三种促排卵方案用于多囊卵巢综合征患者促排卵效果

黄劲松

三种促排卵方案用于多囊卵巢综合征患者促排卵效果

黄劲松

目的评价三种促排卵方案对多囊卵巢综合征（PCOS）引起的不孕症患者的促排卵效果。方法PCOS患者255例（313个周期），随机分为3组：来曲唑（LE）组，克罗米酚（CC）组和人绝经期促性腺激素（HMG）组，给予不同的促排卵方案，观察卵泡发育情况和排卵情况、子宫内膜厚度、促排卵后妊娠结局和并发症等。结果LE和HMG组有较高的排卵率，显著高于CC组，排卵个数LE组显著低于HMG组和CC组。HCG日子宫内膜厚度CC组最薄，HMG组最厚。周期妊娠率LE组和HMG组高于CC组，未破裂卵泡黄素化综合征（LUFS）发生率，CC组显著高于LE组和HMG组；流产率、多胎率和OHSS率三组无显著差异，但在CC组和HMG组中均有多胎和OHSS发生。结论在PCOS患者的促排卵中，来曲唑促排卵由于对子宫内膜抑制不明显和单排卵倾向，排卵率和妊娠率较高，且并发症较少，值得临床推广应用。

多囊卵巢综合征 促排卵 来曲唑

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种妇科最常见的内分泌疾病，是以月经紊乱，持续排卵障碍，高雄激素血症，胰岛素抵抗和卵巢多囊样变等为主要特征的生殖功能障碍的内分泌紊乱综合征，是引起女性不孕的主要原因之一，在育龄妇女中发病率约6%～10%，占无排卵性不孕症的75%［1］。为PCOS患者寻求一种安全、疗效好的促排卵方案成为困扰临床医师的一个难题。本文比较来曲唑（LE）、克罗米酚（CC）及人绝经期促性腺激素（HMG）对PCOS患者的促排卵效果，以期为PCOS患者促排卵治疗方案进行优化选择提供依据。

1 临床资料

1.1 一般资料 2014年1月至2015月6月本院妇科不孕症门诊PCOS患者255例（313个周期），PCOS的诊断依据2003年鹿特丹标准。符合如下条件：年龄＜40 岁；不孕年限＞1 年；曾连续2个自然周期B 超监测无排卵；经输卵管通畅性检查（宫腔输卵管碘油造影术或腹腔镜手术）证实至少一侧输卵管通畅；进入本治疗前 3 个月未行促排卵不孕治疗。男方精液常规检查均基本正常。

1.2 方法 促排卵前均使用口服避孕药预治疗3～6个月，至月经第3天测定性激素五项在正常值范围内。患者随机分为3组：（1）LE组：自然月经周期或者人工周期月经第3天开始予LE 5mg/d，共5d。（2）CC组：月经第5天服用CC 50 mg /d，共5d。（3）HMG组：采用低剂量递增法肌注 HMG 37. 5 U/d 启动，并根据卵泡发育情况调整用药剂量直到卵泡直径≥18mm 止。当卵巢内至少一个卵泡＞18mm，且＞14mm卵泡不＞3个时，注射人绒毛膜促性腺激素（HCG）10000U。嘱患者于HCG注射日及次日同房。所有患者在注射HCG后48h B超监测是否排卵，给予口服黄体酮软胶丸200mg共14d。排卵后14d测血β-HCG，诊断是否妊娠，排卵后35d 复诊经阴道B超监测妊娠囊位置、个数及有无原始心管搏动，判断是否临床妊娠。

1.3 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件。计量资料的比较采用单因素方差分析，方差齐时两两比较用LSD 检验，方差不齐时两两比较用Tamhane检验。三组间率的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 卵泡发育情况和排卵情况 HMG组优势卵泡个数与CC组差异无统计学意义（P＞0.05），均显著高于LE组（P＜0.05）。同样排卵个数LE组显著低于HMG组和CC组，差异有统计学意义。而排卵率，CC组显著低于LE组和HMG组，差异有统计学意义，LE组和HMG组差异无统计学意义。达HCG日天数和HCG日最大卵泡直径各组差异无统计学意义。

2.2 HCG日子宫内膜厚度比较 三组子宫内膜厚度差异有统计学意义（P＜0.05），CC组最薄，HMG组最厚。

2.3 促排卵后妊娠结局和并发症比较 周期妊娠率三组比较差异有统计学意义，LE组和HMG组高于CC组，未破裂卵泡黄素化综合征（LUFS）发生率，CC组显著高于LE组和HMG组；流产率、多胎率和OHSS率三组差异无统计学意义，但在CC组和HMG组中均有多胎和卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生。

表1 三组促排卵方案的促排卵效果比较（x±s）

3 讨论

PCOS是常见的不排卵性不孕症的原因，有70%的不排卵性不孕与PCOS有关，应用药物诱发排卵已成为临床工作常用治疗手段，但其中存在的问题有待进一步解决，如低妊娠率、多胎妊娠率、OHSS等。

