，但尚在正常范围，且无统计学意义。

2.5 不良反应 观察2组有2例出现乳腺肿胀，减量后症状逐渐消失，无其他不良反应。

3 讨论

近年来，针对RH的研究较多，ALD受体拮抗剂在RH中应用越来越受到关注。从RH发生机制分析，高盐摄入、肥胖、颈动脉压力反射功能减退是RH的基本原因[3]，交感神经及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)活性增强及持续存在是RH的重要发病机制之一[4]。在RAAS中，AngⅡ可刺激肾上腺皮质分泌ALD，造成钠潴留，增加体内容量负荷；AngⅡ作用于血管平滑肌使血管收缩，引起血压的升高及维持[5]。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)可阻断AngⅡ作用而降血压，在高血压药物治疗中ACEI、ARB被广泛应用。但在临床应用中发现，ACEI或ARB治疗高血压，患者体内ALD在用药后先降低后又升高，以致血压难以控制，出现ALD逃逸[6,7]现象。ALD逃逸可使血浆及局部组织ALD水平增高，导致水钠潴留进一步加重，交感神经兴奋性增高，心肌肥大及纤维化，血管内皮功能异常，胰岛素抵抗(IR)等[8～10]，从而对心血管系统产生一些不利影响。螺内酯是最早应用的ALD受体拮抗剂，可对肾小管以外的ALD靶器官起作用[11]，主要通过抑制RAAS，进一步减轻水钠潴留，改善IR，抑制ALD逃逸，改善血管内皮功能，起到降压及保护靶器官作用，国内外一些研究和临床观察[12～14]也支持这一观点。同时，该药还作用于肾远曲小管和集合管，通过阻断Na+-K+和Na+-H+交换，使Na+、C1-和水排泄增多，K+、Mg2+和H+排泄减少，从而减轻水钠潴留，利尿降压。

本文旨在探讨不同剂量螺内酯联合其他降压药物治疗RH的临床疗效，对血糖、血脂等代谢指标的影响以及其安全性。目前，临床上对RH患者联合降压药物多主张优先选择ACEI或ARB、CCB和噻嗪类利尿剂[15，16]，在此基础上如血压仍不能达标，肾功能正常的RH患者，可考虑加ALD拮抗剂。本研究结果显示，3组对血压控制均有效，两观察组降压效果优于对照组；观察1、2组之间比较，差异无统计学意义；治疗后观察1、2组LA改善较对照组更明显；观察1、2组组间比较，差异无统计学意义；治疗8周后，3组LV、LVPW、IVS均有改善，但与治疗前比较，差异无统计学意义(P均>0.05)；观察1、2组，对照组组间比较无统计学意义；3组治疗后血脂、血糖、血尿酸、血肌酐、血钾指标均在正常范围；在用药过程中只有观察2组(螺内酯40 mg/d)有2例出现乳腺肿胀，减量后症状逐渐消失，无其他不良反应。提示培哚普利、非洛地平及氢氯噻嗪联合治疗RH有效；在此基础上联合螺内酯后降压效果更明显，与国内一些临床研究[12,13]一致，但这些研究大多采用自身对照观察，以螺内酯20～40 mg/d联合其他降压药物，未明确螺内酯哪种剂量更适宜。本研究分别以螺内酯20 mg/d、40 mg/d设观察组，结果示：螺内酯20 mg/d降压效果与螺内酯40 mg/d无差异，且无明显不良反应。治疗8周后，3组LV、LVPW、IVS虽有改善，但较治疗前差异无统计学意义，考虑与观察时间短(8周)有关。

综上所述，在RH治疗中加用小剂量螺内酯，可起到有效降压作用，且不良反应较少，值得临床推广。需要注意的是，在加用螺内酯前应检测肾功能和血钾。

[1] 陈灏珠,钟南山,陆再英,等.内科学[M].8版.北京:人民卫生出版社,2013:257.

[2] 孙宁玲,霍勇,王继光,等.难治性高血压诊断治疗中国专家共识[J].中国介入心脏病学杂志，2013,21(2):69-73.

[3] Ubaid-Girioli S, Ferreira-Melo SE, Souza LA, et al．Aldosterone escape with diuretic or angiotensin-converting enzyme inhibitor/angiotensin Ⅱ receptor blocker combination therapy in patients with mild to moderate′hypertension[J]. J Clin Hypertens(Greenwich), 2007,9(10)：770-774.

[4] 毛兴惠.难治性高血压治疗研究进展[J].现代医药卫生,2016,32(10):1508-1510.

[5] 陈灏珠,林果为,王吉耀,等.实用内科学[M].14版.北京:人民卫生出版社,2013:1496-1497.

[6] Tsioufis C, Kordalis A, Flessas D, et al. Pathophysiology of resistant hypertension: the role of sympathetic nervous system[J]. Int J Hypertens, 2011,2011:642416.

[7] 吴增颖,范煜东,杨斌武.血管紧张素转换酶抑制剂的醛固酮逃逸现象[J].兰州大学学报(医学版),2005,31(2):100-101.

[8] 付红莉,房振英.醛固酮逃逸和心血管疾病[J].心血管病学进展,2004,25(6):461-463.

[9] 施洋,李澜,邢晓雪,等.心肌纤维化与慢性心力衰竭研究进展[J].中国临床药理学杂志，2016,32(1):87-88.

[10] 康军聪,段力园,马慧娟,等.盐皮质激素与胰岛素抵抗的影响[J].医学综述,2015,21(4)：605-607.

[11] Duprez DA．Aldosterone and the vasculature：mechanisms mediating resistant hypertenion[J]． J Clin Hypertens(Greenwich), 2007,9(1 Suppl 1):13-18.

[12] 张波.螺内酯治疗难治性高血压疗效观察[J].吉林医学,2012,23(1):105-106.

[13] 杨省利,潘军强,张殿新,等.小剂量螺内酯治疗顽固性高血压病的疗效和安全性[J].心脏杂志,2011,23(6):822-823.

[14] 王翔凌,刘德平.难治性高血压[J].中国心血管杂志,2015,20(6):414-419.

[15] 黄雨晴,冯颖青.难治性高血压的临床研究进展[J].循证医学,2014,14(6):323-332.

[16] 孙宁玲.《难治性高血压诊断治疗中国专家共识》要点及解读[J].中国循环杂志,2014，29(4):241-243.

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.45.027

R544.1

B

1002-266X(2016)45-0080-03

2016-09-11)