血液净化对脓毒症患者凝血功能及免疫功能的影响①

李 军 张锋利 吐尔滚·艾沙 吴 燕 李 超

(新疆兵团第一师医院重症医学科，阿克苏843000)



血液净化对脓毒症患者凝血功能及免疫功能的影响①

李 军 张锋利②吐尔滚·艾沙 吴 燕 李 超③

(新疆兵团第一师医院重症医学科，阿克苏843000)

目的：探究连续性血液净化 (Continuous blood purification，CBP) 对脓毒症患者凝血功能及免疫功能的影响。 方法：选取2012年1月至2015年1月入住新疆兵团第一师医院重症监护病房54例符合脓毒症诊断标准的患者纳入本研究。采取CBP治疗，分别在治疗前、治疗后12、24、48、72 h时，对患者持续性观察，测定其APACHEⅡ评分。收集患者不同CBP治疗时间段的血液，利用流式细胞仪检测外周血免疫细胞CD4+/CD8+，ELISA法检测其分泌的细胞因子IL-1、IL-6、IL-10和TNF-α，凝固法检测其凝血功能指标PT、APTT、TT，免疫比浊法检测FIB。 结果：脓毒症患者治疗前PT、APTT、TT和FIB含量高于健康人群，具有统计学意义 (均P<0.05) 。CBP治疗12、24、48、72 h的凝血功能指标PT、APTT、TT、FIB相比CBP治疗前显著降低 (P<0.05)。脓毒症患者组的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+细胞频率较健康组明显降低 (均P<0.05)。CBP治疗12、24、48、72 h，相比治疗前，CD3+T、CD4+T细胞频率逐渐升高 (均P<0.05)。CBP治疗12、24、48、72 h的CD4+/CD8+比例比治疗前显著升高 (均P<0.05)。治疗前、CBP治疗12、24、48 h的CD3+、CD4+及CD4+/CD8+细胞频率低于健康组 (均P<0.05) 。CBP治疗12、24、48、72 h的IL-1、IL-6、IL-10的水平较治疗前降低 (均P<0.05)。CBP治疗48 h、72 h的TNF-α的水平较治疗前显著降低 (均P<0.05)。治疗前、CBP治疗12、24、48 h的IL-1的水平高于健康组 (均P<0.05)。治疗前、CBP治疗12、24、48、72 h的IL-6、IL-10的水平高于健康组 (均P<0.05)。治疗前、CBP治疗12、24 h的TNF-α水平显著高于健康组 (均P<0.05)。CBP治疗12、24、48、72 h的APACHEⅡ评分与治疗前比较均显著降低 (均P<0.05)。 结论：连续性血液净化能够通过清除血液中炎症因子，增强机体免疫功能，对改善脓血症患者的病情有一定帮助。

连续性血液净化；脓毒症；凝血功能；细胞因子；CD4+/CD8+；APACHEⅡ评分；白介素；外周血T淋巴细胞

脓毒症 (Sepsis) 主要是由脑膜炎、肺炎、泌尿系统等感染导致的全身炎症反应综合征[1]。据报道：每年的脓毒症患者在全球大约有750 000万例，死亡为225 000例。我国脓毒症的死亡率45%～70%，其发病急、病情进展迅速、病死率每年还在不断升高[2,3]。脓毒症发病机制涉及免疫、凝血、炎症、感染以及机体各系统、各器官的病理生理变化[4,5]。其中，凝血功能失控和免疫功能紊乱是脓毒症发生和发展的中心环节，脓毒症时免疫反应的炎症因子和凝血因子相互作用，相互促进脓毒症的进展和恶化[6]。脓毒症的早期阶段，血液中产生大量的细菌，同时释放出内毒素，从而诱导机体免疫系统分泌大量的炎症因子和促炎介质，以及氧自由基和血管活性物质[7，8]。炎症系统中的炎症因子和促炎介质可激活凝血系统的凝血因子，抑制抗凝机制、造成血液高凝状态、形成血栓、导致微血管栓塞，最后导致患者发生严重脓毒症或脓毒症休克[9-11]。

