贲门失弛缓症的治疗进展*

包文晗 综述 段丽萍 审校

(北京大学第三医院消化科，北京 100083)

·文献综述·

贲门失弛缓症的治疗进展*

包文晗 综述 段丽萍**审校

(北京大学第三医院消化科，北京 100083)

贲门失弛缓症(achalasia,AC)是一种原发性食管动力障碍性疾病,病因迄今尚不明确，主要是缓解症状方面的治疗。治疗方法主要分为药物治疗、内镜治疗、手术治疗,选择一种疗效好而持久的治疗方法，需要根据具体情况而定。本文就AC治疗的最新进展做一综述。

贲门失弛缓症； 药物治疗； 内镜治疗

贲门失弛缓症(achalasia,AC)是一种原发性食管动力障碍性疾病，特征是食管下段括约肌(lower esophageal sphincter, LES)松弛不良和食管体部缺乏蠕动，主要表现为吞咽困难，食物反流，胸骨后疼痛，体重下降[1]。AC发病率每年约为1/10万，男女比例约1∶1.5，30～60岁最常见[2]。AC目前病因及发病机制尚不明确[3]，主要通过临床表现、上消化道钡餐造影、食管动力学检测及胃镜等来明确诊断，从症状出现到明确诊断需要4～5年[4]。根据高分辨食管测压(high resolution manometry，HRM)结果，可将AC分为3个亚型：Ⅰ型(经典型)、Ⅱ型(变异型)、Ⅲ型(痉挛型)[3]。AC的治疗主要是通过降低LES张力，松弛食管下段，解除梗阻的对症治疗。治疗方法主要包括：药物治疗、内镜治疗、手术治疗3个方面。治疗AC的方法多种多样，但目前仍缺乏统一的规范，选择一种疗效好而持久的治疗方法，还需要根据具体情况而定，本文就AC治疗的最新进展做一综述。

1 药物治疗

迄今为止，尚无治疗AC的特效药物。目前,报道最多的2种药物是钙离子通道阻滞剂和硝酸酯类药物。钙离子通道阻滞剂通过选择性阻滞钙离子进入细胞内，产生负性肌力作用，引起LES松弛。硝酸酯类药物通过肌球蛋白轻链去磷酸化，抑制LES的正常收缩，降低LES压力。最常用的钙离子通道阻滞剂为硝苯地平片，10～30 mg，餐前15～60 min服用，可使LES压力下降30%～60%，但约30%患者会出现低血压、头痛、下肢水肿等副作用[5,6]。常用的硝酸酯类药物是单硝酸异山梨酯片，5～10 mg，餐前15 min服用[1]。Wen等[7]的荟萃分析显示仅有2项随机研究评估了硝酸酯类药物的临床有效性，目前并无有力的证据证明该药物治疗AC有效。此外，5′磷酸二酯酶抑制剂也可用于AC和食管痉挛的治疗。Bortolotti等[8]研究显示西地那非可降低食管-胃结合部的压力，减弱终末食管的收缩，但其有效性有待进一步研究证实。药物治疗短期有效率可达50%～70%，但长期疗效(1年后)差[5～9]，副作用较多，主要适用于早期或不能耐受其他治疗的老年患者，也可以应用于其他治疗前的短暂缓解治疗或术后辅助治疗[3]。

2 内镜治疗

2.1 内镜下肉毒杆菌毒素注射治疗(endoscopic botulinum toxin injection, EBTJ)