CC是自上世纪60年代开始临床应用广泛的一线促排卵药物，其通过拮抗下丘脑、垂体的雌激素受体，解除雌激素对下丘脑、垂体的负反馈抑制作用，使垂体促性腺激素分泌增多，诱发卵泡生长发育。HMG含有FSH及LH可以刺激卵泡发育成熟，通过正反馈使垂体分泌大量的LH而诱发排卵，但临床上很容易诱发多胎妊娠和OHSS的发生。来曲唑（LE）第三代芳香化酶抑制剂，通过抑制芳香化酶的合成作用，抑制雄烯二酮和睾酮转化为雌激素，降低体内雌激素的水平，解除其对性腺轴的负反馈，使内源性促性腺激素分泌增多，从而促进卵泡的发育，形成优势卵泡［2］。

本资料显示在HCG日，CC和HMG的优势卵巢数和排卵个数要高于LE，这可能是由于克罗米芬有较长的半衰期（2周），其与中枢性雌激素受体结合后被清除的时间较长，解除对FSH的中枢性抑制，导致多卵泡发育。HMG含有促卵泡激素（FSH）及促黄体激素（LH）可以刺激卵泡发育成熟，通过正反馈使垂体分泌大量的LH而诱发排卵。而来曲唑保持雌激素负反馈作用的完整性，且半衰期较短（45h），到卵泡发育后期，其降低雌激素水平的作用明显减弱，优势卵泡出现，雌激素逐渐上升，负反馈抑制FSH，使其余小卵泡闭锁，从而提高单卵排卵率［3］。因此来曲唑中促排卵过程中出现优势卵泡数目更少，有单排卵倾向，理论上更有利于减少多胎妊娠率及卵巢过度刺激出现。本研究也显示CC组和HMG组均有多胎妊娠和卵巢过度刺激的发生，而LE组则未出现一例。

本研究显示子宫内膜厚度在CC组最薄，由于克罗米芬可拮抗子宫内膜的雌激素受体，导致子宫内膜组织蜕膜化不全，植入窗期吞饮泡减少，子宫内膜增生受抑制，而来曲唑组在HCG日子宫内膜平均厚度8.95mm，此水平有利于胚胎的种植，而徐庆丽［4］等的研究也显示应用来曲唑促排卵有良好的子宫内膜容受性，这是因为来曲唑有较短的半衰期，虽然其产生了雌激素缺乏的环境，但对内膜未产生负面效应。相比之下，克罗米芬的半衰期较长，克罗米芬聚集物能积累到下一周期，占据子宫内膜、宫颈等组织的雌激素受体，发挥抗雌激素的作用，导致子宫内膜组织水肿不充分，蜕膜化不完全，不利于精子穿行和受精卵着床，因此用来曲唑诱导排卵较克罗米芬在卵泡发育和内膜的反应性上更有优势［5］。这也导致周期妊娠率LE组高于CC组。

多囊卵巢综合征患者应用来曲唑促排卵治疗，由于其对子宫内膜抑制不明显和单排卵倾向，使其既有良好的排卵率和妊娠率，又有较少的并发症，值得临床推广应用，但由于来曲唑临床应用时间较短，能否成为临床一线促排卵用药，需要再进一步的多中心、大样本的研究来证实。

［1］Archer JS, Chang RJ. Hirsutism and acne in polycystic ovary syndromeBest Pract Res Clin Obstet Gynaecol,2004,18(5)：737-754.

［2］王玮,滑天,曹金凤,等.来曲唑在多囊卵巢综合征促排卵中的应用.山东大学学报(医学版),2013,51：25-28.

［3］Roy KK, Baruah J, Singla S, et al. A prospective randomized trial comparing the efficacy of Letrozole and Clomiphene citrate in induction of ovulation in polycystic ovarian syndromeHum Reprod Sci, 2012,5(1)：20-25.

［4］徐庆丽,李楷滨,蔡知天,等.不同促排卵方案对子宫内膜血流、厚度、类型的影响.中国实验诊断学,2012：295-298.

［5］戴洁.来曲唑与克罗米芬对多囊卵巢综合征患者促排卵治疗的比较.中华全科医学, 2011, 09(11)：1745-1746.

ObjectiveTo investigate the effect of three different ovarian stimulation protocols in promoting ovulation in infertile women with polycystic ovarian syndrome（PCOS）. Method 255 patients were subjected to three ovary stimulation protocols：letrozole（LE），clomiphene citrate（CC），human menopausal gonadotropin（HMG）.The number of follicles，endometrial thickness，pregnancy rate per cycle were compared. Result The ovulation rate were signifi cantly higher in LE and HMG group. the number of ruptured follicles were signifi cantly lower in LE group；the endometrial thickness at time of HCG administration was signifi cantly higher in patents of HMG group. Pregnancy rates were signifi cantly higher in LE and HMG group，compaed with that in CC group. In CC group had higher incidence rate of luteinized unruptured folliclesyndrome（LUFS）. The abortion rate，Multiple birth rate and OHSS rate were no signifi cant difference in three group，but there were OHSS and multiple birth occurred in CC group and HMG group.ConclusionThe letrozole in patients with PCOS is effective in ovulatoing，and tends to single-follicle development. letrozole showed better ovulation rate and pregnancy rate，while had fewer complication，should be applied extensively in clinic.

Polycystic ovarian syndrome Ovulation Letrozloe

214023 南京医科大学附属无锡市人民医院妇产科