目前，脓毒症的治疗方法主要有感染源控制、血管加压类药物、糖皮质激素等，但是治疗的药物昂贵、耗费的医疗资源多，给家庭和社会带来了巨大的经济压力，所以脓毒症的治疗一直是全球关注的重点，诊治方法也不断更新[12]。其中连续性血液净化 (Continuous blood purification，CBP) 就是目前大力推广的一种脓毒症支持疗法，它是主要利用特殊材质的滤膜，连续、缓慢清除水分和溶质的一种治疗方式[13]。CBP能过滤掉血中特定分子量的炎症因子和趋化因子等其他抗炎介质和体内代谢毒素，如：IL-1、 IL-6、IL-10、TNF-α，调整免疫失控，使免疫系统的内环境逐渐恢复稳定，使凝血机制恢复正常[2,14]。目前，关于CBP对脓毒症患者免疫功能和凝血功能的两者造成的影响所见报道甚少。因此，本研究以脓毒症患者为研究对象，对患者进行CBP治疗，对患者持续性观察，测定其细胞因子和凝血功能指标并进行APACHEⅡ评分，以期为临床治疗提供新的方向。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2012年1月至2015年1月入住新疆兵团第一师医院重症监护病房确诊为脓毒症的患者54例，其中男32例，女22例，年龄20～67岁，平均年龄 (49.57±12.98) 岁。原发病为：急性重症胰腺炎30例，心血管疾病16例，肾病8例。脓毒症的确诊符合2008年国际会议所制定的关于脓毒症诊断标准[15]，且年龄20～75岁。排除入院前接受透析治疗者；近期使用过免疫抑制剂者；患自身免疫性疾病及恶性肿瘤者；HIV阳性者；终末期肝病或慢性肾功能衰竭者；升压治疗血压 <80/40 mmHg者；APACHE II分值 >25的脓毒症患者。

选取同期在医院体检的正常健康人54例，其中男30例，女24例，年龄21～66岁，平均年龄(50.30±12.15) 岁。脓毒症患者与正常人群平均年龄及性别无统计学差异 (均P>0.05) 。本研究经新疆兵团第一师医院伦理委员会讨论通过，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 脓毒症患者进行CBP (Continu-ous blood purification) 治疗，CBP采用连续性静脉血液滤过(Continuous veno-venous hemofiltration，CV-VH)方法，使用德国产Fresenius Medical Care ADM08/ABM 血滤系统，滤器为Fersenius Ultraffux AV600。所有患者均行CVVH治疗72 h。在CBP治疗的基础上采用乌司他丁联合治疗，即20万U加入50 ml 0.9%氯化钠注射液中静脉滴注，每次静滴1 h，每8 h静滴1次，连用5 d。肝素或低分子肝素抗凝，有活动性出血者行无肝素治疗，有出血倾向者选择低分子肝素抗凝。血流量150～250 ml/min，透析液流量25～45 ml/(h·kg)。同时使用APACH-EⅡ评分评价患者治疗前、CBP治疗12、24、48、72 h的整体病情变化。

1.2.2 标本采集时间及处理 所有脓毒症患者治疗前及治疗后12、24、48、72 h共5次采集，正常人群仅采集1次血液。收集5 ml血液放入含EDTA的抗凝管中，300 r/min离心，留取血清，-20℃保存供ELISA法检测IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α；同时留取细胞用流式细胞分析法检测CD4+/CD8+；检测凝血功能相关指标PT/APTT/TT/FIB。