肉毒杆菌毒素是一种神经肌肉胆碱能阻滞剂,通过抑制突触末梢乙酰胆碱释放，短期阻断神经传导，使LES压力降低。在内镜下将LES分成4或5个象限，用硬化药注射针分别注入1 ml(20 U/ml)或2 ml(10 U/L)肉毒杆菌毒素注射液，总量80～100 U[9，10]。术后采用主观症状评分(Eckardt评分系统,表1)评估治疗效果。术后Eckardt评分≤3分认为治疗有效，6个月内Eckardt评分≥4分认为治疗失败[4,11]。EBTJ治疗后1个月吞咽困难症状缓解率80%～90%,6个月后降至60%～70%，1年后仅为53%～54%[1，3，12]。EBTJ疗效维持时间较短，约50%患者6～24个月复发或需要再次治疗，增加肉毒杆菌剂量并不影响疗效[1，13]。术后16%～25%的患者出现胸痛、纵隔炎、过敏等副作用[1，10]。随着超声内镜(endoscopic ultrasonography，EUS)的应用，李俊峰等[14]对21例AC行EUS引导下肉毒杆菌毒素注射治疗，在LES的3、6、9、12点分别注射肉毒杆菌毒素25 U，总量100 U，术后6、12个月症状评分无显著性差异(P>0.05)，可见,应用EUS有定位准确、延长吞咽困难症状缓解时间的优点。此外，重复注射肉毒杆菌毒素，可导致食管肌层与黏膜层粘连，增加肌切开术的难度[15]。EBTJ比气囊扩张术和手术治疗缓解率低，复发率高[16]。近期研究[17]显示, EBTJ与气囊扩张术联合治疗的有效率较单纯气囊扩张术高。Ramzan等[18]报道Ⅱ型AC患者EBTJ治疗效果最好，Ⅲ型患者最差。EBTJ主要适用于老年人、不适宜行气囊扩张或手术治疗的患者，也可作为高危患者的过渡治疗手段[19]。

表1 贲门失弛缓症临床症状评分系统(Eckardt评分)

评分症状体重减轻(kg)吞咽困难胸骨后疼痛反流0无无无无1<5偶尔偶尔偶尔25～10每天每天每天3>10每餐每餐每餐

贲门失弛缓症临床分级：0级，0～1分；Ⅰ级，2～3分；Ⅱ级，4～6分；Ⅲ级>6分

2.2 内镜下气囊扩张术(endoscopic pneumatic dilation, EPD)

EPD是目前认为最有效的非手术治疗方法，通过气体压力扩张和破坏环行肌纤维，降低LES压力。Rigiflex气球扩张器是目前临床上最常用的设备，依次使用直径为30、35、40 mm的球囊进行分级扩张，对初次扩张失败，年龄<40岁或手术治疗失败者，可从35mm的球囊开始，2次扩张间隔2～4周[1，3，12]。Vela等[20]研究显示单次EPD治疗患者6个月症状缓解率为62%(66/106)，6年缓解率为28%(5/18)，反复进行EPD治疗的患者，6个月症状缓解率为90%(44/49)，6年缓解率为44%(11/25)。Hulselmans等[21]研究显示EPD术后LES压力<15 mm Hg时，66%的患者症状可得到长期缓解，术后LES压力>20 mm Hg时, 超过45%的患者需要再次治疗；术后约1/3患者4～6年复发，复发率随年龄的增加而减少；10～20岁的患者中，有90%需要再次治疗, >50岁的患者中不到30%的患者需要再次治疗。如果患者EPD治疗后早期复发或效果不佳，再次扩张一般效果不佳，但不会影响后续的肌切开术治疗[3]。食管穿孔是EPD术后最严重的并发症，发生率0%～16%[1，3，22]，有经验的内镜医师操作下穿孔发生率约2%(41/1771)[22],穿孔患者中约50%需要手术治疗[22，23]。Boeckxstaens等[24]认为老年人及首次采用35 mm气囊扩张的患者穿孔几率大于首次采用30 mm气囊扩张患者。EPD术后出现严重胃食管反流病的可能性较小，但仍有15%～35%的患者会出现烧心症状，在使用质子泵抑制剂后症状可改善[1，3]。多项研究[3，18，19，23，25]显示对于年龄>40岁的女性，Ⅱ型AC患者，EPD效果最好，持续时间最长。在患病5～10年的患者中，EPD治疗成本获益最高[23]。EPD是一种操作简单、费用低、安全有效的治疗方法，适用于AC患者的最初治疗。

2.3 内镜下支架植入术

内镜下支架植入术的治疗原理是支架缓慢扩张至预定直径，通常需要12～24 h，使LES肌纤维发生断裂，重新塑形，降低LES压力。支架植入分永久性和暂时性2种，目前多采用暂时性自扩金属支架治疗 (temporary self-expanding metallic stents therapy，TSMST)[26]。宛新建等[27]将99例AC分为3组，分别进行EPD(n=23)、EPD+EBTJ(n=29)和TSMST(n=47)治疗，术后随访12个月，TSMST组LES静息压(-18.8±2.7)mm Hg明显低于单纯EPD组(-8.6±2.8)mm Hg和EPD+EBTJ组(-11.2±4.2)mm Hg。朱悦琦等[28]将101例AC按不同治疗方式分为EPD组(n=38)和TSMST组(n=63),球囊和支架直径均为30 mm,随访10年，EPD组复发率50.0%(19/38),TSMST组复发率9.5%(6/63)，可见，TSMST的长期临床缓解率较高。盛剑秋等[29]对34例AC经胃镜置入全覆膜防反流食管支架，术后随访3～33个月，3例(8.82%)分别在术后第13、15和18个月复发，其余患者食管保持通畅，所有患者均未出现严重不良反应及并发症,但其在体内最佳置入时间和长期疗效有待进一步观察。TSMST尽管效果较好，但部分患者术后出现反流性食管炎、支架移位或脱落等并发症，而且金属支架刺激肉芽组织增生，导致支架无法回收。由于目前相关研究较少，是否应用TSMST治疗AC必须慎重，轻、中度AC患者不主张支架治疗[9]。

2.4 经口内镜肌切开术(per-oral endoscopic myotomy, POEM)

POEM是一种是通过经口内镜，在食管黏膜层及固有肌肉层之间建立一条人工隧道，经隧道行肌切开的内镜微创新技术，由Inoue等[30]2010年首次报道。Inoue等[30]认为确诊为AC并影响生活质量者均可进行POEM。目前的研究均表明POEM短期疗效较好，但长期疗效有待进一步随访观察。POEM手术效果的影响因素并无统一的说法，2012年中国专家共识[4]认为POEM预后良好的指标包括：年龄<40岁、Ⅱ型、术后LES静息压≤10～15 mm Hg、吞钡1 min后残留钡剂低于术前基础值50%以上；预后不良的指标包括：术前严重吞咽困难，术前低LES压力，既往内镜治疗(肉毒素注射)，Ⅰ型或Ⅲ型AC患者，重度食管扩张，术后LES压力>10～15 mm Hg。Phalanusitthepha等[31]认为POEM对EBTJ、EPD或Heller手术失败的患者有效，而且对复发AC来说是一项有效治疗措施。近期一项多中心研究表明，黏膜下肌切开长度延长可使Ⅲ型AC患者术后缓解率大于90%[32]。POEM术后并发症主要包括：反流性食管炎、出血、感染、皮下气肿、气胸、气腹等。EUS对POEM隧道建立及术后并发症的预测有一定的指导作用，固有肌层厚度<2 mm者更需要注意术后并发症的防治[4]。令狐恩强等[33]将45例AC随机分为POEM组(n=15)、EBTJ组(n=15)和EPD组(n=15)，术后随访3个月,吞咽困难症状缓解率POEM组为100%，EBTJ组为66.7%，EPD组为93.3%，POEM组的症状缓解率高于EBTJ组和EPD组，3组并发症发生率相似。Bhayani等[34]研究显示POEM与肌切开术治疗效果相当，但可缩短住院时间。然而，POEM与肌切开术和EPD术的治疗效果比较，仍需要大样本随机研究。由于POEM应用于临床时间较短，病例数少，尚无法分析其远期疗效及术后反流情况，需要长期随访以及大样本随机对照研究证实。