1.2.3 凝血功能指标检测 采用南京建成生物公司购买的凝血酶原时间 (Prothrombintime，PT) /部分凝血酶原时间(Active prothrombintime，APTT) /凝血酶时间 (Thrombin time，TT) 试剂盒，取离心收集的待测血浆0.1 ml，加入37℃预热的PT/APTT/TT 0.2 ml试剂，混匀，立即使用STAGO公司产STA Compact全自动血凝分析仪检测其凝血时间。使用上海明华体外诊断试剂有限公司生产的FIB免疫比浊法测定试剂盒，将离心收集的血浆，按照1∶10的比例稀释血液样品，取20 μl稀释样品及标准曲线样品，分别加入500 μl纤维蛋白原抗体500 μl，37℃水浴30 min，上机VITALAB MICRO半自动生化分析仪检测其含量。

1.2.4 流式细胞仪检测 向50 μl抗凝全血[含细胞浓度为 (1～10) ×109L-1]中加入相应20 μl抗体 (FITC标记小鼠抗人CD4单抗，PE标记的小鼠抗人CD3单抗，BD TritestTMCD3/CD4/CD8购自美国BD公司) ，室温下避光孵育20 min；然后加入300 μl溶血剂，混匀避光静置10 min，1 400 r/min离心5 min，弃上清。PBS洗涤1次，用新的PBS重悬细胞，避光静置10 min，使用BD FACS Calibur流式细胞仪 (美国BD公司) 检测，以CD3设门，分为CD4+淋巴细胞和CD8+淋巴细胞，计算出CD4+T、CD8+T淋巴细胞占外周血淋巴细胞的比例。

1.2.5 ELISA检测细胞因子 细胞因子检测试剂盒购买自BD公司，BD OptEIATMIL-1/IL-6/IL-10/TNF-α ELISA Kit。用鼠抗人IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α单克隆抗体包被ELISA板，4℃放置过夜。用PBST (含0.05%Tween-20) 洗涤，加入含10%FCS的PBS室温封闭1 h；按照说明书配制标准品，并稀释样品，加入ELISA板中，室温孵育2 h；洗板后，加入生物素标记的抗体及亲和素标记的辣根过氧化物酶，室温孵育1 h；洗板后，加TMB显色剂，室温避光反应30 min，加入10%终止Solution，全自动多功能酶标仪 (Thermo公司SM800) 450nm波长测值，计算细胞因子浓度。

2 结果

2.1 不同时间点凝血功能指标的变化 如表1所示，脓毒症患者在治疗前表现出凝血功能紊乱，PT、APTT、TT和FIB含量高于健康人群，差异具有统计学意义 (均P<0.05) 。CBP治疗后，凝血功能检测指标明显得到改善，且随着CBP治疗时间的延长，凝血功能相关指标均逐渐降低 (均P<0.05) 。CBP治疗12、24、48、72 h的凝血功能指标PT、APTT、TT、FIB相比CBP治疗前显著降低 (P<0.05) 。CBP治疗12、24、48 h的凝血功能指标PT、APTT、TT显著高于健康组 (均P<0.05) 。CBP治疗12、24 h的凝血功能指标FIB显著高于健康组 (均P<0.05) 。CBP治疗48 h的凝血功能指标FIB与健康组相比无显著差异 (P>0.05) 。CBP治疗72 h的凝血功能指标PT、APTT、TT、FIB趋近于健康组，均无统计学意义 (均P>0.05) 。

表1 不同时间点凝血功能指标的比较

Tab.1 Comparison of coagulation function indexes at different time points

GroupsPTAPTTTTFIBHealthygroup127±11341±31143±1828±06BeforeCBPtreatment197±412)489±1122)225±632)43±102)CBPtreatmentfor12h172±401)2)435±911)2)194±461)2)39±071)2)CBPtreatmentfor24h158±271)2)396±711)2)173±291)2)34±061)2)CBPtreatmentfor48h136±211)2)367±591)2)153±181)2)29±061)CBPtreatmentfor72h130±131)346±281)148±131)27±041)

Note：Compared with before CBP treatment,1)P<0.05;compared with the healthy group,2)P<0.05.