3 手术治疗

Heller肌切开术通过分离切开LES的环形肌，从而松弛LES，由Heller 1913年首次提出。手术路径分为开胸和开腹2种，随着腔镜技术的发展，传统开放手术逐渐被微创手术替代。腹腔镜Heller肌切开术(laparoscopic Hellermyotomy，LHM)因长期效果好、复发率低、创伤小，是目前的标准术式，有效率88%～95%，5～10年有效率73%～87.5%[3，35，36]。LHM对胸骨后疼痛、吞咽困难、食物反流的有效缓解率分别为41%～95%、71%～89%、82%～93%，并能有效提高患者的营养状况及生活质量[3，12,35～37]。Costantini等[36]对71例ACLHM进行6年的随访, 13例术后复发, 其中50%(7/13)患者在1年内复发, 可能由于肌层切开不完全导致。胃食管反流病是术后最常见的并发症，发生率为10%～30%[36，37]，由术后LES抗反流功能丧失导致。随着术后时间延长，胃食管反流病患者增多，术中加做胃底折叠术可降低胃食管反流病发生率。胃底折叠术包括Nissen全胃底折叠术、Lortat-Jacob术式、Dor术式、Belsey4号手术、Toupet术式等。Dor术式操作简单有效，可减少术后胃底折叠压迫食管导致吞咽困难的发生率，故最常用[38]。目前，胃底折叠术式的选择仍缺乏长期随机对照研究，需要进一步验证。此外，抗反流手术可能导致术后持续的吞咽困难或疾病复发，因此，LHM同时是否加做胃底折叠术国际上尚无定论[39]。LHM其他并发症包括出血、穿孔、神经损伤及发热，发生率均<2%，且大多数并发症可在术中处理。随着技术的发展，机器人辅助腹腔镜肌切开术，经颈Heller肌切开术等更为精确，损伤更小的术式相继出现，由于病例数较少，仍需进一步研究确定其疗效[37]。LHM对于年龄<40岁、LES压力>30 mm Hg、食管远端缺乏弯曲及乙状结肠样食管、Ⅱ型患者疗效较好[24]。对于女性或40～50岁以上的中老年患者，LHM和EPD效果相当[31]。虽然肌切开术预后优于单次EPD治疗，但反复EPD治疗与肌切开术治疗的预后并无明显差异[40]。此外，LHM亦是Ⅲ型AC患者的理想治疗方案[24]。LHM适用于保守治疗无效、反复EPD治疗失败或无法行EPD治疗、其他治疗方法失败的患者。由于LHM切开LES环形肌，故对Ⅱ型AC患者效果较好[3]。

4 小结及展望

AC目前尚无根治方法，主要是对症治疗。大量临床研究显示EPD、LHM疗效显著，对Ⅱ型患者效果较好，LHM对青少年及青年患者效果更好，对于女性或40～50岁以上的中老年患者，LHM和EPD效果相当。药物及EBTJ治疗疗效较短，主要适用于老年、不适宜行EPD或LHM的患者，也可作为高危患者的过渡治疗手段。POEM手术短期疗效较好，仍需长期随访以及大样本随机对照研究证实其疗效及并发症情况。TSMST由于并发症较多，选择时需要慎重。现有的治疗方法均为对症治疗，而非纠正潜在的食管动力异常来恢复食管功能的对因治疗。AC病因可能与免疫紊乱导致肌层神经元缺失有关，故理论上免疫调节药物对AC治疗有效[24]。此外，神经元缺失可导致一氧化氮及血管活性肠肽减少，从而使LES松弛障碍，随着分子生物学研究的发展，人们可能将一氧化氮基因导入LES局部进行基因替代治疗[41]。上述治疗方法仍需要进一步研究证实。

AC的病因迄今尚不明确，目前主要是缓解症状方面的治疗。药物治疗效果较差，主要以微创手术治疗为主。随着对AC研究的不断深入，寻找疗效好、创伤小、恢复快，并发症少的治疗方法将成为研究的主要方向，发展前景十分广阔。

1 Vaezi MF,Pandolfino JE,Vela MF,et al. ACG Clinical Guideline: diagnosis and management of achalasia. Am J Gastroenterol,2013,108(8):1238-1249.

2 Reas DL,Zipfel S.Is it an eating disorder or achalasia or both? A literature review and diagnostic challenges. Eur Eat Disord Rev,2014,22(5):321-330.

3 Pandolfino JE, Gawron AJ. Achalasia: A systematic review.JAMA,2015,313(18):1841-1852.

4 内镜治疗专家协作组.经口内镜下肌切开术治疗贲门失弛缓症专家共识.中国胃肠外科杂志，2012,11(15):1197-1200.

5 Annese V, Bassotti G. Non-surgical treatment of esophageal achalasia. World J Gastroenterol,2006,12(36):5763-5766.

6 Gelfond M,Rozen P,Gilat T. Isosorbidedinitrate and nifedipine treatment of achalasia: a clinical, manometric and radionuclide evaluation. Gastroenterology,1982,83(5):963-969.

7 Wen ZH, Gardener E, Wang YP. Nitrates for achalasia. Cochrane Database Syst Rev,2002,(4):CD002299.

8 Bortolotti M, Mari C, Lopilato C, et al. Effects of sildenafil on esophagealmotility of patients with idiopathic achalasia.Gastroenterology,2000,118(2):253-257.

9 林三仁，主编.消化内科学高级教程.北京:人民卫生出版社，2009.160-163.

10 汤绍辉,罗和生,于皆平.肉毒碱注射治疗食管贲门失弛缓症.中华消化内镜杂志,2000,17(6):375-377.

11 Eckardt AJ,Eckardt VF. Treatment and surveillance strategies in achalasia: an update. Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2011,8(6):311-319.

12 马蓉霞,张方信.贲门失弛缓症的诊疗进展.西北国防医学杂志,2014,35(5):461-464.

13 Annese V,Bassotti G,Coccia G,et al. A multicentre randomised study of intrasphincteric botulinum toxin in patients with oesophageal achalasia. GISMAD Achalasia Study Group.Gut,2000,46(5): 597-600.

14 李俊峰,杨冬华,黄思敏,等.内镜超声引导下肉毒杆菌毒素注射治疗贲门失弛缓症临床疗效观察.中华消化内镜杂志,2007,24(2):87-89.

15 Smith CD, Stival A, Howell DL, et al. Endoscopic therapy for achalasia before Heller myotomy results in worse outcomes than Heller myotomy alone. Ann Surg,2006,243(5):579-584.

16 Wang L, Li YM, Li L. Meta-analysis of randomizedand controlled treatment trials for achalasia. Dig Dis Sci,2009,54(11):2303-2311.

17 Bakhshipour A, Rabbani R, Shirani S, et al. Comparison of pneumatic dilation with pneumatic dilation plus botulinum toxinfor treatment of achalasia. Acta Med Iran,2010,48(2):107-110.

18 Ramzan Z,Nassri AB. The role of Botulinum toxin injection in the management of achalasia Curr Opin Gastroenterol, 2013,29(4):468-473.

19 Fovos A, Jarral O, Patel V, et al. Does Heller’s myotomy provide superior clinical outcome in comparison to botulinum toxin injection for treatment of achalasia: Best evidence topic (BET).Int J Surg,2012,10(3):120-123.

20 Vela MF, Richter JE, Khandwala F, et al. The long-term efficacy of pneumatic dilatation and Heller myotomy for the treatment of achalasia. Clin Gastroenterol Hepatol,2006,4(5):580-587.

21 Hulselmans M, Vanuytsel T, Degreef T, et al. Long-term outcome of pneumatic dilation in the treatment of achalasia. Clin Gastroenterol Hepatol,2010,8(1):30-35.

22 Katzka DA, Castell DO.Review article: an analysis ofthe efficacy, perforation rates and methods usedin pneumatic dilation for achalasia. Aliment Pharmacol Ther, 2011,34(8):832-839.

23 Boeckxstaens GE，Zaninotto G，Richter JE. Achalasia.Lancet,2014,383(9911):83-93.

24 Boeckxstaens GE, Annese V, des Varannes SB, et al. Pneumatic dilation versus laparoscopic Heller’s myotomy for idiopathic Achalasia. N Engl J Med,2011,364(19):1807-1816.

25 Farhoomand K, Connor JT, Richter JE, et al. Predictors of outcome of pneumaticdilation in achalasia. Clin Gastroenterol Hepatol,2004,2(5):389-394.

26 Cheng YS, Ma F, Li YD, et al. Temporary self-expanding metallicstents for achalasia: a prospective study with a long-term follow-up. World J Gastroenterol,2010,16(40):5111-5117.