2.2 不同时间点外周血免疫细胞变化 如表2所示，脓毒症患者组的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+细胞频率较健康组明显降低 (均P<0.05) ，表明脓毒症患者的细胞免疫功能受到抑制。CBP治疗12、24、48、72 h，相比治疗前，CD3+T、CD4+T细胞频率逐渐升高，具有统计学意义 (均P<0.05) 。CBP治疗12、24、48、72 h的CD8+细胞频率较治疗前无显著变化 (均P>0.05 ) 。随着CBP治疗时间的延长，外周血免疫淋巴细胞发挥调节作用，CBP治疗12、24、48、72 h的CD4+/CD8+比例比治疗前显著升高 (均P<0.05) ，说明，经过CBP治疗后脓毒症患者的免疫抑制功能减弱，使其逐渐发挥正常的免疫功能。治疗前、CBP治疗12、24、48 h的CD3+、CD4+及CD4+/CD8+细胞频率低于健康组 (均P<0.05) 。CBP治疗72 h的CD3+、CD4+及CD4+/CD8+细胞频率相比健康组无统计学意义 (均P>0.05) 。治疗前、CBP治疗12、24、48、72 h的CD8+细胞频率相比健康组无显著变化 (均P>0.05)。见图1。

2.3 不同时间点细胞因子的变化 如表3所示，CBP治疗12、24、48、72 h的IL-1、IL-6、IL-10的水平较治疗前降低，差异具有统计学意义 (均P<0.05)。CBP治疗48、72 h的TNF-α的水平较治疗前显著降低(均P<0.05) ，CBP治疗12、24 h的TNF-α的水平较治疗前无显著差异 (均P>0.05) 。治疗前、CBP治疗12、24、48 h的IL-1的水平高于健康组 (均P<0.05) ，CBP治疗72 h的IL-1的水平与健康组无差异 (P>0.05) 。治疗前、CBP治疗12、24、48、72 h的IL-6、IL-10的水平高于健康组 (均P<0.05) 。治疗前、CBP治疗12、24 h的TNF-α水平显著高于健康组 (均P<0.05) 。CBP治疗48、72 h的TNF-α水平与健康组相比无显著差异 (均P>0.05) 。

2.4 CBP治疗对脓毒症患者APACHEⅡ评分的影响 脓毒症患者CBP治疗后，患者病情明显改善，APACHEⅡ评价分数均下降 (图2) 。治疗前的APACHEⅡ评分为19.86±4.42，CBP治疗12、24、48、72 h的APACHEⅡ评分分别为18.56±3.75、17.56±2.77、16.51±1.90、15.27±1.64。CBP治疗12、24、48、72 h的APACHEⅡ评分与治疗前比较均显著降低 (均P<0.05) 。

表2 不同时间点外周血免疫细胞变化

Tab.2 Changes of peripheral blood immune cells at different time points

GroupsCD3+(%)CD4+(%)CD8+(%)CD4+(%)/CD8+(%)Healthygroup643±101418±89236±44188±057BeforeCBPtreatment461±822)276±912)229±35123±0442)CBPtreatmentfor12h524±551)2)328±691)2)233±26142±0311)2)CBPtreatmentfor24h582±461)2)367±581)2)235±23159±0311)2)CBPtreatmentfor48h611±341)2)391±391)2)232±30171±0241)2)CBPtreatmentfor72h636±571)413±341)236±19176±0211)

Note：Compared with before CBP treatment,1)P<0.05;compared with the healthy group,2)P<0.05.

GroupsIL⁃1IL⁃6IL⁃10TNF⁃αHealthygroup2086±1038642±247210198±213442843±3123BeforeCBPtreatment2976±0852)15123±42042)17019±41982)48947±86022)CBPtreatmentfor12h2538±0361)2)14356±35462)16052±36651)2)47485±77382)CBPtreatmentfor24h2319±0441)2)10504±33041)2)15576±32421)2)46287±90282)CBPtreatmentfor48h2197±0281)2)13457±37201)2)15243±28011)2)43834±56331)CBPtreatmentfor72h2103±0221)13238±29231)2)15123±24921)2)43112±37281)

Note：Compared with before CBP treatment,1)P<0.05;compared with the healthy group,2)P<0.05.