27 宛新建,李兆申,陆伦根,等.内镜下三种方法治疗贲门失弛缓症后下食管括约肌及体部动力学比较.中华消化杂志,2010,30(12):890-893．

28 朱悦琦，程英升，李明华，等.暂时性贲门支架置入与球囊扩张治疗贲门失弛缓症患者的比较研究.介入放射学杂志，2011,9(20):700-705.

29 盛剑秋,晨智敏,余东亮,等.全覆膜防反流食管支架治疗贲门失弛缓症临床疗效观察.中华消化内镜杂志,2007,1(1):10-12.

30 Inoue H, Tianle KM，Ikeda H，et al. Peroral endoscopic myotomy for esophageal achalasia: technique，indication，and outcomes．ThoracSurgClin,2011,21(4):519-525．

31 Phalanusitthepha C, Inoue H, Ikeda H, et al. Peroral endoscopic myotomy for esophageal achalasia. Ann Transl Med,2014,2(3):131-134.

32 Khashab MA, Messallam AA, Onimaru M, et al. International multicenter experience with peroralendoscopicmyotomy for the treatment of spastic esophageal disorders refractory to medical therapy. Gastrointest Endosc,2015,81(5):1170-1177.

33 令狐恩强,李惠凯,王向东,等.经口内镜下肌切开术、肉毒素注射和球囊扩张治疗贲门失弛缓症的随机对照研究.中华腔镜外科杂志(电子版),2012,5(5):352-356.

34 Bhayani NH, Kurian AA, Dunst CM, et al. A comparative study on comprehensive, objective outcomes of laparoscopic Heller myotomy with per-oral endoscopic myotomy (POEM) for achalasia. Ann Surg,2014,259(6):1098-1103.

35 Chen Z, Bessell JR, Chew A, et al．Laparoscopic cardiomyotomy for achalasia: clinical outcomes beyond 5 years. Gastrointest Surg,2010,14(4):594-600．

36 Costantini M, Zaninotto G, Guirroli E. The laparoscopic Heller-Dor operation remains an effective treatment for esophageal achalasia at a minimum 6-year follow-up. Surg Endosc, 2005，19(3):345-351.

37 王 爽,刘冰熔.贲门失弛缓症的研究进展.世界华人消化杂志,2013,21(1):75-81.

38 Rawlings A, Soper NJ, Oelschlager B, et al. Laparoscopic Dor versus Toupet fundoplication following Hellermyotomy for achalasia: results of amulticenter, prospective, randomized-controlled trial. Surg Endosc,2012,26(1):18-26.

39 克力木,阿扎提江,阿力木江.腹腔镜胃镜联合下括约肌切开胃底折叠术治疗贲门失弛缓症诊治体会.中国微创外科杂志,2013,13(3):284-285.

40 Boeckxstaens GE, Annese V, Varannes SB,et al. European Achalasia Trial Investigators. Pneumatic dilation versus laparoscopic Heller’smyotomy for idiopathic achalasia. N Engl J Med,2011,364(19):1807-1816.

41 白俊清，高占峰.贲门失弛缓症的治疗进展及疗效分析. 临床和实验医学杂志,2015,14(7):608-609.

(修回日期：2016-01-12)

(责任编辑：李贺琼)

Progress of Treatment for Achalasia

BaoWenhan,DuanLiping.

DepartmentofGastroenterology,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100083,China

DuanLiping,E-mail:duanlp@bjmu.edu.cn

Achalasia; Pharmacological therapy; Endoscopic therapy

卫生公益性行业科研专项：上消化道肿瘤“二级预防”策略与行业标准研究(项目编号：201202014)

A

1009-6604(2016)03-0281-05

10.3969/j.issn.1009-6604.2016.03.025

2015-08-13)

**通讯作者，E-mail：duanlp@bjmu.edu.cn

【Summary】 Achalasia is a primary esophageal motility disorder. The exact pathogenesis of the disease remains unclear. Treatments are mainly to relieve symptoms, which include pharmacological therapy, endoscopic therapy and surgical therapy. It should be according to the situations to choose an effective and prolonged treatment. This paper reviewed the progress of treatment for achalasia.