图1 健康对照组和脓毒症患者CD3+、CD4+和CD8+细胞流式细胞图Fig.1 Flow cytometry of CD3+,CD4+ and CD8+ cells in healthy group and in patients with sepsisNote: A.Flow cytometry of CD3+,CD4+ and CD8+ cells in the healthy group;B.Flow cytometry of CD3+,CD4+ and CD8+ cells in the patients with sepsis before treatment;C.Flow cytometry of CD3+,CD4+ and CD8+ cells in the patients with sepsis after treatment.

图2 CBP治疗前后脓毒症患者的APACHEⅡ评分Fig.2 APACHEⅡ score of sepsis patients before and after CBP treatment

3 讨论

目前，脓毒症的发病机制还不完全清楚，不仅与免疫系统失控和凝血系统紊乱相关、还与代谢紊乱、内分泌调节和神经系统调节等密切相关[16,17]。对免疫系统和凝血系统相关的分子机制进行研究，将有助于发现脓毒症治疗的新方法和确定新的治疗手段，从而提高患者的生存率、降低脓毒症的死亡率[18]。

对于脓毒症患者，早期炎性介质的失衡是导致病情恶化的重要原因，CD3+T、CD4+T、CD4+/CD8+细胞在不同细胞因子的作用下分化为不同的效应T细胞，从而产生促炎细胞因子(TNF-α和 IFN-γ)，分泌抗炎介质 (IL-1、IL-6、IL-10)[19]。所以早期控制、清除炎症因子及改善免疫功能是治疗脓毒症的关键。CBP通过对流与吸附作用，能有效去除体内多种炎性因子和促炎、抗炎介质 (IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α)，维持机体内环境稳态，从而改善免疫失调状态[20]。本研究发现：脓毒症患者经CBP治疗12、24、48、72 h后，患者的体内炎症因子IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α的水平较治疗前显著降低。

同时，脓毒症患者体内炎症因子、抗炎介质的增加会过度活化凝血系统，使纤溶物质下降、血液出现高凝状态导致促凝和抗凝物质大量消耗，最终造成血液低凝状态和出血倾向，临床表现为 PT、APTT、TT不同程度的延长，CD3+T、CD4+T细胞频率增加[21]。而CBP可以调节患者体内的水电解质体液平衡和酸碱平衡，使机体血液凝血状态和纤溶物质的含量趋于正常，从而防止机体血流动力学和凝血纤溶系统的紊乱，使凝血系统恢复正常[22]。本研究中：脓毒症患者经CBP治疗12、24、48、72 h后，患者的凝血功能指标PT、APTT、TT、FIB相比CBP治疗前显著降低，CD3+T、CD4+T细胞频率逐渐升高，CD4+/CD8+比例比治疗前显著升高。

而传统的治疗脓毒症方法：如使用抗生素、糖皮质激素以及手术切除病灶、静脉补液等只是单一的防止凝血系统的激活，抑制血液高凝状态，并没减少和清除体内的炎症因子、促炎和抗炎介质，无法调节机体的免疫系统的失控，并不能达到满意的治疗效果[23]。CBP治疗后能够通过清除血液中炎症因子，增强机体免疫功能，患者的免疫功能和凝血状态均有所改善、生存率均有明显提高，这表明CBP是治疗脓毒症的有效方法。本研究显示，CBP治疗能有效降低 APACHEⅡ评分，改善脓血症患者的病情，从而缓解病情，降低患者死亡率。因此，CBP自从开始应用于脓毒症患者的治疗后，得到了广泛的推广和一致好评。

综上所述，虽然脓毒症患者经连续性血液净化技术治疗后，患者的凝血功能和免疫功能有所改善，对改善脓血症患者的病情有一定帮助；但是血液净化技术具体改善脓毒症患者免疫功能和凝血功能的作用机制还不是很清楚，可能与减少体内炎症因子和其他内毒素以及改善血液的血管内皮功能和纤溶组织有关。因此，未来需扩大样本做进一步深入研究，为血液净化技术对脓毒症患者的治疗提供更多的新思路和新手段。

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[收稿2016-01-28 修回2016-03-04]

(编辑 倪 鹏)

Effect of continuous blood purification on coagulation function and immune function in patients with sepsis

LI Jun，ZHANG Feng-Li，Tuergun Ai-Sha，WU Yan，LI Chao.

Intensive Care Unit,the First Division Hospital of Xinjiang Crops,Akesu 843000,China

Objective:To explore the functions of continuous blood purification(CBP) on blood coagulation function and immune function of patients with sepsis.Methods: From January 2012 to January 2015,54 patients who were hospitalized in the intensive care unit(ICU) of the first division hospital of Xinjiang Crops that in accordance with the diagnostic criteria of sepsis were enrolled into this experiment.All the patients were treated with CBP,and their APACHEⅡ scores before treatment and 12 h,24 h,48 h and 72 h after treatment were measured with persistent observation,respectively.Blood were collected from patients in different times after CBP treatment.The peripheral blood immune cells (CD4+/CD8),the levels of secreted cytokines (IL-1,IL-6,IL-10 and TNF-α),the coagulation function index (APTT,TT,PT) and FIB were detected by flow cytometry,ELISA,coagulation method and immunoturbidimetry,respectively.Results: The levels of PT,APTT,TT,and FIB of sepsis patients before CBP treatment were higher than those of healthy people (allP<0.05).Compared with before CBP treatment,the coagulation function indexes (PT,APTT,TT and FIB) were significantly reduced after CBP treatment for 12,24,48 and 72 h(allP<0.05).The frequencies of CD3+,CD4+and CD4+/CD8+cells in the sepsis group were significantly lower than those in the healthy group (allP<0.05).After CBP treatment for 12,24,48 and 72 h,the frequencies of CD3+T and CD4+T cells were gradually increased when compared with those before CBP treatment (allP<0.05),while the CD4+/CD8+ratio was significantly higher than that before CBP treatment (allP<0.05).The frequencies of CD3+,CD4+and CD4+/CD8+cells before CBP treatment and with CBP treatment for 12,24 and 48 h were lower than those in the healthy group (allP<0.05).After CBP treatment for 12,24,48 and 72 h,the levels of IL-1,IL-6 and IL-10 were lower than those before CBP treatment (allP<0.05).After CBP treatment for 48 h and 72 h,the levels of TNF-α were lower than those before CBP treatment (bothP<0.05).The levels of IL-1 before CBP treatment and with CBP treatment for 12,24 and 48 h were higher than those in the healthy group (allP<0.05),while the levels of IL-6 and L-10 before CBP treatment and with CBP treatment for 12,24,48 and 72 h were higher than those in the healthy group (allP<0.05).The levels of TNF-α before CBP treatment and with CBP treatment for 12 h and 24 h were higher than those in the healthy group (bothP<0.05).After CBP treatment for 12,24,48 and 72 h,the APACHEⅡ score were significantly lower than those before CBP treatment (allP<0.05).Conclusion: Our study provide strong evidence that CBP is helpful to improve the condition and enhance immune function of patients with sepsis by removing inflammatory factors in blood.

Continuous blood purification;Sepsis;Coagulation function;Cytokine;CD4+/CD8+;APACHEⅡ score;Interleukin;Peripheral blood T lymphocytes

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.11.021

①本文为新疆医科大学第一附属医院2015年度院内科研基金项目(2015012)。

李 军(1978年-)，男，硕士，主要从事脓毒症血液净化治疗方面的研究。

R45

A

1000-484X(2016)11-1661-06

②新疆兵团第一师医院神经内科，阿克苏843000。

③通讯作者，新疆医科大学第一附属医院RICU，乌鲁木齐830000，E-mail:lichao20160113@163.com。